Akt活性的抑制劑的制作方法

專利名稱：Akt活性的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基化合物，該化合物作為蛋白激酶B(下文中的PKB/Akt、PKB或Akt)活性的抑制劑以及在癌癥和關節炎的治療中的用途。
背景技術：
本發明涉及含1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基的化合物，其為絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt(也稱之為蛋白激酶B)的一種或多種同工型(isoform)的活性的抑制劑。本發明還涉及包含該化合物的藥物組合物及利用該化合物治療癌癥和關節炎的方法(Liu et al.Current Opin.Pharmacology3317-22(2003))。
細胞凋亡(細胞程序死亡)在胚胎發育和諸如神經變性疾病、心血管疾病和癌癥等多種疾病的發病機理中發揮重要的作用。最近的工作轉向涉及細胞程序死亡的調節或執行中的各種促-和抗-細胞凋亡基因產物的識別。抗-細胞凋亡基因如Bcl2或Bcl-xL的表達，抑制因各種刺激而誘導的凋亡性細胞死亡。另一方面，促進-細胞凋亡基因如Bax或Bad的表達，則導致細胞程序死亡(Adams et al.Science，2811322-1326(1998))。細胞程序死亡的執行是由與caspase-1相關的蛋白酶，包括caspase-3、caspase-7、caspase-8和caspase-9等介導的(Thornberry et al.Science，2811312-1316(1998))。
磷脂酰肌醇3′-OH激酶(PI3K)/Akt/PKB途徑對于調節細胞存活/細胞死亡是重要的(Kulik et al.Mol.Cell.Biol.171595-1606(1997)；Franke et al，Cell，88435-437(1997)；Kauffmann-Zeh et al.Nature 385544-548(1997)HemmingsScience，275628-630(1997)；Dudek et al.，Science，275661-665(1997))。存活因子，如血小板來源的生長因子(PDGF)、神經生長因子(NGF)和類胰島素生長因子-1(IGF-1)，通過誘導PI3K的活性，促進細胞在各種條件下的存活(Kulik et al.1997，Hemmings 1997)。激活的PI3K導致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)-P3)的產生，該肌醇(3，4，5)-三磷酸酯反過來與絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt結合并促進其活化，絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt包含普列克底物蛋白同源的(pleckstrin homology)(PH)-域(Franke et al Cell，81727-736(1995)；Hemmings Science，277534(1997)；Downward，Curr.Opin.Cell Biol.10262-267(1998)，Alessi et al.，EMBO J.156541-6551(1996))。PI3K的特異性抑制劑或顯性負Akt/PKB突變體破壞了這些生長因子或細胞活素的促存活活性。此前已經披露，PI3K的抑制劑(LY294002或渥曼青霉素(wortmannin))通過上游激酶阻斷Akt/PKB的活性。另外，構成活性的PI3K或者Akt/PKB突變體的引入，促進細胞在其通常要遭受凋亡性細胞死亡的條件下存活(Kulik et al.1997，Dudek et al.1997)。
人腫瘤中Akt含量的分析表明，Akt2在大量的卵巢癌(J.Q.Cheung et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.899267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.933636-3641(1996))中過表達。同樣，發現Akt3在乳腺癌和前列腺癌細胞系中過表達(Nakatani et al.J.Biol.Chem.27421528-21532(1999)。已經證實，Akt-2在12％的卵巢癌中過表達，及Akt的增殖在50％的未分化腫瘤中特別頻繁，這暗示Akt還可能與腫瘤侵占性有關(Bellacosa，et al.，Int.J.Cancer，64，pp.280-285，1995)。已經報導過，Akt1激酶活性在乳腺癌、卵巢和前列腺癌中增加(Sun et al.Am.J.Pathol.159431-7(2001))。
腫瘤抑制劑PTEN，其為特異性清除PtdIns(3，4，5)-P3的3′磷酸酯的蛋白和脂類磷酸酶，是PI3K/Akt途徑的負調節物(Li et al.Science 2751943-1947(1997)，Stambolic et al.Cell 9529-39(1998)，Sun et al.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.966199-6204(1999))。PTEN的種系突變是造成人類癌癥綜合征如考登(Cowden)病的原因(Liaw et al.Nature Genetics 1664-67(1997))。PTEN在大多數人類腫瘤中消除，而且沒有功能性PTEN的腫瘤細胞系顯示活化的Akt含量升高(Li et al.supra，Guldberg et al.Cancer Research 573660-3663(1997)，Risinger et al.Cancer Research 574736-4738(1997))。
這些觀測證實，PI3K/Akt途徑在調節腫瘤發生中細胞存活或凋亡中起重要的作用。
已經確定第二信使調節的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的Akt/PKB亞家族的三個成員，并分別命名為Akt1/PKBα，Akt2/PKBβ，及Akt3/PKBγ。這些同工型(isoform)是類似的，特別是在編碼催化域的區域。各Akt/PKB通過應答PI3K信號時發生的磷酸化事件而活化。PI3K磷酸化膜肌醇磷脂，產生第二信使磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸酯和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯，已經表明，它們結合在Akt/PKB的PH域。當前的Akt/PKB活化模型主張通過3′-磷酸化的磷酸肌醇向膜補充酶，其中通過上游激酶的磷酸化發生了Akt/PKB的調節位點磷酸化(B.A.Hemmings，Science 275628-630(1997)；B.A.Hemmings，Science 276534(1997)；J.Downward，Science 279673-674(1998))。
Akt1/PKBα的磷酸化發生在兩個調節位點上，即催化域活化環中的Thr308和接近羧基末端的Ser473上(D.R.Alessi et al.EMBO J.156541-6551(1996)及R.Meier et al.J.Biol.Chem.27230491-30497(1997))。等效的調節磷酸化位點存在于Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ中。在活化環位點磷酸化Akt/PKB的上游激酶已經被克隆并命名為3′-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不僅磷酸化Akt/PKB，而且磷酸化p70核醣體的S6激酶、p90RSK、血清和糖皮質激素調節的激酶(SGK)和蛋白激酶C。Akt/PKB接近羧基末端的上游激酶磷酸化的調節位點尚未確定，但是最近的報導暗示了整聯蛋白結合的激酶(ILK-1)即一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的作用或自磷酸化作用。
Akt活化和活性的抑制可通過用諸如LY294002和渥曼青霉素等抑制劑抑制PI3K來實現。然而，PI3K抑制不僅潛在和無差別地影響全部三種Akt同功酶，而且影響其它的依賴于PdtIns(3，4，5)-P3的含PH域的分子，如酪氨酸激酶的Tec家族。此外，已經披露，Akt還可以被不依賴于PI3K的生長信號活化。
或者，Akt活性可通過阻斷上游激酶PDK1的活性來抑制。據報導，化合物UCN-01是PDK1的抑制劑(Biochem.J.375(2)255(2003))。此外，PDK1的抑制會導致其活性依賴于PDK1的多重蛋白激酶如非典型的PKC同工型、SGK和S6激酶的抑制(Williams et al.Curr.Biol.10439-448(2000))。
Akt的小分子抑制劑可用于治療腫瘤，特別是帶有活化Akt的腫瘤(例如PTEN無效的腫瘤和帶有Ras突變的腫瘤)。PTEN是Akt的關鍵的負調節物，其功能在很多癌癥中喪失，這些癌癥包括乳腺癌和前列腺癌、惡性膠質瘤及若干癌癥綜合征，所述癌癥綜合征包括Bannayan-Zonana綜合征(Maehama，T.et al.Annual Review of Biochemistry，70247(2001))、考登病(Parsons，R.；Simpson，L.Methods in Molecular Biology(Totowa，NJ，United States)，222(Tumor Suppressor Genes，Volume 1)147(2003))和Lhermitte-Duclos病(Backman，S.et al.Current Opinion in Neurobiology，12(5)516(2002))。Akt3在缺乏雌激素受體的乳腺癌和非雄激素依賴的前列腺癌細胞系中上調，而Akt2在胰腺癌和卵巢癌中過表達。Akt1在胃癌中擴增(Staal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 845034-7(1987))并在乳腺癌中上調(Stal et al.Breast Cancer Res.5R37-R44(2003))。因此，預期小分子Akt抑制劑可用于治療這些類型的癌癥以及其它類型的癌癥。Akt抑制劑還可以與其它的化學治療劑組合使用。
本發明的目的是提供作為Akt/PKB抑制劑的新的化合物。
本發明還有一個目的是提供藥物組合物，其包含藥用載體和用于本發明的方法的化合物。
本發明還有一個目的是提供一種治療癌癥的方法，該方法包括將這種Akt/PKB活性抑制劑給藥。
本發明還有一個目的是提供一種治療關節炎的方法，該方法包括將這種Akt/PKB活性抑制劑給藥。

發明內容
本發明涉及下面式(I)所示的新的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥 其中Het選自 R1選自氫，烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，及含3～16個碳原子并任選含一個或多個雜原子的單環(a cyclic)或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，以及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自氫、-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、及芳基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基，N-酰基氨基，氧代基，羥基，-C(O)OR2，-S(O)nR2，-C(O)NR2R3，-S(O)2NR2R3，硝基，胍，取代的胍，氰基，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，取代的含1～4個雜原子的環烷基，取代的環烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，及被保護的-OH，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
本發明涉及治療癌癥的方法，該方法包括將有效量的抑制Akt/PKB的式(I)化合物給藥于有此需要的患者。
本發明涉及治療關節炎的方法，該方法包括將有效量的抑制Akt/PKB的式(I)化合物給藥于有此需要的患者。
本發明還涉及式(I)化合物具有Akt/PKB抑制劑活性的發現。
在另一方面，本發明提供制備本發明的抑制Akt/PKB的化合物的新方法和新的中間體。
本發明包括藥物組合物，該藥物組合物包含藥用載體和用于本發明方法中的化合物。
本發明還包括將本發明的抑制Akt/PKB的化合物與其它活性成分共同給藥(co-administering)的方法。
具體實施例方式
本發明涉及上面所述的式(I)化合物。
本發明的式(I)化合物抑制Akt/PKB活性。具體地，本文所公開的化合物抑制三種Akt/PKB同工型(isoform)中的每一種。
在本發明的式(I)化合物中包括具有下面式(II)的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥 其中R1選自氫，烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫、鹵素、烷基、取代的烷基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、及含3～16個碳原子并任選含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2、及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自氫、-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、及芳基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、取代的含1～4個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；
只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(I)化合物中，包括具有下面式(III)的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥 其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫、鹵素、烷基、取代的烷基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基及含3～16個碳原子并任選包含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2、及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，
或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、咪唑烷、苯基、哌嗪、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(I)化合物中，包括具有下面式(IV)的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥 其中R1選自氫，烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，及含3～16個碳原子并任選含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2、及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，以及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7為氫。
在本發明的式(II)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、及鹵素；以及R7選自氫、-C(O)NR9R10、及-(CH2)nOR8，其中n為0～2；R8為烷基、哌啶、咪唑烷、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、羥基、硝基、氰基、環烷基、鹵素、及C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(III)的化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；
R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、及鹵素；以及R7選自-C(O)NR9R10及-(CH2)nOR8，其中n為0～2；R8為烷基、哌啶、咪唑烷、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、羥基、硝基、氰基、環烷基、鹵素、及C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(IV)的化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、及鹵素；以及R7為氫。
在本發明的式(II)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2；m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、咪唑烷、苯基、哌嗪、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基，N-酰基氨基，羥基，硝基，胍，取代的胍，氰基，環烷基，取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，取代的含1～3個雜原子的環烷基，鹵素，C1-C12芳基，及取代的C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(III)的化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2；m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、咪唑烷、苯基、哌嗪、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、羥基、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、取代的環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、C1-C12芳基、及取代的C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(IV)的化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中
R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、及鹵素；以及R7為氫。
在本發明的式(II)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自烷基，被一個或多個選自羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，及C1-C12芳基；以及R7選自-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2；m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代甲氧基、乙氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、羥基、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、取代的環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、C1-C12芳基、及取代的C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基；
只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(III)的化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自烷基，被一個或多個選自羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，及C1-C12芳基；以及R7選自-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2；m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、羥基、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、取代的環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、C1-C12芳基、及取代的C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、芳氧基、氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、鹵素、C1-C12芳基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(IV)的化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；
R4選自烷基，被一個或多個選自羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，及C1-C12芳基；以及R7為氫。
在本發明的式(I)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及含3～16個碳原子并任選包含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、及-S(O)nR2，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，
其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，環烷基，以及含1～3個雜原子的環烷基，所述環烷基及含1～3個雜原子的環烷基各自任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(II)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及含3～16個碳原子并任選包含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、及-S(O)nR2，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，環烷基，以及含1～3個雜原子的環烷基，所述環烷基及含1～3個雜原子的環烷基各自任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫，烷基，環烷基，C1-C12芳基，取代的烷基，取代的環烷基，及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
在本發明的式(I)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，
R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、芳基、及取代的芳基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2。
在本發明的式(II)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、芳基、及取代的芳基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2。
在本發明的式(I)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基哌啶、取代的哌啶、苯基、及取代的苯基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、及芳基。
在本發明的式(II)化合物中包括這樣的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥，在這些化合物中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及
R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基哌啶、取代的哌啶、苯基、及取代的苯基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、及芳基。
用于本發明的新的化合物包括4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺；4-[4-(3-氯-苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]呋咱-3-基胺；4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(環丙基甲基)-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(環丙基甲基)-4-(3-呋喃基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(5-氨基戊基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(6-氨基己基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(5-氨基戊基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(6-氨基己基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(5-氨基戊基)-4-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(6-氨基己基)-4-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-苯基-1-(3-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(3-氯苯基)-1-(3-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(4-氯苯基)-1-(3-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基丙基)-4-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基丙基)-4-(1-哌啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮(methanone)；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-噻吩-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-吡啶-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-呋喃-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-氯-1-乙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(1H-吡咯-2-基))-1-乙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-呋喃-2-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2，3-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-羥基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-苯基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(2-氨基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氨基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-溴-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(1-萘基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3，4-亞甲二氧基(methylenedioxy)苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-聯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2，4-二氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；(2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)甲醇；2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-4-氯苯酚；4-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；
4-[1-乙基-4-苯基-7-(4-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-N-{2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺(carboxamide)；3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚；4-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}芐腈；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-苯基-1-哌啶-4基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-(4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-7-(4-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1-(4-哌啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(4-氨基丁基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-4-苯基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(2-氨基乙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-吡咯烷基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-(3-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；N-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲基}-N，1-二甲基-4-哌啶胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(4-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-(4-氨基丁基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-(4-氨基丁基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；
4-(1-(4-氨基丁基)-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；(3-氨基-2，2-二甲基丙基){[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲基}胺；4-(7-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-({2-[(苯基甲基)氨基]乙基}氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(5-氨基戊基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；1-(4-氨基丁基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-N-{2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-N-3-吡咯烷基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-[7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-7-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-(1-哌嗪基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-(3-氨基丙基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-N-2-丙烯-1-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；N-(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-4-氯苯酚；
4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-環戊基-4-苯基-N-3-吡咯烷基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-環戊基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-7-[(3-肼基丙基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙醇；4-(1-乙基-7-{[3-(羥氨基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；(3R)-1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-(1-甲基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-丁基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-丁基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；N-(2-氨基乙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-{1-(4-氨基苯基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇；N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-4-哌啶甲酰胺；4-[7-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；1-(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-哌啶甲酰胺；(2-氨基乙基)(2-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}乙基)胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(1-哌嗪基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽；
4-(1-乙基-7-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[3-(1-哌嗪基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽；(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲基胺；3-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-1，2-丙二醇；N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；N-(2-氨基-3-羥基丙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-苯基脲；3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-1-丙醇；(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-2-哌嗪基)甲醇；4-[1-乙基-7-({3-[(甲氧基)甲基]-1-哌嗪基}羰基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[3-({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；(2S)-2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-4-甲基-1-戊醇；1-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-羥基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-1，2-肼二羧酸二乙酯；及4-(2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[3-({2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥。
式(I)化合物包含于本發明的藥物組合物中并用于本發明的方法中。化合物4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺也包含于本發明的方法中。
本文中所用術語″被保護的羥基″或″被保護的-OH″意指醇或羧酸的-OH基團，其可通過現有技術中的常規保護基來保護，參見″Protective Groups InOrganic Synthesis″by Theodora W.Greene，Wiley-Interscience，1981，NewYork。包含被保護羥基的化合物也可在本發明的藥物活性化合物的制備中用作中間體。
除非另外定義，本文中所用術語″芳基″意指包含1～14個碳原子并任選包含1～5個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為1時，該芳環包含至少4個雜原子；當碳原子數為2時，該芳環包含至少3個雜原子；當碳原子數為3時，該芳環包含至少2個雜原子；及當碳原子數為4時，該芳環包含至少1個雜原子。
除非另外定義，本文中所用術語″C1-C12芳基″意指苯基、萘、3，4-亞甲二氧基苯基、吡啶、聯苯、喹啉、嘧啶、喹唑啉、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、茚、吡嗪、1，3-二氫-2H-苯并咪唑、苯并噻吩、及四唑。
除非另外定義，本文所用術語″取代的″意指所提及的化學組成部分具有一個或多個選自下列的取代基-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羥基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰氧基、烷基、氨基、甲基氨基、腈、乙酰胺、脲、烷基脲、苯甲酸酯(benzoate)、磺酰胺、苯甲酸脲(benzoateurea)、烷氧基烷基酰胺、烷氧基C1-C12芳基、三苯基烷基、環己基、C1-C12芳基烷基脲、C1-C12芳基、鹵代C1-C12芳基、二甲基氨基、N-酰基氨基、羥基、-(CH2)gC(O)OR23、-S(O)nR23、硝基、四唑、氰基、氧代基、鹵素、及三氟甲基，其中g為0～6，R23為氫或烷基，R20選自氫、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，及R21和R22獨立地選自氫、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，且n為0～2。
本文中所用術語″烷氧基″意指-O烷基，其中該烷基如本文中所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
除非另外定義，本文中所用術語″環烷基″意指非芳香性的飽和或不飽和的單環或多環的C3-C12。
用于本發明的環烷基及被取代基取代的環烷基的實例包括環己基、4-羥基-環己基、2-乙基環己基、丙基-4-甲氧基環己基、4-甲氧基環己基、4-羧基環己基、環丙基、及環戊基。
除非另外定義，本文中所用術語″含1～4個雜原子的環烷基″和″含1～3個雜原子的環烷基″意指非芳香性的、不飽和或飽和的單環或多環的環，其包含1～12個碳，并分別包含1～4個雜原子或1～3個雜原子，條件是當碳原子數為1時，該芳環包含至少4個雜原子(僅適用于″含1～4個雜原子的環烷基″的情形)；當碳原子數為2時，該芳環包含至少3個雜原子；當碳原子數為3時，該非芳香性環包含至少2個雜原子；當碳原子數為4時，該非芳香性環包含至少1個雜原子。
本發明中所使用的含1～4個雜原子的環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～4個雜原子的環烷基和取代的含1～3個雜原子的環烷基的實例包括哌啶基、哌啶、吡咯烷、3-甲基氨基吡咯烷、哌嗪基、四唑、六氫二氮雜、及嗎啉。
本文中所用術語″酰氧基″意指-OC(O)烷基，該烷基如本文中所述。本發明中所用酰氧基取代基的實例包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2、及-OC(O)(CH2)3CH3。
本文中所用術語″N-酰基氨基″意指-N(H)C(O)烷基，該烷基如本文中所述。本發明中所使用的N-酰基氨基取代基的實例包括-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH(CH3)2、及-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
本文中所用術語″芳氧基″意指-O芳基，其中該芳基為苯基、萘基、3，4-亞甲二氧基苯基、吡啶基或聯苯，其任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、羥基烷基、烷氧基、三氟甲基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、羥基、-(CH2)gC(O)OR25、-S(O)nR25、硝基、氰基、鹵素、及被保護的-OH，其中g為0～6，R25為氫或烷基，n為0～2。用于本發明的芳氧基取代基的實例包括苯氧基、4-氟苯氧基、及聯苯氧基。
本文中所用術語″雜原子″意指氧、氮或硫。
本文中所用術語″鹵素″意指選自溴、碘、氯和氟的取代基。
本文中所用術語″烷基″及其衍生物以及所有碳鏈，包括術語“-(CH2)n”、“-(CH2)m”等定義的烷基鏈，意指直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴鏈。而且除非另外定義，該碳鏈將包含1～12個碳原子。用于本發明的烷基和取代的烷基取代基的實例包括-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH2-C(CH3)3、-CH2-CF3、-C≡C-C(CH3)3、-C≡C-CH2-OH、氯丙基甲基、-CH2-C(CH3)2-CH2-NH2、-C≡C-C6H5、-C≡C-C(CH3)2-OH、-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2-OH、哌啶基甲基、甲氧基苯基乙基、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH＝CH2、及-C≡C-CH3。
本文中所用術語″治療″及其派生詞意指預防性和治療性療法。
本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，均全文性地引入作為參考。
本文中所用術語″有效量″及其派生詞意指例如研究人員或臨床醫生尋求的引起組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應的藥物或藥劑的量。此外，術語“治療有效量”及其派生詞還意指引起改進的治療、痊愈、預防、或者疾病、病癥或副作用的改善，或者疾病或病癥發展速度的降低的任意量，與相應的沒有接受該量(藥物)的患者相比。該術語的范圍還包括有效增強正常生理機能的量。
式(I)化合物包含于本發明的藥物組合物中，并用于本發明的方法中。如果存在-COOH或-OH基團，可以采用藥學上可接受的酯，例如對于-COOH的甲酯、乙酯、新戊酰氧基甲酯等，以及對于-OH的乙酸酯、馬來酸酯等，在現有技術中已知那些酯可用于改進溶解度或水解特性，用作緩釋或前藥劑型。
新的式I、II、III和IV化合物按照如下方案1～13所示或通過類似的方法進行制備，其中′Het′和′R′取代基分別如式I、II、III和IV中所定義，條件是′Het′和′R′取代基不包括任何使方案1～13的方法不起作用的取代基。所有的原料均可商購或者可容易地由本領域的技術人員商購到的原料制得。
方案1 (a)Br2，NaOAc；(b)Et2NH，EtOH；(c)SnCl2，HCl；(d)氰基乙酸乙酯，190℃；(e)NaNO2，HCl；(f)NH2OH；(g)Et3N，二氧雜環己烷；(h)(Boc)2O，DMAP，吡啶；(i)n-BuLi，THF；(j)B(OMe)3；(k)H2O2，NaOH；(l)4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，DEAD，聚合物結合的(bound)PPh3，CH2Cl2；(m)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，2N Na2CO3，EtOH/甲苯；(n)TFA，CH2Cl2。
式(I)化合物可按與方案1中所示類似的方法制備。利用緩沖于乙酸鈉中的溴溴化3-硝基-4-乙氧基吡啶(1-方案1)，得到3-溴-4-(乙氧基)-5-硝基吡啶(2-方案1)。存在其它進行這種轉化的可供選擇的方法，這些方法是本領域的技術人員公知的。這些方法的組合可參見標準的有機合成教科書如Larock，″ComprehensiVe Organic Transformations″VCH，N.Y.(1989)。然后用伯胺如乙胺在諸如乙醇的極性溶劑中置換乙氧基，得到如3-方案1的化合物。對于液體胺，反應可以在沒有溶劑的情況下進行。硝基的還原及相伴隨的氯基團的引入是利用氯化錫(II)根據Kelley et al.J.Med.Chem.1995，38(20)，4131-34中所述的方法實現的。相應的5-溴-2-氯二氨基吡啶用適當的酸或酯如氰基乙酸乙酯濃縮。連續的加熱影響環化脫水反應，得到咪唑并吡啶，如4-方案1。在與NaNO2于濃HCl中反應之后，與羥胺反應，得到雙肟，該雙肟在適當的堿如三乙胺存在下脫水成環，得到氨基呋咱，如5-方案1。所述氨基通過與二碳酸二叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)反應來保護，得到相應的氨基甲酸叔丁酯，6-方案1。對于本領域的技術人員而言，很多不同的保護基是可以得到并且可以用于本發明，只要它們不妨礙本文中所列舉的方法。羥基是這樣引入的利用適當的堿如正丁基鋰通過鹵素-金屬交換產生芳基陰離子，使該陰離子與適當的硼親電試劑如硼酸三甲酯反應，并與適當的氧化劑如過氧化氫在含水的堿中氧化所得的芳基硼酸酯，得到咪唑并吡啶醇(imidazopyridinol)，如7-方案1。用合適的醇如4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，通過Mitsunobu，Synthesis 1981，1中所述的方法進行咪唑并吡啶醇的醚化，得到醚，如8-方案1。接著與芳基硼酸如苯基硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下，于適當的溶劑混合物(如甲苯和乙醇)中反應，得到相應的芳基化合物，如9-方案1。保護基的去除是利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中完成的，得到式(I)化合物，如10-方案1。
方案2 (a)TFA，CH2Cl2；(b)(3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，Cs2CO3，DMF；(c)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，2N Na2CO3，二氧雜環己烷；(d)TFA，CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可從中間體如7-方案1開始來制備。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到咪唑并吡啶醇，如1-方案2。酚的-OH利用溫和的堿如Cs2CO3去質子化，然后用適當的親電試劑如(3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在極性溶劑如DMF中烷基化，得到相應的醚，如2-方案2。接下來與芳基硼酸如苯基硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下于適當的溶劑如二氧雜環己烷中反應，得到相應的芳基化合物，如3-方案2。保護基的去除是利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中完成的，得到式(I)化合物，如4-方案2。
方案3 (a)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，2N Na2CO3，二氧雜環己烷；(b)TFA，CH2Cl2；(c)二溴丙烷，Cs2CO3，DMF；(d)4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺，DMSO，95℃。
作為選擇，式(I)化合物可從中間體如7-方案1開始來制備。與芳基硼酸如苯基硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下于適當的溶劑如二氧雜環己烷中反應，得到相應的芳基化合物，如1-方案3。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸在極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到咪唑并吡啶醇，如2-方案3。利用溫和的堿如Cs2CO3使酚的-OH去質子化，然后用適當的親電試劑如二溴丙烷在極性溶劑如DMF中烷基化，得到相應的醚，如3-方案3。與適當的親核試劑如4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺在極性溶劑如二甲亞砜中加熱，得到式(I)化合物，如4-方案3。
方案4
(a)Pd2(dba)3，xantphos，1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯；(b)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，2N Na2CO3，甲苯/EtOH；(c)TFA，CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可由中間體6-方案1開始來制備。與胺如1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯在催化劑(優選Pd2(dba)3)存在下，按Buchwald et al.J.Org.Chem.2003，68(25)，9563-73中所述的方法進行反應，得到相應的化合物，如1-方案4。與芳基硼酸如苯基硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下于適當的溶劑混合物(如甲苯和EtOH)中進行反應，得到相應的芳基化合物，如2-方案4。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到式(I)化合物，如3-方案4。
方案5 (a)n-BuLi，THF，-100℃；(b)CO2；(c)3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，EDCI，HOAt，NMM；(d)(3-氯苯基)硼酸，Pd(PPh3)4，2N Na2CO3；甲苯；(e)TFA，CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可由中間體6-方案1開始來制備。利用適當的堿如n-BuLi在適當的溶劑如THF中于低溫下進行溴的選擇性鹵素金屬交換，產生芳基陰離子，將該芳基陰離子用CO2淬滅，得到相應的羧酸，如1-方案5。將該酸用適當的試劑如EDCI在堿如N-甲基嗎啉存在下進行活化，并與適當的胺如3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯進行縮合，得到相應的酰胺，如3-方案5。存在其它進行這種轉化的可供選擇的方法，這些方法是本領域的技術人員公知的。這些方法的匯編，可參見標準的有機合成教科書如Larock，″Comprehensive Organic Transgormations″VCH，N.Y.(1989)。與芳基硼酸如(3-氯苯基)硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下于適當的溶劑如甲苯中進行反應，得到化合物，如3-方案5。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到式(I)化合物，如4-方案5。
方案6 (a)i-PrNH2；(b)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，Na2CO3，甲苯；(c)H2，10％Pd/C，1atm，EtOH；(d)氰基乙酸，EDCI，DMF；(e)AcOH，回流；(f)NaNO2，HCl；(g)NH2OH；(h)Et3N，二氧雜環己烷；(i)6N NaOH，MeOH；(j)3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，EDCI，HOAt，NMM，DMF；(k)TFA，CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可按與方案6所示類似的方法制備。將根據Sanchez et al.J.Heterocycl.Chem.1993，30(4)，855-860制備的4，6-二氯-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯，與適當的伯胺如異丙胺反應，得到仲胺，如2-方案6。與芳基硼酸如苯基硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下于適當的溶劑如甲苯中進行反應，得到相應的芳基化合物如3-方案6。使用氫氣在適當的壓力如1個大氣壓下，在適當催化劑如10％的Pd/C存在下于適當的溶劑如EtOH中還原硝基，得到相應的二氨基吡啶，如4-方案6。存在其它進行這種轉化的可供選擇的方法，這些方法是本領域的技術人員公知的。這些方法的匯編，可參見標準的有機合成教科書如Larock，″Comprehensive Organic Transformations″VCH，N.Y.(1989)。將吡啶基二胺與用適當試劑如EDCI活化的氰基乙酸于極性溶劑如DMF中縮合。將所得酰胺如5-方案6在酸性溶劑如乙酸中加熱以實施環化脫水反應，得到相應的咪唑并吡啶，如6-方案6。與NaNO2在濃HCl中反應，接著與羥胺反應，得到雙肟(bis-oxime)，該雙肟在適當的堿如三乙胺存在下脫水成環，得到氨基呋咱，如7-方案6。利用堿如6N NaOH在適當的極性溶劑如MeOH中將該酯皂化，得到相應的酸，如8-方案6。將該酸通過適當的試劑如EDCI和HOAT在適當的堿如N-甲基嗎啉存在下于極性溶劑如DMF中進行活化，并與適當的胺如3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯縮合，得到相應的酰胺，如9-方案6。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸在極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到式(I)化合物，如10-方案6。
方案7
(a)6N NaOH，EtOH；(b)1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯，EDC，HOAT，Et3N，CH2Cl2；(c)H2，10％Pd/C，MeOH；(d)煙酰氯，Et3N，CH2Cl2；(e)TFA；(f)呋喃羧酸，EDC，HOAT，DMF；(g)1H-咪唑-4-醛，EtOH/甲苯，回流。
作為選擇，式(I)化合物可由中間體3-方案6開始制備。利用堿如6NNaOH于適當的極性溶劑如EtOH中對該酯進行皂化，得到相應的酸，如1-方案7。將該酸通過適當的試劑如EDC和HOAT在適當的堿如Et3N存在下于極性溶劑如CH2Cl2中進行活化，并與適當的胺如1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯縮合，得到相應的酰胺，如2-方案7。使用氫氣在適當的壓力如1個大氣壓下，在適當催化劑如10％的Pd/C存在下于適當的溶劑如MeOH中還原硝基，得到相應的二氨基吡啶，如3-方案7。將該吡啶基二胺與適當的酰氯如煙酰氯在適當的堿如Et3N存在下于適當的溶劑如CH2Cl2中縮合。將所得酰胺在Lewis或質子酸如TFA存在下進行加熱，以實施脫水成環，并伴隨著去除保護基，得到式(I)化合物，如4-方案7。作為選擇，將適當的二氨基吡啶如3-方案7與適當的酸如已被適當試劑如EDC和HOAT活化的呋喃羧酸在極性溶劑如DMF中縮合。將所得酰胺在Lewis或質子酸如TFA存在下加熱以實施脫水環化，得到式(I)化合物，如5-方案7。作為選擇，該吡啶基二胺可與適當的醛如1H-咪唑-4-醛一起于適當的溶劑體系如EtOH/甲苯中加熱，得到式(I)化合物，如6-方案7。
方案8 (a)三光氣，甲苯；(b)POCl3，HCl；(c)4-(三甲基錫烷基)-1H-吡唑-1-羧酸苯基甲酯，Pd(PPh3)4，THF，回流；(d)6N NaOH，EtOH；(e)3-吡咯烷基氨基甲酸苯基甲酯，EDC，HOAT，Et3N，DMF；(f)H2，10％Pd/C，EtOH。
作為選擇，式(I)化合物可由中間體4-方案6開始制備。咪唑并吡啶酮(imidazopyridinone)如1-方案8通過縮合二氨基吡啶如4-方案6與適當的試劑如三光氣來制備。用鹵化劑如POCl3處理，得到相應的鹵代咪唑并吡啶如2-方案8。與芳基硼酸或芳基錫烷如4-(三甲基錫烷基)-1H-吡唑-1-羧酸苯基甲酯在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)存在下于適當的溶劑如THF中反應，得到相應的芳基化合物，如3-方案8。利用堿如6N NaOH于適當的極性溶劑如EtOH中將該酯皂化，得到相應的酸。將該酸通過適當的試劑如EDC和HOAT在適當的堿如Et3N存在下于極性溶劑如DMF中進行活化，并與適當的胺如3-吡咯烷基氨基甲酸苯基甲酯縮合，得到相應的酰胺，如4-方案8。利用催化劑如10％Pd/C在適當的溶劑如EtOH中，于氫解條件下除去保護基，得到式(I)化合物，如5-方案8。
方案9 (a)甲氧基胺，Et3N，叔丁醇鉀；(b)[(乙氧基)亞甲基]丙二酸二乙酯；(c)二苯基醚，加熱；(d)POCl3；(e)iPrNH2。
作為選擇，中間體如4-方案6可按與方案9所示類似的方法制備。適宜的硝基-烯胺如2-方案9，是通過在適當的堿如叔丁醇鉀和Et3N存在下縮合適宜的硝基烯如1-方案9與甲氧基胺制備的。[(乙氧基)亞甲基]丙二酸二乙酯的1，4加成，得到相應的烯胺，如3-方案9。于適當的溶劑如二苯基醚中加熱，得到取代的吡啶，如4-方案9。用氯化試劑如POCl3處理，得到相應的吡啶基氯，如5-方案9。用適當的伯胺如異丙胺處理，得到中間體，如4-方案6，其可用于制備式(I)化合物。
方案10 (a)DPPA，Et3N，tBuOH；(b)(3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，Cs2CO3，DMF；(c)TFA，CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可由中間體8-方案6開始制備。用二苯基磷酰基疊氮化物在適當的溶劑如叔丁醇中處理該酸，以實施Curtius重排，得到被保護的胺，如1-方案10。存在其它進行這種轉化的可供選擇的方法，這些方法是本領域的技術人員公知的。這些方法的匯編可參見標準的有機合成教科書如Hassner and Stumer，″Organic Syntheses Based On Name Reactions andUnnamed Reactions″Pergamon，N.Y.(1994)。用溫和的堿如Cs2CO3在適當的溶劑如DMF中去保護，接著用適當的烷基鹵化物如(3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯進行烷基化，得到相應的去保護的胺，如2-方案10。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸在極性溶劑如二氯甲烷中除去保護基，得到式(I)化合物，如3-方案10。
方案11
(a)EtNH2；(b)Br2，NaOAc，AcOH；(c)Fe粉，AcOH；(d)氰基乙酸乙酯，190℃；(e)NaNO2；(f)NH2OH；(g)二碳酸二叔丁酯，DMAP，吡啶；(h)i-n-BuLi，ii-B(OMe)3；(i)H2O2，NaOH；(j)4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，聚合物結合的Ph3P，DEAD，CH2Cl2；(k)TFA，CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可按與方案11所示類似的方法制備。使適當取代的吡啶如1-方案11與適當的伯胺如乙胺反應，得到相應的氨基吡啶，如2-方案11。用緩沖于乙酸鈉中的溴，溴化氨基吡啶，得到相應的溴代吡啶，如3-方案11。利用鐵粉在乙酸中完成硝基的還原，得到相應的二氨基吡啶，如4-方案11。存在其它可供選擇的實施前述兩種轉化的方法，而且這些方法是本領域的技術人員公知的。這些方法的匯編可參見標準的有機合成教科書如Larock，″Comprehensive Organic Transformations″VCH，N.Y.(1989)。與氰基乙酸乙酯縮合，接著通過連續的加熱進行脫水環化，得到相應的咪唑并吡啶，如5-方案11。與NaNO2在濃HCl中反應，接著與羥胺反應，得到雙肟，該雙肟通過連續加熱脫水環化，得到氨基呋咱，如6-方案11。通過與二碳酸二叔丁酯反應保護所述氨基，得到相應的氨基甲酸叔丁酯，7-方案11。本領域的技術人員可以使用很多不同的保護基，而且這些保護基可用于本發明中，只要它們不妨礙本文中所列舉的方法。利用合適的堿如正丁基鋰通過鹵素-金屬交換產生芳基陰離子，進而引入羥基，使該陰離子與適當的硼親電試劑如硼酸三甲酯反應，并用適當的氧化劑如過氧化氫在含水的堿中氧化所得的芳基硼酸酯，得到咪唑并吡啶醇，如8-方案11。用適當的醇如4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，根據Mitsunobu，Synthesis 1981，1中所述的方法，醚化咪唑并吡啶醇，得到醚如9-方案11。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到式(I)化合物，如10-方案11。
方案12 (a)1-氨基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷，Et3N，EtOH；(b)SnCl2，HCl；(c)氰基乙酸乙酯；(d)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，2N Na2CO3，甲苯；(e)NaNO2，HCl；(f)NH2OH；(g)Et3N，二氧雜環己烷；(h)肼，THF。
作為選擇，式(I)化合物可按與方案12所示類似的方法制備。使適當取代的吡啶如1-方案12與適當的伯胺如1-氨基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷反應，得到相應的氨基吡啶，如2-方案11。利用氯化錫(II)還原硝基，并伴隨地引入氯基團。與氰基乙酸乙酯縮合接著通過連續加熱進行脫水環化，得到相應的咪唑并吡啶，如4-方案12。與芳基硼酸如苯基硼酸在催化劑(優選四(三苯基膦)合鈀)和堿(如碳酸鈉或三乙胺)存在下于適當的溶劑如甲苯中進行反應，得到相應的芳基化合物，如5-方案12。與NaNO2在濃HCl中反應，接著與羥胺反應，得到雙肟，該雙肟通過連續加熱而脫水環化，得到氨基呋咱，如6-方案12。利用肼于適當的溶劑如THF中除去保護基，得到式(I)化合物，如7-方案12。
方案13
(a)2-甲基-3-丁炔-2-醇，Pd(PPh3)4，iPr2NH，二氧雜環己烷，100℃；(b)30％TFA/CH2Cl2。
作為選擇，式(I)化合物可按與方案13所示類似的方法制備。用適當的催化劑如四(三苯基膦)合鈀和末端炔烴，在適當的堿如二異丙胺存在下，于適當溶劑如二氧雜環己烷中處理適宜的芳基鹵化物如2-方案2，得到相應的芳基炔，如1-方案13。利用質子或Lewis酸如三氟乙酸于極性溶劑如二氯甲烷中去除保護基，得到式(I)化合物，如2-方案13。
在本發明的式(II)化合物的制備中，制備了下列新的中間體。
4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺，其為可于實施例18(e)中制備的中間體。
2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸，其為可于實施例98(g)中制備的中間體。
在本發明的式(I)化合物的制備中，制備了下列新的中間體。
4-氯-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯，其為可于實施例98(d)中制備的中間體。
本發明還涉及制備式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥的方法，該方法包括將4-氯-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯轉化成式(I)化合物，并任選在此后制備其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
本發明還涉及制備式(II)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥的方法，該方法包括將4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺轉化成式(II)化合物，并任選在此后制備其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
本發明還涉及制備式(II)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥的方法，該方法包括將2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸轉化成式(II)化合物，并任選在此后制備其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
本文中所用術語″共同給藥(co-administering)″及其派生詞意指或者同時給藥，或者以任何方式分開依次給藥本文所述的抑制AKT的化合物及其它的一種或多種活性成分，已知這些活性成分可用于治療癌癥(包括化療和輻射治療)或者可用于治療關節炎。本文所用術語“其它的一種或多種活性成分”，包括任何已知的或者將其給藥于需要癌癥或關節炎治療的患者時的有利性得到證實的化合物或治療劑。如果不同時給藥，優選各化合物以彼此緊密接近的時間給藥。此外，不介意各化合物是否以相同的劑型給藥，例如一個化合物可局部給藥而另一化合物可經口給藥。
在本發明中，對正在治療的易感腫瘤具有活性的任何抗腫瘤藥劑，通常都可以共同給藥于癌癥治療中。這些藥劑的實例可參見Cancer Principles andPractice f Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)，6thedition(February15，2001)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本領域的普通技術人員會根據相關藥物和癌癥的具體特性，分清何種藥劑組合是有用的。可用于本發明的典型抗腫瘤藥劑包括但不限于，抗微管劑(anti-microtubule agent)如二萜類化合物和長春花生物堿(vinca alkaloid)；鉑配位絡合物；烷化劑如氮芥，氧氮環磷酰胺(oxazaphosphorine)，烷基磺酸鹽(alkylsulfonates)，亞硝基脲和三氮烯；抗生素如茴環霉素(anthracyclins)，放線菌素和博來霉素；拓撲異構酶II抑制劑如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)；抗代謝物，如嘌呤和嘧啶類似物及抗葉酸化合物；拓撲異構酶I抑制劑如喜樹堿；激素和激素類似物；信號轉導途徑抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑(proapoptotic agent)；以及細胞周期信號抑制劑(cell cycle signalinginhibitors)。
與本發明的抑制AKT的化合物聯用(combination)或共同給藥的其它活性成分的實例是化學治療劑。
抗微管或抗有絲分裂劑是相位特異性藥物，其在細胞周期中的M期或分裂期對腫瘤細胞的微管是活性的。抗微管劑的實例包括但不限于二萜類化合物和長春花生物堿。
來源于天然的二萜類化合物是相位特異性的抗癌劑，其在細胞周期中的G2/M期起作用。據信，二萜類化合物通過與該蛋白結合，使微管的β-微管蛋白亞單位穩定化。然后使蛋白質的分解受到抑制，有絲分裂停止，接著發生細胞死亡。二萜類化合物的實例包括但不限于紫杉醇及其類似物多西紫杉(docetaxel)。
紫杉醇，5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫衫烷(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基異絲氨酸酯，其是從太平洋紫杉樹(Taxus brevifolia)中分離出來的天然二萜產物，且在商業上可得到可注射的溶液TAXOL。其為萜類紫衫烷屬的成員。其在1971年由Wani等人首次分離出來(J.Am.Chem，Soc.，932325，1971)，并通過化學和X-射線結晶學方法表征其結構。其活性的機理之一是紫杉醇能夠結合微管蛋白，進而抑制癌細胞生長。Schiff et al.，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，771561-1565(1980)；Schiff et al.，Nature，277665-667(1979)；Kumar，J.Biol，Chem，25610435-10441(1981)。有關某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的評述，請參見D.G.I.Kingston et al.，Studies in Organic Chemistry vol.26，entitled“New trends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.Le Quesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)pp 219-235。
在美國，已經批準紫杉醇的臨床使用，用于治療難治的卵巢癌(Markmanet al.，Yale Journal of Biology and Medicine，64583，1991；McGuire et al.，Ann.Lntem，Med.，111273，1989)和用于治療乳腺癌(Holmes et al.，J.Nat.CancerInst.，831797，1991)。其為治療皮膚癌(Einzig et al.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，2046)及頭頸癌(Forastire et al.，Sem.Oncol.，2056，1990)的可能的候選物。該化合物還具有治療多囊性腎病(Woo et al.，Nature，368750，1994)、肺癌和瘧疾的潛力。采用紫杉醇治療患者，導致骨髓抑制(多重細胞譜系(multiple celllineages)，Ignoff，R.J.et al.，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)，這與高于閾濃度(50nM)的配量(dosing)的持續時間有關(Kearns，C.M.et al.，Seminarsin Oncology，3(6)p.16-23，1995)。
多西紫杉，(2R，3S)N-羧基-3-苯基異絲氨酸，N-叔丁基酯，13-位具有5β-20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯的酯·三水合物，在商業上可得到可注射的溶液TAXOTERE。多西紫杉表明其可用于治療乳腺癌。多西紫杉是適量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前體即從歐洲紫杉樹的針葉中提取的10-去乙酰基漿果赤霉素III制備的。多西紫杉的劑量最大容許毒性是嗜中性白血球減少癥。
長春花生物堿是來源于長春花屬植物的相位特異性的抗腫瘤藥劑。長春花生物堿通過特異性地結合微管蛋白而在細胞周期的M期(有絲分裂)起作用。因此，被結合的微管蛋白分子不能聚合成微管(microtubules)。據信，有絲分裂在中期被停止，隨后細胞死亡。長春花生物堿的實例包括但不限于長春堿，長春新堿，及長春瑞濱。
長春堿，長春堿硫酸鹽，在商業上可以VELBAN注射液得到。盡管已經表明其可作為各種實體瘤的第二治療路線，但是其最初是用于治療睪丸癌和各種淋巴瘤，包括何杰金(Hodgkin)氏病及淋巴細胞和組織細胞的淋巴瘤。長春堿的劑量限制性副作用是骨髓抑制(Myelosuppression)。
長春新堿，長春堿22-氧代-硫酸鹽(sulfate)，在商業上可以ONCOVIN注射液得到。長春新堿顯示可用于治療急性白血病，同時可用于治療何杰金氏和非何杰金氏惡性淋巴瘤。脫發和神經影響是長春新堿最常見的副作用，并產生較小程度的骨髓抑制和胃腸粘膜炎作用。
長春瑞濱，3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-C′-去甲長春堿(norvincaleukoblastine)[R-(R*，R*)-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶2)(鹽)]，商業上可以長春瑞濱酒石酸鹽注射液(NAVELBINE)得到，是半合成的長春花生物堿。長春瑞濱表明，其可作為單獨的藥劑或與其它化學治療劑如順鉑聯用(combination)，用于治療各種實體瘤，特別是非小細胞肺癌、早期乳腺癌及激素難治的前列腺癌。骨髓抑制是長春瑞濱最常見的劑量限制性副作用。
鉑配位絡合物是非相位特異性的抗癌劑，其與DNA相互作用。鉑絡合物進入腫瘤細胞，經歷水合作用，并與DNA形成內部和相互間的交叉連接，導致對腫瘤不利的生物學作用。鉑配位絡合物的實例包括但不限于順鉑和卡鉑。
順鉑，順式-二氨二氯合鉑，商業上可以PLATINOL注射液得到。順鉑最初用于治療轉移性睪丸癌和卵巢癌以及早期的膀胱癌。順鉑的主要劑量限制性副作用是腎毒性和耳毒性，所述腎毒性可通過水合和利尿來控制。
卡鉑，二氨[1，1-環丁烷-二羧酸根(2-)-O，O′]合鉑，在商業上可以PARAPLATIN注射液得到。卡鉑最初用于早期卵巢癌的一線和二線治療。骨髓抑制是卡鉑的劑量限制性毒性。
烷化劑是非相位抗癌的特異性藥劑和強的親電試劑。通常，烷化劑借助于烷基化作用，通過DNA分子的親核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巰基、羥基、羧基和咪唑基，與DNA形成共價連接。這種烷基化作用中斷核酸功能，導致細胞死亡。烷化劑的實例包括但不限于氮芥如環磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亞硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如達卡巴嗪。
環磷酰胺，2-[雙(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-1，3，2-氧氮雜環磷酰胺2-氧化物一水合物，商業上可以CYTOXAN注射液或片劑得到。環磷酰胺可作為單獨的藥劑或與其它化學治療劑聯用，用于治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤和白血球過多癥。脫發、惡心、嘔吐和白血球減少癥是環磷酰胺最常見的劑量限制性副作用。
美法侖，4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商業上可以ALKERAN注射液或片劑得到。美法侖可用于多發性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息療法(palliative treatment)。骨髓抑制是美法侖最常見的劑量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商業上可以LEUKERAN片劑得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴細胞性白血病，惡性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨濾泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息療法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常見的劑量限制性副作用。
白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，商業上可以MYLERAN片劑得到。白消安用于慢性髓細胞性白血病的姑息療法。骨髓抑制是白消安最常見的劑量限制性副作用。
卡莫司汀，1，3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲，商業上可以BiCNU單瓶裝的凍干材料得到。卡莫司汀可作為單獨的藥劑或與其它藥劑聯用，用于腦瘤、多發性骨髓瘤、何杰金氏病和非何杰金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤的姑息療法。延遲的骨髓抑制是卡莫司汀最常見的劑量限制性副作用。
達卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺(carboxamide)，商業上可以DTIC-Dome單瓶裝的材料得到。達卡巴嗪可用于轉移性惡性黑色素瘤的治療，并且可與其它藥劑聯用，用于何杰金氏病的二線治療。惡心、嘔吐和厭食是達卡巴嗪最常見的劑量限制性副作用。
抗生素類抗癌劑是非相位特異性的藥物，其結合或插入DNA中。通常，這種作用導致穩定的DNA絡合物或鏈斷裂，中斷核酸的正常功能，導致細胞死亡。抗生素類抗腫瘤藥劑的實例包括但不限于放線菌素如放線菌素D；茴環霉素(anthrocyclins)如柔紅霉素和多柔比星；及博來霉素。
放線菌素D(dactinomycin)，也稱之為放線菌素D(actinomycin D)，商業上可以COSMEGEN注射劑得到。放線菌素可用于Wilm氏腫瘤和橫紋肌肉瘤的治療。惡心、嘔吐和厭食是放線菌素最常見的劑量限制性副作用。
柔紅霉素，(8S-順-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-丁省二酮(naphthacenedione)鹽酸鹽，商業上可以DAUNOXOME脂質體注射劑或CERUBIDINE注射劑得到。柔紅霉素可在急性非淋巴細胞白血病和早期HIV相關的卡波西(Kaposi)肉瘤的治療中用于誘導緩解。骨髓抑制是柔紅霉素最常見的劑量限制性副作用。
多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-丁省二酮鹽酸鹽，商業上可以RUBEX或ADRIAMYCIN RDF注射液得到。多柔比星主要用于急性成淋巴細胞性白血病和急性成髓細胞性白血病的治療，但也可用作治療某些實體瘤和淋巴瘤的組分。骨髓抑制是多柔比星最常見的劑量限制性副作用。
博來霉素，是從輪絲鏈霉菌菌株中分離出來的細胞毒素糖肽類抗生素的混合物，商業上可以BLENOXANE得到。博來霉素可作為單獨的藥劑或與其它藥劑聯用，用于鱗狀細胞癌、淋巴瘤和睪丸癌的姑息療法。肺部和表皮毒性是博來霉素最常見的劑量限制性副作用。
拓撲異構酶II抑制劑包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是來源于曼德拉草(mandrake)植物的相位特異性的抗腫瘤藥劑。表鬼臼毒素通常通過與拓撲異構酶II和DNA形成三元絡合物，導致DNA鏈斷裂來影響處于細胞周期的S和G2期的細胞。鏈斷裂積聚，接著細胞死亡。表鬼臼毒素的實例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亞乙基-β-D-葡糖吡喃糖苷]，商業上可以VePESID注射液或膠囊得到，并且常稱之為VP-16。依托泊苷可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療睪丸癌和非小細胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常見的副作用。白血球減少癥的發生率往往比血小板減少癥的發生率更嚴重。
替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亞甲基-β-D-葡糖吡喃糖苷]，商業上可以VUMON注射液得到，并且常稱之為VM-26。替尼泊苷可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療兒童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常見的劑量限制性副作用。替尼泊苷可引起白血球減少癥和血小板減少癥。
抗代謝類抗腫瘤藥劑是相位特異性的抗腫瘤藥劑，其作用于細胞周期的S期(DNA合成)，抑制DNA的合成，或者通過抑制嘌呤或嘧啶堿基的合成進而限制DNA的合成。因此，S期不能繼續下去，接著發生細胞死亡。抗代謝類抗腫瘤藥劑的實例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巰嘌呤(mecaptopurine)，硫鳥嘌呤，及吉西他濱。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，商業上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的給藥導致胸苷酸合成的抑制，并且還插入到RNA和DNA中。結果通常是細胞死亡。5-氟尿嘧啶可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療乳腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的劑量限制性副作用。其它的氟嘧啶類似物包括5-氟脫氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脫氧尿苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃基(arabinofuranosyl)-2(1H)-嘧啶酮，商業上可以CYTOSAR-U得到，并且常稱之為Ara-C。據信，阿糖胞苷在S-期具有細胞期相專一性(cell phase specificity)，其通過將阿糖胞苷末端插入到生長的DNA鏈中而抑制DNA鏈的延長。阿糖胞苷可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療急性白血病。其它的胞啶類似物包括5-阿扎胞苷和2′，2′-二氟脫氧胞苷酸(吉西他濱)。阿糖胞苷引起白血球減少癥、血小板減少癥和粘膜炎。
巰嘌呤，1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商業上可以PURINETHOL得到。巰嘌呤在S-期具有細胞期相專一性，其通過至今尚未清楚的機理抑制DNA的合成。巰嘌呤可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療急性白血病。預期骨髓抑制和胃腸粘膜炎是高劑量巰嘌呤的副作用。可使用的巰嘌呤類似物是硫唑嘌呤。
硫鳥嘌呤，2-氨基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，商業上可以TABLOID得到。硫鳥嘌呤在S-期具有細胞期相專一性，其通過至今尚未清楚的機理抑制DNA的合成。硫鳥嘌呤可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療急性白血病。骨髓抑制，包括白血球減少癥、血小板減少癥和貧血是給藥硫鳥嘌呤最常見的劑量限制性副作用。然而，還發生胃腸副作用，而且該副作用可能是劑量限制性的。其它的嘌呤類似物包括噴司他丁、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟達拉濱和克拉屈濱。
吉西他濱，2′-脫氧-2′，2′-二氟胞啶一鹽酸鹽(β-異構體)，商業上可以GEMZAR得到。吉西他濱在S-期具有細胞期相專一性，其阻斷細胞通過G1/S邊界的進化。吉西他濱可與順鉑聯用，用于治療局部的早期非小細胞肺癌，也可以單獨地用于治療局部的早期胰腺癌。骨髓抑制，包括白血球減少癥、血小板減少癥和貧血是給藥吉西他濱最常見的劑量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商業上可以甲氨蝶呤鈉得到。甲氨蝶呤在S-期具有細胞期相專一性作用，其通過抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脫氫葉酸還原酶(dyhydrofolic acid reductase)來抑制DNA的合成、修復和/或復制。甲氨蝶呤可作為單獨的藥劑或與其它化療劑聯用，用于治療絨毛膜癌，腦膜白血病，非何杰金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、頭癌、頸癌、卵巢癌和膀胱癌。預期骨髓抑制(白血球減少癥、血小板減少癥和貧血)及粘膜炎是給藥甲氨蝶呤的副作用。
喜樹堿，包括喜樹堿和喜樹堿衍生物，其可作為拓撲異構酶I抑制劑來使用或開發。據信，喜樹堿細胞毒素活性與其拓撲異構酶I抑制活性相關。喜樹堿的實例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基(piperazino)-亞甲基)-10，11-亞乙二氧基-20-喜樹堿的各種旋光形式。
伊立替康HCl，(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮鹽酸鹽，商業上可以CAMPTOSAR注射液得到。
伊立替康是喜樹堿的衍生物，其與其活性代謝物SN-38一起結合在拓撲異構酶I-DNA絡合物上。據信，由于雙鏈不可修復的(irreparable)斷裂，導致出現細胞毒性，所述斷裂是由拓撲異構酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元絡合物與復制酶之間的相互作用引起的。伊立替康可用于治療結腸或直腸的轉移癌。伊立替康HCl的劑量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白血球減少癥，以及包括腹瀉的GI效應。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羥基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一鹽酸鹽，商業上可以HYCAMTIN注射液得到。托泊替康是喜樹堿的衍生物，其與拓撲異構酶I-DNA絡合物結合，并阻止單鏈斷裂的再連接，所述單鏈斷裂是拓撲異構酶I響應DNA分子的扭曲張力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢轉移癌和小細胞肺癌的二線治療。托泊替康HCl的劑量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白血球減少癥。
還感興趣的是具有下面式A的喜樹堿衍生物，其目前正在開發之中，包括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S對映異構體 已知的化學名稱是“7-(4-甲基哌嗪基(piperazino)-亞甲基)-10，11-亞乙二氧基-20(R，S)-喜樹堿(外消旋混合物)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亞甲基)-10，11-亞乙二氧基-20(R)-喜樹堿(R對映異構體)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亞甲基)-10，11-亞乙二氧基-20(S)-喜樹堿(S對映異構體)。這些化合物和相關的化合物及其制備方法，參見US 6063923，5342947，5559235，5491237，及1997年11月24日提交的待審美國專利申請第08/977217號。
激素和激素類似物是治療癌癥有用的化合物，其中在激素與癌的生長和/或缺乏生長之間存在關聯。可用于治療癌癥的激素和激素類似物的實例包括但不限于腎上腺皮質類固醇如潑尼松和潑尼松龍，其可用于治療惡性淋巴瘤和兒童急性白血病；氨魯米特和其它芳香酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑(letrazole)、伏羅唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治療腎上腺皮質癌和包含雌激素受體的激素依賴性乳腺癌；黃體酮如醋酸甲地孕酮，其可用于治療激素依賴性乳腺癌和子宮內膜癌；雌激素類，雄激素類，及抗雄激素類如氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，醋酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate)和5α-還原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治療前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素類如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)，如US 5681835、5877219和6207716中所述，其可用于治療激素依賴性乳腺癌及其它的易感癌癥；及促性腺激素釋放激素(GnRH)及其類似物，其促進用于治療前列腺癌的黃體化激素(leutinizing hormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的釋放，例如LHRH激動劑和拮抗劑，如醋酸性瑞林(goserelin acetate)和luprolide。
信號轉導途徑抑制劑是阻斷或抑制引起細胞內變化的化學過程的抑制劑。這里所述的變化是指細胞的增殖或分化。可用于本發明的信號轉導抑制劑包括受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻斷劑、絲氨酸/蘇氨酸激酶、磷酯肌醇(phosphotidyl inositol)-3激酶、肌醇信號和Ras癌基因(oncogene)的抑制劑。
若干蛋白質酪氨酸激酶催化細胞生長的調節中所涉及的各種蛋白質中的特定酪氨酰殘基的磷酸化。這種蛋白質酪氨酸激酶可以廣義地分為受體或非受體激酶。
受體酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有細胞外配體結合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受體酪氨酸激酶與細胞生長的調節有關，并且通常稱為生長因子受體。已經表明，很多這些激酶的不當和非受控活化，即異常的激酶生長因子受體活性，如過度表達或突變引起的上述活化，會導致非受控的細胞生長。因此，這種激酶的異常活性已經和惡性組織生長聯系在一起。因此，這種激酶的抑制劑可提供癌癥治療方法。舉例來說，生長因子受體包括表皮生長因子受體(EGFr)，血小板來源的生長因子(PDGFr)，erbB2，erbB4，血管內皮生長因子受體(VEGFr)，具有類免疫球蛋白和表皮生長因子同源域(homologydomains)(TIE-2)的酪氨酸激酶，胰島素生長因子-I(IGFI)受體，巨噬細胞集落刺激因子(cfms)，BTK，ckit，cmet，成纖維細胞生長因子(FGF)受體，Trk受體(TrkA、TrkB和TrkC)，ephrin(eph)受體，及RET原癌基因。正在開發若干生長受體的抑制劑，其包括配體拮抗劑、抗體、酪氨酸激酶抑制劑和反義寡核苷酸。有關生長因子受體以及抑制生長因子受體功能的藥劑的描述，參見例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)803-818；Shawver et al DDT Vol 2，No.2 February 1997；及Lofts，F.J.et al，“Growthfactor receptors as targets”，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。
酪氨酸激酶，其不是生長因子受體激酶，而稱為非受體酪氨酸激酶。可用于本發明的作為抗癌藥物靶標(target)或潛在靶標的非受體酪氨酸激酶包括cSrc，Lck，Fyn，Yes，Jak，cAbl，FAK(黏著斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有關這種非受體激酶和抑制非受體酪氨酸激酶功能的藥物的描述，參見Sinh，S.and Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy andStem Cell Research 8(5)465-80；及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annualreview of Immunology.15371-404。
SH2/SH3域阻斷劑是破壞結合于各種酶或銜接(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的藥劑，所述酶或銜接蛋白包括PI3-K p85亞單元、Src家族激酶、銜接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有關SH2/SH3域作為抗癌藥物靶標的論述，參見Smithgall，T.E.(1995)，Journal of Pharmacological andToxicological Methods.34(3)125-32。
絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑(其包括Raf激酶(rafk)的阻斷劑)，促細胞分裂原或細胞外調節激酶(MEK)，及細胞外調節激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成員阻斷劑包括各PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻斷劑，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成員，及TGFβ受體激酶。有關這種絲氨酸/蘇氨酸激酶及其抑制劑的描述，參見Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，and Navab，R.(2000)，BiochemicalPharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)CancerSurveys.2741-64；Philip，P.A.，and Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment andResearch.783-27，Lackey，K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；U.S.Patent No.6,268,391；及Martinez-Iacaci，L.，et al，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
本發明中還可以使用磷酯肌醇-3激酶家族成員的抑制劑，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻斷劑。有關這類激酶的討論，參見Abraham，R.T.(1996)，Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，InternationalJournal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)935-8；及Zhong，H.et al，Cancer res，(2000)60(6)，1541-1545。
本發明中還可以使用肌醇信號抑制劑(Myo-inositol signaling inhibitors)，如磷脂酶C阻斷劑和肌醇類似物。這種信號抑制劑參見Powis，G.，andKozikowski A.，(1994)New Molecular Targets forCancer Chemotherapy ed.，Paul Workman and David Kerr，CRC press 1994，London。
另一組信號轉導途徑抑制劑為Ras癌基因的抑制劑。這類抑制劑包括法尼基轉移酶、牻牛兒基牻牛兒基(geranylgeranyl)轉移酶和CAAX蛋白酶的抑制劑，以及反義寡核苷酸、核酶和免疫療法。已經表明，這類抑制劑阻斷包含野生型突變體Ras的細胞中的Ras活化，因而可充當抗增殖劑。有關Ras癌基因的抑制的討論，參見Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)19-30。
綜上所述，受體激酶配體結合的抗體拮抗劑同樣可以充當信號轉導抑制劑。該組信號轉導途徑抑制劑包括將人化的抗體用于受體酪氨酸激酶的細胞外配體結合域。例如，Imclone C225 EGFR特異性抗體(參見Green，M.C.et al，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；HerceptinerbB2抗體(參見Tyrosine Kniase Signalling inBreast CancererbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特異性抗體(參見Brekken，R.A.et al，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibodyblocks tumor growth in mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。
非受體激酶血管生成抑制劑也可用于本發明。與VEGFR和TIE2有關的血管生成抑制劑，已在上面的信號轉導抑制劑中討論過(二者的受體均為受體酪氨酸激酶)。血管發生通常與erbB2/EGFR發送信號相關聯，因為已經表明erbB2和EGFR的抑制劑抑制血管發生，主要是VEGF的表達。因而，erbB2/EGFR抑制劑與血管生成抑制劑的組合才有意義。因此，非受體酪氨酸激酶抑制劑可與本發明的EGFR/erbB2抑制劑聯用。例如，抗-VEGF抗體不能識別VEGFR(受體酪氨酸激酶)，但卻與配體結合；整聯蛋白(αvβ3)的小分子抑制劑將抑制血管發生；也證實了內皮他丁和血管他丁(非-RTK)可與公開的erb家族抑制劑聯用(參見Bruns CJ et al(2000)，Cancer Res.，602926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，and Derynck R.(1986)，Science，2321250-1253；Yen L et al.(2000)，Oncogene 193460-3469)。
免疫療法中使用的藥物也可與式(I)化合物聯用。存在大量的免疫對策，以產生抗erbB2或EGFR的免疫反應。這些策略一般屬于腫瘤疫苗接種領域。通過用小分子抑制劑組合(combined)抑制erbB2/EGFR信號途徑，可以大大地增強免疫方法的療效。有關抗erbB2/EGFR的免疫/腫瘤疫苗接種的方法，參見Reilly RT et al.(2000)，Cancer Res.603569-3576；及Chen Y，Hu D，ElingDJ，Robbins J，and Kipps TJ.(1998)，Cancer Res.581965-1971。
用于促細胞凋亡療法的藥劑(例如bcl-2的反義寡核苷酸)也可用于本發明的聯用藥物(combination)。蛋白質的Bcl-2家族的成員阻斷細胞凋亡。因此，bcl-2的增量調節(upregulation)與藥物抗性相聯系。研究表明，表皮生長因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗細胞凋亡成員(即mcl-1)。因此，計劃減量調節(downregulate)bcl-2在腫瘤中的表達的策略已經證實在臨床上是有益的，現在正處于II/III階段試驗中，即Genta′s G3139 bcl-2反義寡核苷酸。有關這種利用bcl-2的反義寡核苷酸促細胞凋亡的策略，參見Water JS et al.(2000)，J.Clin.Oncol.181812-1823；及Kitada S et al.(1994)，Antisense Res.Dev.471-79。
細胞周期信號抑制劑，抑制細胞周期控制中所涉及的分子。稱作依賴于細胞周期蛋白的激酶(CDK)的蛋白激酶族，及其與稱作細胞周期蛋白的蛋白質家族的相互作用，通過真核的細胞周期控制細胞發展。對于通過細胞周期的正常細胞發展而言，不同細胞周期蛋白/CDK絡合物的配位活化和鈍化是必要的。若干細胞周期信號抑制劑正在開發中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的依賴于細胞周期蛋白的激酶的實例及其抑制劑，可參見Rosania etal，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)215-230。
在一個實施方案中，本發明的癌癥治療方法包括將式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，與至少一種例如選自下列的抗腫瘤藥劑共同給藥抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑、及細胞周期信號抑制劑。
因為本發明的藥物活性化合物具有AKT抑制劑活性，所以它們具有治療癌癥和關節炎的療效。
適宜地，本發明涉及治療或減輕選自下列的癌癥的嚴重程度的方法腦瘤(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌(breast)、結腸癌、頭和頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、及甲狀腺癌。
適宜地，本發明涉及治療或減輕選自卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的癌癥的嚴重程度的方法。
His-標記的AKT1(aa 136-480)的分離與純化利用Polytron，將表達His-標記的AKT1(aa 136-480)的昆蟲細胞溶解于25mM HEPES，100mM NaCl，20mM咪唑；pH 7.5中(5mL裂解緩沖液/g細胞)。通過以28000x g離心30分鐘除去細胞碎片。上清液通過4.5微米的過濾器過濾，然后加載在用裂解緩沖液預平衡的鎳螯合柱上。將該柱用5柱體積(CV)的裂解緩沖液洗滌，然后用5CV 20％的緩沖液B洗滌，其中緩沖液B為25mM HEPES，100mM NaCl，300mM咪唑；pH 7.5。將His-標記的AKT1(aa 136-480)用超過10CV的20～100％線性梯度的緩沖液B洗脫。將His-標記的AKT1(136-480)洗脫級分(eluting fractions)合并，并用緩沖液C稀釋3倍，其中緩沖液C為25mM HEPES，pH 7.5。然后將樣品通過用緩沖液C預平衡的Q-Sepharose HP柱進行色譜分離。將該柱用5CV的緩沖液C洗滌，然后用5CV的10％D，5CV的20％D，5CV的30％D，5CV的50％D，及5CV的100％D進行梯級洗脫；其中緩沖液D為25mM HEPES，1000mM NaCl；pH 7.5。將含His-標記的AKT1(aa 136-480)的級分收集，并于10-kDa分子量篩截的濃縮器(cutoff concentrator)中進行濃縮。將His-標記的AKT1(aa 136-480)通過Superdex 75凝膠過濾柱進行色譜分離，該過濾柱用25mM HEPES，200mM NaCl，1mM DTT；pH 7.5預平衡。利用SDS-PAGE和質譜(mass spec)檢驗His-標記的AKT1(aa 136-480)級分。將蛋白收集(pooled)、濃縮并于-80℃下冷凍。
按類似的方式，分離和純化His-標記的AKT2(aa 138-481)和His-標記的AKT3(aa 135-479)。
AKT酶試驗在底物磷酸化試驗中，測試本發明的化合物對AKT 1、2和3蛋白絲氨酸激酶的抑制活性。該試驗檢驗小分子有機化合物抑制肽底物的絲氨酸磷酸化的能力。底物磷酸化試驗利用AKT 1、2或3的催化域。AKT 1、2和3還可以商購于Upstate USA，Inc。該方法測量分離的酶將γ-磷酸從ATP催化轉移至生物素化的合成肽SEQ.ID NO1(生物素-ahx-ARKRERAYSFGHHA-酰胺)的絲氨酸殘基上的能力。底物磷酸化通過下列方法檢測試驗在384孔U-形底的白色板中進行。在室溫下，于20ul的試驗體積中，將10nM活化的AKT酶培養40分鐘，所述20ul的試驗體積包含50mMMOPS，pH 7.5，20mM MgCl2，4uM ATP，8uM肽，0.04uCi[g-33P]ATP/孔，1mM CHAPS，2mM DTT，及1ul的試驗化合物于100％DMSO中。通過加入50ul SPA微珠(bead)混合物(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco′s PBS，0.1％Triton X-100，5mM EDTA，50uMATP，2.5mg/ml抗生蛋白鏈菌素涂布的SPA微珠)，使反應停止。將板密封，使微珠沉降過夜，然后將板在Packard Topcount微量培養板閃爍計數器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)中計數。
將劑量響應數據以對照百分數對化合物濃度進行繪圖，所述對照百分數是通過換算公式100*(U1-C2)/(C1-C2)計算出來的，其中U為未知的值，C1是就DMSO得到的平均對照值，及C2是就0.1M EDTA得到的平均對照值。將數據擬合成下述的曲線y＝((Vmax*x)/(K+x))，其中Vmax為上漸進線，K為IC50。
在上述試驗中證實，實施例236的化合物[(S)-3-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氨基]-丙基氨基}-丙烷-1，2-二醇]的IC50(uM)活性為0.069，δ-PH AKT1；0.038，δ-PH AKT2；及0.032，δ-PH AKT3。
本發明范圍內的藥物活性化合物可用作有此需要的哺乳動物特別是人的AKT抑制劑。
因此，本發明提供一種治療癌癥、關節炎及需要AKT抑制的其它疾病的方法，該方法包括將有效的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥給藥。式(I)化合物還提供治療上述疾病狀態的方法，因為已經證實其能夠充當Akt抑制劑。藥物可以通過常規的給藥途徑給藥于有此需要的患者，所述給藥途徑包括但不限于靜脈內給藥、肌肉內給藥、口服給藥、皮下給藥、皮內給藥和胃腸外給藥。
將本發明的藥物活性化合物混合到方便的劑型如膠囊、片劑或注射劑中。使用固體或液體藥物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、及硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水、及水。類似地，載體或稀釋劑可包含緩釋材料，如單獨的或者含蠟的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固體載體的量可在寬范圍變化，但是優選每個劑量單位約25mg至約1g。當使用液體載體時，制劑可以呈糖漿、酏劑、乳劑、軟膠囊、無菌注射液如安瓿、或者含水或無水的液體懸浮液的形式。
藥物制劑按藥劑師的常規技術制備，對于片劑形式包括混合、造粒及需要時的壓制，或者通過混合、填充和適當地溶解各成分，得到所需的經口或胃腸外給藥的產物。
本發明的藥物活性化合物在上述藥物劑量單位中的劑量為有效和無毒的量，優選其為0.001～100mg/kg，更優選為0.001～50mg/kg的活性化合物。當治療需要Akt抑制劑的人患者時，優選將所選取的劑量每日經口或胃腸外給藥1～6次。優選的胃腸外給藥形式包括局部給藥、直腸給藥、經皮給藥、注射給藥、及連續灌注給藥。優選人的口服給藥劑量單位包含0.05～3500mg的活性化合物。優選使用較低劑量的口服給藥。然而，當對患者安全和方便時，也可以采用高劑量的胃腸外給藥。
本領域的技術人員容易確定給藥的理想劑量，而且該理想劑量隨著使用的具體Akt抑制劑、制劑的濃度、給藥方法及疾病狀況的發展而變化。需要根據要治療的具體患者的其它因素調整劑量，這些因素包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時間。
本發明的在包括人的哺乳動物中誘導Akt抑制活性的方法包括給藥于需要這種活性的患者有效抑制Akt的量的本發明的藥物活性化合物。
本發明還提供式(I)化合物在制備用作Akt抑制劑的藥物中的用途。
本發明還提供式(I)化合物在制備用于治療的藥物中的用途。
本發明還提供式(I)化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
本發明還提供式(I)化合物在制備用于治療關節炎的藥物中的用途。
本發明還提供用作Akt抑制劑的藥物組合物，其包含式(I)化合物及藥學上可接受的載體。
本發明還提供用于治療癌癥的藥物組合物，其包含式(I)化合物及藥學上可接受的載體。
本發明還提供用于治療關節炎的藥物組合物，其包含式(I)化合物及藥學上可接受的載體。
當本發明的化合物按照本發明給藥時，預期沒有不可接受的毒理作用。
另外，本發明的藥物活性化合物可與其它活性成分共同給藥，例如治療癌癥或關節炎的其它已知化合物，或者已知與Akt抑制劑聯用時具有療效的化合物。
無需進一步詳細描述，相信本領域的技術人員可通過前面的說明最大限度地利用本發明。因此，下面的實施例應當理解成僅用于說明而不是以任何方式對本發明的范圍的限制。
實驗的具體說明實施例1～265的化合物容易根據方案1～13或者根據類似的方法制備。
實施例14-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備a)(1-芐基-哌啶-4-基)-(3-硝基-吡啶-4-基)-胺將4-甲氧基-3-硝基吡啶(4.34g，28.1mmol)，4-氨基-1-芐基哌啶(6.01g，30.9mmol)，及NaOAc(2.31g，28.1mmol)于無水乙醇(20mL)中的混合物在回流狀態下攪拌54小時。將反應混合物冷卻至環境溫度并真空濃縮。將剩余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，并用水(2×30mL)洗滌。有機層通過無水MgSO4干燥并真空濃縮，得到產物(8.78g)，其為暗黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.26(dd，J＝6.0，0.4Hz，1H)，8.20(寬d，J＝7.1Hz，1H)，7.34-7.25(復雜的m，5H)，6.70(d，J＝6.0Hz，1H)，3.62-3.53(m，1H)，3.55(s，2H)，2.89-2.79(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)。
b)N4-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-氯-吡啶-3，4-二胺在90℃下和10～15分鐘內，向攪拌著的實施例1(a)的化合物(3.00g，9.60mmol)于濃HCl中的溶液中分批加入氯化錫(II)(9.09g，48.0mmol)，同時將所得混合物在90℃再攪拌30分鐘。將反應物冷卻至環境溫度，并濾集沉淀的產物(其HCl鹽)。用過量的2.5N NaOH處理該鹽酸鹽，分離出游離堿，接著用CH2Cl2進行極限抽提(exhaustive extraction)，通過無水MgSO4干燥合并的有機萃取液，并蒸發溶劑。額外的產物可通過用50％NaOH溶液處理HCl濾液，接著濾除錫鹽，并用CH2Cl2萃取濾液而得到。得到總計為3.00g的產物，其為黃色的泡沫狀固體。MS(ES+)m/z 317.2[M+H]+。
c)[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-乙腈將實施例1(b)的化合物(2.10g，6.63mmol)和氰基乙酸乙酯(5mL，46.4mmol)的混合物在190℃加熱2.5小時。通過快速色譜(硅膠，50∶1→35∶1→20∶1CH2Cl2/MeOH梯度)純化粗反應混合物，得到產物(1.44g)，其為深黃色的泡沫狀固體。MS(ES+)m/z 366.2[M+H]+。
d)[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-乙腈將實施例1(c)的化合物(185mg，0.506mmol)，苯基硼酸(92mg，0.758mmol)，及Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.0506mmol)于甲苯(5mL)中的溶液在環境溫度下用2M的碳酸鈉溶液處理，并將所得的深色兩相性混合物在回流下加熱3小時。將反應物冷卻至環境溫度，真空濃縮，并通過快速色譜(硅膠，30∶1→10∶1CH2Cl2/MeOH梯度)進行純化，得到產物(177mg)，其為黃色的結晶固體。MS(ES+)m/z 408.2[M+H]+。
e)[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺向實施例1(d)的化合物(165mg，0.405mmol)于MeOH(4mL)和2N HCl(1.5mL，3.00mmol)中的溶液中分批加入亞硝酸鈉(56mg，0.810mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時，同時用50wt％NaOH水溶液將溶液的pH調節至12。然后將所得的暗色混合物用羥胺(50wt％水溶液，1.1mL，17.95mmol)處理，并在90℃攪拌15小時。待將反應物冷卻至室溫之后，通過過濾分離所得的黃色沉淀，用冷MeOH洗滌并高真空下干燥，得到純凈的產物(85mg)。MS(ES+)m/z 452.2[M+H]+。
f)4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽在室溫下，將實施例1(e)的化合物(33mg，0.073mmol)于干燥的CH2Cl2(2.5mL)中的溶液用氯甲酸1-氯乙酯(24μL，0.219mmol)處理。將所得的混合物在回流下加熱1小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。然后將剩余物在MeOH中加熱回流1小時。通過制備性HPLC(Zorbax C18柱，7微米粒徑，250mm×21.2mm內徑(i.d.)；20～90％乙腈/水(0.1％TFA)；20mL/分鐘；UV于254nm檢測；Rf＝4.3分鐘)分離產物，得到產物(27mg)，其為白色固體。MS(ES+)m/z 362.2[M+H]+。
實施例24-[4-(3-氯-苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺鹽酸鹽的制備通過用3-氯苯基硼酸代替實施例1(d)中的苯基硼酸及實施例1(e)至1(f)中所述的方法，及用4N HCl/二氧雜環己烷研磨，制得標題化合物。MS(ES+)m/z 396.0[M+H]+。
實施例34-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備a)N1-(3-硝基吡啶-4-基)-2，2-二甲基-1，3-丙二胺將4-甲氧基-3-硝基吡啶(5.00g，32.4mmol)和2，2-二甲基-1，3-丙二胺(16.2g，161mmol)于DMF(100mL)中的溶液在100℃下加熱5小時。在減壓下除去溶劑，得到7.30g所需的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，2H)，9.10(br，1H)，8.20(d，1H)，6.70(d，1H)，3.25(d，2H)，2.60(s，2H)，1.25(br，2H)，0.95(s，6H)。
b)2-[3-(3-硝基吡啶-4-基氨基)-2，2-二甲基丙基]-異吲哚-1，3-二酮將實施例3(a)的化合物(7.30g，32.4mmol)和鄰苯二甲酸酐(4.80g，32.4mmol)于冰乙酸(160mL)中的溶液在120℃下加熱過夜。16小時之后，將該溶液冷卻至室溫并在真空中除去溶劑。將剩余物分配于EtOAc(650mL)與5％NaHCO3(100mL)之間。有機層用鹽水(50mL)洗滌并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，得到10.5g所需的化合物。MS(ES)m/z 355.2[M+H]+。
c)2-[3-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基氨基)-2，2-二甲基丙基]-異吲哚-1，3-二酮將實施例3(b)的化合物(10.5g，29.6mmol)于濃HCl(220mL)中的懸浮液加熱至70℃并分批加入氯化錫(II)二水合物(35.3g，157mmol)。將該溶液在90℃加熱30分鐘，使之冷卻然后過濾。將所收集的固體分配于EtOAc(750mL)與0.5N NaOH(200mL)之間。過濾該混合物，并將濾餅用1.0N NaOH(75mL)漿化。將該漿液用EtOAc(2×250mL)萃取，并將合并的有機層用鹽水(70mL)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到5.41g所需的化合物。MS(ES)m/z359.2[M+H]+。
d)4-氯-1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-乙腈將實施例3(c)的化合物(5.40g，150mmol)與氰基乙酸乙酯(15mL)的混合物在190℃下加熱。6小時之后，使冷卻的粗反應混合物通過快速色譜(硅膠，Et2O至50％Et2O/CH2Cl2)，得到1.70g所需的化合物。MS(ES)m/z 408.0[M+H]+。
e)4-氯-1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-羥基亞氨基乙腈將亞硝酸鈉(0.15g，2.20mmol)加到攪拌下的實施例3(d)的化合物(0.45g，1.10mmol)于MeOH(10mL)和2N HCl(4.4mL)的混合物中的懸浮液中。18小時之后，通過過濾分離產物，得到0.41g所需的化合物。MS(ES)m/z437.0[M+H]+。
f)4-氯-1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-羥基-2-羥基亞氨基乙脒將實施例3(e)的化合物(0.40g，0.92mmol)，Et3N(1.4mL)和50％羥胺水溶液(0.25mL)于THF(20mL)中的溶液在90℃下于密封的燒瓶中加熱。1小時之后，將反應物冷卻至室溫并分配于EtOAc(125mL)與水(50mL)之間。有機層用水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，得到0.42g所需的化合物。MS(ES)m/z 470.2[M+H]+。
g)2-{3-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-2，2-二甲基丙基}-異吲哚-1，3-二酮將實施例3(f)的化合物(0.42g，0.91mmol)于二氧雜環己烷(14mL)和Et3N(1.4mL)的混合物中的溶液在密封的燒瓶中加熱至150℃。1小時之后，將反應物冷卻至室溫并在真空中除去溶劑。經快速色譜(硅膠，3％MeOH/CH2Cl2)，得到0.32g所需的化合物。MS(ES)m/z 452.2[M+H]+。
h)N-{3-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-2，2-二甲基丙基}-鄰氨甲酰苯甲酸將攪拌的甲苯(5mL)，EtOH(5mL)，3-氯苯基-硼酸(0.045g，0.29mmol)和實施例3(g)的化合物(0.10g，0.22mmol)的混合物用1.0M Na2CO3(0.6mL)，接著用(Ph3P)4Pd(0.025g，0.022mmol)進行處理。回流5小時之后，在真空中除去溶劑并將剩余物溶解于水(5mL)中。用0.2N HCl將溶液pH調節至5，所得懸浮液用EtOAc(3×75mL)萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥并在真空中除去溶劑。通過制備性HPLC(10～50％的乙腈/水，0.1％TFA進行10分鐘，50×20mm.內徑(I.D.)YMC Combi-Prep ODS-A)進行純化，得到0.068g所需的化合物。MS(ES)546.2[M+H]+。
i)4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽將實施例3(h)的化合物(0.055g，0.083mmol)于EtOH(7mL)和水合肼(3mL)的混合物中的溶液在回流下加熱20小時。在真空中除去溶劑，剩余物經過制備性HPLC(10～50％的乙腈/水，0.1％TFA進行10分鐘，50×20mm.內徑(I.D.)YMC Combi-Prep ODS-A)，得到0.020g的標題化合物。MS(ES)m/z398.2[M+H]+。
實施例44-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用苯基硼酸代替步驟(h)中的3-氯苯基-硼酸。MS(ES)m/z 364.2[M+H]+。
實施例54-[1-(5-氨基戊基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用1，5-二氨基戊烷代替步驟(a)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺，用苯基硼酸代替步驟(h)中的3-氯苯基-硼酸。MS(ES)m/z 364.0[M+H]+。
實施例64-[1-(6-氨基己基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用1，6-二氨基己烷代替步驟(a)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺，用苯基硼酸代替步驟(h)中的3-氯苯基-硼酸。MS(ES)m/z 378.0[M+H]+。
實施例74-[1-(5-氨基戊基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用1，5-二氨基戊烷代替步驟(a)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺。MS(ES)m/z 398.0[M+H]+。
實施例84-[1-(6-氨基己基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用1，6-二氨基己烷代替步驟(a)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺。MS(ES)m/z 412.0[M+H]+。
實施例94-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用3-甲氧基苯基硼酸代替步驟(h)中的3-氯苯基-硼酸。MS(ES)m/z 394.2[M+H]+。
實施例104-[1-(5-氨基戊基)-4-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用1，5-二氨基戊烷代替步驟(a)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺，用3-噻吩基硼酸代替步驟(h)中的3-氯苯基-硼酸。MS(ES)m/z 370.0[M+H]+。
實施例114-[1-(6-氨基己基)-4-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按類似于實施例3的方法制備標題化合物，其中用1，6-二氨基己烷代替步驟(a)中的2，2-二甲基-1，3-丙二胺，用3-噻吩基硼酸代替步驟(h)中的3-氯苯基-硼酸。MS(ES)m/z 384.0[M+H]+。
實施例12
4-[4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備a)N-(環丙基甲基)-3-硝基-4-吡啶胺將4-甲氧基-3-硝基吡啶(10.0g，64mmol)，氯丙基甲基胺(4.56g，64mmol)，及EtOH(7mL)混合于密封試管中并加熱至85℃，劇烈振蕩48小時。將該混合物真空濃縮，得到所需的固體狀化合物(12.0g)。MS(ES+)m/z 194[M+H]+。
b)2-氯-N4-(環丙基甲基)-3，4-吡啶二胺將實施例12(a)的化合物(12.0g，62mmol)于EtOH(136mL)中的溶液冷卻至0℃。加入濃HCl(136mL)，并將該混合物在0℃攪拌15分鐘。加入氯化錫(II)二水合物(42.2g，188mmol)，并在0℃繼續攪拌3小時。通過用1MNaOH將pH調節至8，使反應終止。混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，將合并的萃取液用鹽水(300mL)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到所需的化合物(3.98g)。MS(ES+)m/z 198[M+H]+。
c)[4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]乙腈將實施例12(b)的化合物(3.98g，20mmol)，氰基乙酸乙酯(10mL，94mmol)，及N，N-二甲基乙酰胺(10mL)混合于密封的試管中并于150℃加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，MeOH/CHCl3梯度)，得到所需的化合物(3.83g)。MS(ES+)m/z 247[M+H]+。
d)(2E)-[4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基](羥基亞氨基)乙腈(ethanenitrile)將亞硝酸鈉(2.11g，31mmol)加到實施例12(c)的化合物(3.83g，16mmol)于MeOH(110mL)和2M HCl(50mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后冷卻至0℃。濾集所得沉淀物，用冷水漂洗并干燥，得到所需的化合物，其為黃色的固體(2.4g)。MS(ES+)m/z 276[M+H]+。
e)4-[4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺將實施例12(d)的化合物(2.4g，8.7mmol)，THF(58mL)，Et3N(4.7mL)，及50％羥胺水溶液(1.56mL)混合于密封的試管中，并于100℃加熱48小時。然后將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，MeOH/CHCl3梯度)，得到標題化合物(1.6g)。MS(ES+)m/z 291[M+H]+。
實施例134-[4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備通過氮氣沖洗，除去甲苯(8.4mL)與2M Na2CO3(1.0mL)的混合物中的氧氣。加入實施例12(e)的化合物(100mg，0.31mmol)，3-氯苯基硼酸(81mg，0.52mmol)，及二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(24mg，0.035mmol)，并將該混合物在100℃加熱16小時。待冷卻至室溫之后，將反應物真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，MeOH/CHCl3梯度)，得到標題化合物(66mg)。MS(ES+)m/e 367[M+H]+。
實施例144-[1-(環丙基甲基)-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備按類似于實施例13的方法制備標題化合物，其中用2-甲基苯基硼酸代替3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 347.0[M+H]+。
實施例154-[4-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備按類似于實施例13的方法制備標題化合物，其中用2-氯苯基硼酸代替3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 367.0[M+H]+。
實施例164-[1-(環丙基甲基)-4-(3-呋喃基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備按類似于實施例13的方法制備標題化合物，其中用3-呋喃基硼酸代替3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 323.0[M+H]+。
實施例174-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備a)乙基(3-硝基吡啶-4-基)胺將4-甲氧基-3-硝基吡啶(15.0g，97.3mmol)和乙胺(46.5mL 70％的水溶液，584mmol)于乙醇(30mL)中的溶液在85℃在密封的燒瓶中攪拌2小時。在真空中除去所有揮發物，得到標題化合物(16.2g，99％)。MS(M+H)+＝m/z168。
b)乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺將由乙酸(140mL)中的乙基(3-硝基吡啶-4-基)胺(11.76g，70mmol)與乙酸鈉(28.7g，350mmol)和溴(13.44g，84mmol)構成的混合物在100℃在密封的燒瓶中攪拌18小時。在真空中除去大部分溶劑，并將剩余物分配于CH2Cl2與水之間，水層用NaHCO3堿化。有機萃取液用水及隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于真空中除去所有揮發物。剩余物在以乙酸乙酯∶己烷(2∶8)洗脫的硅膠上進行色譜分離，得到標題化合物(10.4g，60％)。MS(M+H)+＝m/z 246。
c)5-溴-N4-乙基-吡啶-3，4-二胺將乙酸(100mL)中的乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺(7.0g，28.4mmol)和鐵粉(＜50微米，9.51g，170mmol)的混合物在75℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻，然后用EtOAc∶CH2Cl2(1∶4)稀釋，并通過硅藻土(celite)過濾。在真空中濃縮濾液，然后在以乙酸乙酯∶甲醇(96∶4)洗脫的硅膠上進行色譜分離，得到標題化合物(5.68g，92.7％)。MS(M+H)+＝m/z 216。
d)(7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙腈將5-溴-N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(5.68g，26.3mmol)于氰基乙酸乙酯(5.6mL，52.6mmol)中的溶液在190℃攪拌1小時。通過冷卻使產物結晶，并加入EtOAc(50mL)。收集固體，用EtOAc洗滌，然后干燥，得到標題化合物(4.15g，59％)。MS(M+H)+＝m/z 265。
e)4-(7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-[1，2，5]二唑烷-3-基胺向(7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙腈(3.2g，12.1mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中分批加入亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)。將所得混合物攪拌2小時，然后用50％NaOH水溶液將pH調節至12。向其中加入50％的NH2OH水溶液(33mL)，并將該混合物在90℃攪拌2小時。濾集通過冷卻形成的固體，得到標題化合物(2.50g，67％)。MS(M+H)+＝m/z 309。
f)[4-(7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基]-氨基甲酸叔丁酯將二氯甲烷(10mL)和吡啶(20mL)中的4-(7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-[1，2，5]二唑烷-3-基胺(2.14g，6.95mmol)與二碳酸二叔丁酯(2.27g，10.43mmol)和DMAP(0.85g，6.95mmol)構成的溶液在90℃于密封的試管中攪拌2.5小時。加入另外的二碳酸二叔丁酯(2.27g，10.43mmol)并在90℃繼續攪拌18小時。將產物混合物分配于EtOAc與水之間，進行分層，將有機萃取液用水及隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于真空中除去所有揮發物。剩余物在以20％EtOAc的己烷溶液洗脫的硅膠上進行色譜分離，得到標題化合物，其為灰白色的固體(1.60g，58.4％)MS(M+H)+＝m/z 409。
g)[4-(1-乙基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氛和-78℃下，向攪拌著的[4-(7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(205mg，0.5mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.5mL的2.5M己烷溶液，1.25mmol)。將其在-78℃攪拌20分鐘，然后一起加入硼酸三甲酯(168uL，1.5mmol)和THF(1mL)。繼續攪拌1.5小時，同時使反應混合物升溫至室溫。向所得的混合物中加入30％的H2O2(1.1mL)于3N NaOH(0.35mL)中的溶液，并繼續在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋，然后用1N NaOH(3X)洗滌。將合并的水相萃取物用6N HCl酸化，并將產物萃取于EtOAc中。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，并在真空中除去所有揮發物，得到產物，其為橙色的固體(144mg，83％)。MS(M+H)+＝m/z 347。
h)4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向攪拌的三苯基膦聚苯乙烯(2.4g，1.2mmol/g，2.88mmol)于CH2Cl2(25mL)中的混合物中加入4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，5.76mmol)，接著加入偶氮二羧酸二乙酯(0.45mL，2.88mmol)。室溫下10分鐘之后。將該混合物冷卻至0℃并加入[4-(1-乙基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液。將其在0℃攪拌1.5小時然后過濾。樹脂用CH2Cl2洗滌，將合并的有機萃取液用1N的NaOH溶液及然后用水洗滌，干燥(Na2SO4)并除去所有揮發物。剩余物通過制備性HPLC(以CH3CN/H2O/0.1％TFA洗脫)進行純化，得到標題化合物，其為灰白色的固體(131mg，43％)。MS(M+H)+＝m/z 530。
i)4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽將4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.25mmol)于CH2Cl2(1.5mL)和TFA(0.75mL)中的溶液在室溫攪拌40分鐘。除去所有揮發物，接著通過制備性HPLC(以CH3CN/H2O洗脫)進行純化，得到標題化合物(80mg，97％)。MS(M+H)+＝m/z 330。
實施例181-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽的制備a)5-溴-2-氯-N4-乙基-吡啶-3，4-二胺向乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺(22.0g，89.4mmol)于濃HCl(250mL)中的溶液中分批加入氯化錫(II)二水合物(60.5g，270mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后倒入到冰(300g)中。加入EtOAc(500mL)并用NaOH使該混合物呈堿性。分層，有機萃取液用水及隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并除去所有揮發物。剩余物在以25％EtOAc和75％己烷洗脫的硅膠色譜上進行純化，得到標題化合物(17.8g，80％)。MS(ES+)m/z 250(M+H)+。
b)N-(5-溴-2-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-氰基乙酰胺在0℃下，向攪拌的5-溴-2-氯-N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(17.7g，70.9mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入氰基乙酸(9.06g，106mmol)，N-甲基嗎啉(39mL，350mmol)，及EDCI(20.3g，106mmol)。除去冷卻浴，并繼續攪拌3小時。加入EtOAc(300mL)，并將所得的混合物用水及隨后用鹽水洗滌。用EtOAc/己烷結晶，得到標題化合物(22.5g，定量的)。MS(ES+)m/z 317(M+H)+。
c)(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙腈將N-(5-溴-2-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-氰基乙酰胺(35.6g，112mmol)于乙酸(300mL)中的溶液在90℃攪拌1小時。除去所有揮發物，得到用于下一步驟的標題化合物(29.5g)。MS(ES+)m/z 299(M+H)+。
d)(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-羥基亞氨基-乙腈室溫下，于20分鐘內，向(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙腈(29.5g，98mmol)于2N HCl(400mL)中的混合物中分批加入亞硝酸鈉(14.0g，203mmol)。另外攪拌30分鐘之后，過濾沉淀的產物，用水洗滌并干燥，得到用于下一步驟的標題化合物(32g，定量的)。MS(ES+)m/z 328(M+H)+。
e)4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺將(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-羥基亞氨基-乙腈(98mmol，得自前一步驟的粗產物)于THF(250mL)、TEA(40mL)和50％羥胺水溶液(16mL)中的溶液，在密封的燒瓶中于90℃攪拌1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，然后分配于EtOAc與水之間。有機萃取液用鹽水洗滌，干燥并除去所有揮發物。將剩余物溶解于二氧雜環己烷(200mL)和TEA(35mL)中，并在密封的燒瓶中于150℃攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑，剩余物用二氯甲烷結晶，得到標題化合物(17.3g，三步合計為51％)。MS(ES+)m/z 343(M+H)+。
f)[4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將由1，2-二氯乙烷(140mL)和吡啶(70mL)中的4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺(8.5g，24.7mmol)與二碳酸二叔丁酯(21.54g，98.8mmol)和DMAP(3.01g，24.7mmol)構成的溶液，在85℃于密封的燒瓶中攪拌1小時。將產物混合物分配于EtOAc和1N HCl之間，分層，有機萃取液用1N HCl及隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于真空中除去所有揮發物。剩余物用EtOAc研磨，得到標題化合物，其為米色的固體(5.06g)，MS(ES+)m/z 443(M+H)+。將母液蒸干，并用2％的三氟乙酸于二氯甲烷(100mL)中的溶液處理20小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉中和，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中除去所有揮發物，剩余物通過在二氧化硅上(20％EtOAc的己烷溶液)進行色譜分離，得到標題化合物(2.45g)。MS(ES+)m/z 443(M+H)+。標題化合物的合并重量為8.55g(78％)。
g)4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸在-78℃和N2氣氛下，向攪拌下的[4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)呋咱-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.25mmol)于干燥THF中的溶液中迅速滴加正丁基鋰(2.7mL的2.5M己烷溶液，6.75mmol)。將其攪拌1分鐘，然后CO2鼓泡通過該溶液30分鐘，同時保持在-78℃。將混合物升溫至室溫，然后分配于EtOAc與1N HCl之間。有機萃取液用水及隨后用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。有機溶液通過硅膠塞，然后在真空中除去所有揮發物，得到標題化合物(620mg，67％)。MS(M+H)+＝m/z 409。
h)(4-{7-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)甲酰基(methanoyl)]-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-a]吡啶-2-基}呋咱-3-基)氨基甲酸叔丁酯將4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(410mg，1mmol)，吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(327mg，2mmol)，HOAT(272mg，2mmol)，EDCI(383mg，2mmol)，及N-甲基嗎啉(2mL)于DMF(4mL)中的混合物在室溫攪拌20小時。將該混合物分配于EtOAc和1N HCl之間。有機萃取液用水及隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于真空中除去所有揮發物。通過硅膠色譜(以75％EtOAc，25％己烷洗脫)，得到標題化合物(375mg，81％)。MS(M+H)+＝m/z 577。
i){4-[7-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基甲基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]呋咱-3-基}氨基甲酸叔丁酯將由在甲苯(2.3mL)中的(4-{7-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)甲酰基]-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-a]吡啶-2-基}呋咱-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)，3-氯苯基硼酸(53mg，0.34mmol)，及四(三苯基膦)合鈀(O)(25mg)，與EtOH(0.25mL)和2M Na2CO3水溶液(0.30mL)構成的混合物，在90℃于密封的試管中攪拌18小時。分離有機溶液，并在硅膠(以60％EtOAc，40％己烷洗脫)上進行色譜分離，得到標題化合物(130mg，86％)。MS(M+H)+＝m/z 653。
j)1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽將{4-[7-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基甲基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]呋咱-3-基}氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.2mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液和TFA(1mL)在室溫攪拌1小時。除去所有揮發物，剩余物通過HPLC(乙腈/水梯度0.1％TFA)進行純化，得到標題化合物(61mg，68％)。MS(M+H)+＝m/z 453。
實施例191-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸，并用4N HCl/二氧雜環己烷研磨。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+。
實施例201-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-噻吩-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮鹽酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-噻吩基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸，并用4N HCl/二氧雜環己烷研磨。MS(ES+)m/z425.0[M+H]+。
實施例211-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-吡啶-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-吡啶基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+。
實施例221-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-吡啶基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+。
實施例231-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-呋喃-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-呋喃基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+。
實施例241-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-氯-1-乙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，只是省略步驟(i)。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+。
實施例251-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(1H-吡咯-2-基))-1-乙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-吡咯硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+。
實施例261-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-甲氧基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+。
實施例271-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-呋喃-2-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-呋喃基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+。
實施例282-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，并用苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 518.0[M+H]+。
實施例292-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 552.0[M+H]+。
實施例302-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2，3-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用2，3-二氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 588.0[M+H]+。
實施例312-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-氨-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用2-氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 552.0[M+H]+。
實施例322-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-羥基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用2-羥基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 534.0[M+H]+。
實施例33
2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+。
實施例342-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-苯基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+。
實施例352-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用5-氯-2-噻吩基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 459.0[M+H]+。
實施例362-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(2-氨基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用2-氨基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+。
實施例372-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氨基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用3-氨基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+。
實施例382-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-溴-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用3-溴苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+。
實施例392-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(1-萘基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用1-萘基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 469.0[M+H]+。
實施例402-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用2-噻吩基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 425.0[M+H]+。
實施例412-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用1，3-苯并二氧雜環戊烯(benzodioxol)-5-基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+。
實施例422-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用3，5-二氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 487.0[M+H]+。
實施例434-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-聯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-聯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 495.0[M+H]+。
實施例444-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-溴-N-(環丙基甲基)-5-硝基-4-吡啶胺代替步驟(a)中的乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]+。
實施例454-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2，4-二氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2，4-二氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 407.0[M+H]+。
實施例462-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-羥基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+。
實施例474-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+。
實施例48(2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)甲醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2-(羥基甲基)苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+。
實施例494-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+。
實施例504-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-甲基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+。
實施例514-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用2，5-二氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 487.0[M+H]+。
實施例524-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用1-苯并噻吩-2-基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 475.0[M+H]+。
實施例534-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-甲氧基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+。
實施例544-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+。
實施例552-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-N-{2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-溴-N-(環丙基甲基)-5-硝基-4-吡啶胺代替步驟(a)中的乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺，用(2-氨基乙基)(苯基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 543.4[M+H]+。
實施例563-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-羥基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+。
實施例574-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}芐腈三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-氰基苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+。
實施例581-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-苯基-1-哌啶-4基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-[(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺，用苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 474.0[M+H]+。
實施例594-(4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 467.0[M+H]+。
實施例604-(4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用2，5-二氯苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 501.0[M+H]+。
實施例612-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基-N-[3-(二甲基氨基丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用3-溴-N-(環丙基甲基)-5-硝基-4-吡啶胺代替步驟(a)中的乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺，用N，N-二甲基-1，3-丙二胺代替步驟(h)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 496.4[M+H]+。
實施例624-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用1H-吡咯-2-基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+。
實施例634-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-溴苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+。
實施例644-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1-(4-哌啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備按與實施例18類似的方法制備標題化合物，其中用4-[(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺，用苯基硼酸代替步驟(i)中的3-氯苯基硼酸。MS(ES+)m/z 474.0[M+H]+。
實施例654-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚三氟乙酸鹽的制備在-78℃下，向攪拌的實施例53的化合物(140mg，0.21mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加三溴化硼(2.1mL的1M二氯甲烷溶液，2.1mmol)。將反應混合物用甲醇蒸發三次。通過制備性反相HPLC(乙腈/水梯度，0.1％TFA)純化，得到標題化合物(51mg，56％)。MS(M+H)+＝m/z 435。
實施例662-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-4-氯苯酚三氟乙酸鹽的制備按與實施例65的化合物類似的制備方法制備標題化合物，其中用4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺代替實施例53的化合物。MS(M+H)+＝m/z 469。
實施例674-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a)6-氯-4-異丙基氨基-5-硝基-煙酸乙酯0℃下，向4，6-二氯-5-硝基-煙酸乙酯(1.305g，4.92mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入異丙胺(0.755mL，5.41mmol)。然后將該混合物在環境溫度下攪拌0.5小時，同時將其在真空中濃縮，得到產物，其為橙色的固體(1.397g，99％收率)。MS(ES+)m/z 288.2(M+H)+。
b)4-異丙基氨基-5-硝基-6-苯基-煙酸乙酯將實施例67(a)的化合物(708mg，2.46mmol)，苯基硼酸(600mg，4.92mmol)，及二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(173mg，0.246mmol)于二氧雜環己烷(23mL)中的溶液用碳酸鈉(2M水溶液，3.94mL，7.88mmol)處理。將所得兩相混合物在密封的試管中于100℃劇烈攪拌3.5小時。將混合物冷卻至環境溫度，濃縮，在硅膠(50∶1→30∶1二氯甲烷/甲醇)上純化，得到所需產物，其為淡棕色的油狀物(739mg，91％收率)。MS(ES+)m/z 330.2(M+H)+。
c)5-氨基-4-異丙基氨基-6-苯基-煙酸乙酯將實施例67(b)的化合物(735mg，2.23mmol)和鈀/碳(10wt％，20mg)于無水乙醇(20mL)中的混合物在環境溫度和氫氣氛(1atm)下攪拌16小時，此時將燒瓶用氮氣沖洗。在硅藻土墊上濾除催化劑，并在真空中濃縮濾液，得到產物，其為暗黃色的油狀物(639mg，96％收率)。MS(ES+)m/z 300.2(M+H)+。
d)5-(2-氰基-乙酰基氨基)-4-異丙基氨基-6-苯基-煙酸乙酯將實施例67(c)的化合物(635mg，2.12mmol)、氰基乙酸(451mg，5.30mmol)、4-甲基嗎啉(1.17mL，1.06mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.016g，5.30mmol)處理，并將所得的混合物在氬氣氛和45℃下攪拌3小時。然后將反應物用水(30mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機萃取液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，然后通過硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到產物(723mg，93％收率)，其為淡棕色的油狀物。MS(ES+)m/z 367.4(M+H)+。
e)2-氰基甲基-1-異丙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯將實施例67(d)的化合物(723mg，1.97mmol)和乙酸(15mL)的混合物在密封的試管中于100℃攪拌1小時。真空濃縮，然后通過硅膠色譜，得到產物(500mg，73％收率)，其為乳白色的固體。MS(ES+)m/z 349.2(M+H)+。
f)2-(1-氰基-1-羥基亞氨基-甲基)-1-異丙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯于2分鐘內，向實施例67(e)的化合物(530mg，1.52mmol)于乙酸(11mL)和水(1.5mL)中的溶液中分批加入亞硝酸鈉(210mg，3.04mmol)。將反應物在環境溫度攪拌16小時，此時將其真空濃縮。將剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)洗滌。通過無水硫酸鎂干燥，接著真空濃縮，得到產物(574mg，100％收率)，其為淡黃色的固體。MS(ES+)m/z 378.4(M+H)+。
g)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯將實施例67(f)的化合物(574mg，1.52mmol)、三乙胺(2mL，14.3mmol)、及羥胺(50wt％水溶液，0.120mL，1.96mmol)于二氧雜環己烷(30mL)中的混合物在密封的試管中于110℃加熱6小時。將混合物冷卻至環境溫度，真空濃縮，并在硅膠(50∶1→30∶1的二氯甲烷/甲醇)上純化，得到產物(445mg，74％收率)，其為淡黃色的固體。MS(ES+)m/z 393.4(M+H)+。
h)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸向實施例67(g)的化合物(440mg，1.12mmol)于4∶1的甲醇/四氫呋喃中的溶液中加入6N的氫氧化鈉水溶液(2.75mL，16.5mmol)。將該混合物在環境溫度下劇烈攪拌3小時，此時將其真空濃縮并用水(20mL)稀釋。通過加入6N的鹽酸(2.75mL)將pH調節至7，水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(1×15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到產物(380mg，93％收率)，其為淡黃色的固體。MS(ES+)m/z 365.2(M+H)+。
i)(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向實施例67(h)的化合物(64mg，0.176mmol)、吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.352mmol)、4-甲基嗎啉(0.1mL，0.909mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(48mg，0.352mmol)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(68mg，0.352mmol)。將所得的混合物在氬氣氛和45℃下攪拌2.5小時，然后用乙酸乙酯(30mL)稀釋并用水(3×10mL)洗滌。有機相用鹽水(1×10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠(20∶1→10∶1的二氯甲烷/甲醇)進行純化，得到產物(85mg，91％收率)，其靜置后固化，為淡黃色油狀物。MS(ES+)m/z 533.6(M+H)+。
j)4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺將實施例67(i)的化合物(85mg，0.160mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液用三氟乙酸(0.6mL，7.79mmol)處理。將反應物在環境溫度下攪拌1.5小時，此時將其用甲苯(5mL)稀釋并真空濃縮，得到產物(96mg，91％收率)，其為淡棕色的固體。MS(ES+)m/z 433.6(M+H)+。
實施例682-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用N，1-二甲基-3-吡咯烷胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+。
實施例694-{1-(4-氨基丁基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用(4-氨基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的異丙胺。MS(ES+)m/z 462.0[M+H]+。
實施例704-(1-(4-氨基丁基)-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用(4-氨基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的異丙胺，用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z476.0[M+H]+。
實施例711-(4-氨基丁基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-N-{2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用(4-氨基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的異丙胺，用(2-氨基乙基)(苯基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 526.0[M+H]+。
實施例722-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-N-3-吡咯烷基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 433.4[M+H]+。
實施例734-[7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 447.6[M+H]+。
實施例742-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-(3-氨基丙基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用(4-氨基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的異丙胺，用乙醇胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 421.2[M+H]+。
實施例752-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-N-2-丙烯-1-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用烯丙基胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，并省略步驟(j)。MS(ES+)m/z 404.4[M+H]+。
實施例762-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用3-(4-嗎啉基)-1-丙胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+。
實施例772-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(ethanamine)代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+。
實施例782-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 490.0[M+H]+。
實施例79N-(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用N-甲基-N-3-吡咯烷基乙酰胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 475.0[M+H]+。
實施例802-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用N，N-二甲基-1，3-丙二胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+。
實施例812-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-環戊基-4-苯基-N-3-吡咯烷基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的異丙胺，用3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 459.2[M+H]+。
實施例824-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的異丙胺。MS(ES+)m/z 459.4[M+H]+。
實施例834-(1-環戊基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的異丙胺，用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 473.4[M+H]+。
實施例84(3R)-1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用(3R)-3-吡咯烷醇代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z420.0[M+H]+。
實施例852-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-[3-(二乙氨基)丙基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用N，N-二乙基-1，3-丙二胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+。
實施例862-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用3-(2-甲基-1-哌啶基)-1-丙胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 489.0[M+H]+。
實施例874-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用4-氟苯胺代替步驟(a)中的異丙胺。MS(ES+)m/z 485.0[M+H]+。
實施例88N-(2-氨基乙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用4-氟苯胺代替步驟(a)中的異丙胺，用(2-氨基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 459.0[M+H]+。
實施例894-{1-(4-氨基苯基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用(4-氨基苯基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的異丙胺。MS(ES+)m/z 482.0[M+H]+。
實施例904-[7-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用2，2，2-三氟乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用N，N-二甲基-3-吡咯烷胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 501.0[M+H]+。
實施例912-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+。
實施例921-(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用1-(4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 550.0[M+H]+。
實施例931-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-哌啶甲酰胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用3-哌啶甲酰胺代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z461.0[M+H]+。
實施例94N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用5-(氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-唑烷-3-羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 423.0[M+H]+。
實施例95N-(2-氨基-3-羥基丙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用4-(氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-唑烷-3-羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 423.0[M+H]+。
實施例96(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-2-哌嗪基)甲醇鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用2-[(甲氧基)甲基]哌嗪代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用3M BCl3的MeOH溶液代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+。
實施例974-[1-乙基-7-({3-[(甲氧基)甲基]-1-哌嗪基}羰基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺鹽酸鹽的制備按與實施例67類似的方法制備標題化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用2-[(甲氧基)甲基]哌嗪代替步驟(i)中的吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，用4N HCl/二氧雜環己烷代替步驟(j)中的三氟乙酸和CH2Cl2。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+。
實施例984-(1-甲基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺鹽酸鹽的制備a)(Z)-2-硝基-1-苯基乙烯胺(ethenamine)在0℃和冰浴中，將三乙胺(8.4mL，.06mol)加到甲氧基胺-HCl(5.2g，.0625mol)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。加入β-硝基苯乙烯(7.50g，0.05mol)并于0℃攪拌15分鐘，然后于室溫攪拌5分鐘。濾除沉淀，并用少量DMF洗滌該固體。將合并的濾液置于加料漏斗中，并在0℃下于30分鐘內滴加到叔丁醇鉀(16.8g，0.15mol)于DMF(150mL)中的溶液中。除去冰浴并于室溫下攪拌30分鐘。用飽和的NH4Cl(50mL)終止反應。在真空中將反應物的體積減少1/2，并用CH2Cl2萃取。用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需的物質，其為黃色的固體(7.6g，93％)。MS(ES)+m/e 165[M+H]+。
b){[(2-硝基-1-苯基乙基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯在壓力瓶中，將丙二酸二乙酯(17mL，0.09mol)加到實施例98(a)的化合物于三乙胺(30mL)中的溶液中。將反應物置于120℃的油浴中并保持1小時。除去熱原并真空濃縮。將剩余物溶解于熱的CH2Cl2(50mL)并加入8％的乙酸乙酯/己烷(200mL)。使之冷卻至室溫，然后在冰浴中放置1小時。收集沉淀物，用冷的8％乙酸乙酯/己烷洗滌。真空干燥，得到所需的物質，其為黃色的固體(7.7g，80％)。MS(ES)+m/e 335[M+H]+。
c)4-羥基-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯在攪拌下，將實施例98(b)的化合物在二苯基醚(70mL)中于260℃加熱20分鐘。待冷卻至室溫之后，用己烷(70mL)稀釋，并收集所得到的沉淀物。用己烷漂洗并在真空中干燥該沉淀物，得到所需的產物，其為灰白色的固體(7.60g，81％)。MS(ES)+m/e 289[M+H]+。
d)4-氯-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯將實施例98(c)的化合物和POCl3(7mL)在壓力瓶中于115℃加熱1小時。待反應物冷卻至室溫之后，于真空中除去揮發物。將剩余物溶解于CH2Cl2中，并通過硅膠塞過濾，用另外的CH2Cl2(800mL)沖洗。在真空中除去溶劑，得到所需的產物，其靜置后固化，為油狀物(3.10g，96％)。MS(ES)+m/e 307[M+H]+。
e)4-(甲基氨基)-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯向實施例98(d)的化合物和Et3N(0.75mL，3.60mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中加入MeNH2的THF溶液(1.80mL，2.0M，3.60mmol)。在室溫攪拌16小時之后，在真空中除去溶劑。將剩余物溶解于EtOAc中，并通過以5％的EtOAc/己烷洗脫的硅膠塞。除去溶劑，得到所需的產物，其為固體(0.88g，98％)。MS(ES)+m/e 302[M+H]+。
f)5-氨基-4-(甲基氨基)-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯向實施例98(e)的化合物于EtOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。將反應容器裝上充有H2的氣球，并在45℃加熱18小時。將反應物冷卻至室溫并排出H2。向該混合物中加入硅藻土和另外的CH2Cl2。濾除固體物質。該固體用5％的MeOH/CH2Cl2洗滌。從合并的濾液中除去溶劑，得到所需的產物，其為黃色的固體(0.81g，100％)。MS(ES)+m/e 272[M+H]+。
g)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸該化合物按與實施例67(h)的化合物類似的制備方法制備，只是用實施例98(f)的化合物代替實施例67(g)的化合物。MS(ES+)m/z 337(M+H)+。
h)(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯該化合物按與實施例67(i)的化合物類似的制備方法制備，只是用甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸二甲基乙酯代替吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z 519(M+H)+。
i)4-(1-甲基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺鹽酸鹽標題化合物按與實施例67(j)的化合物類似的制備方法制備，只是用實施例98(h)的化合物代替實施例67(i)的化合物，用4N HCl/二氧雜環己烷代替三氟乙酸/CH2Cl2。MS(ES+)m/z 419(M+H)+。
實施例994-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺鹽酸鹽的制備按與實施例98類似的方法制備標題化合物，其中用3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+。
實施例1004-(1-丁基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺鹽酸鹽的制備按與實施例98類似的方法制備標題化合物，其中用丁胺代替步驟(e)中的甲胺。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+。
實施例1014-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-丁基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺鹽酸鹽的制備按與實施例98類似的方法制備標題化合物，其中用丁胺代替步驟(e)中的甲胺，用3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(h)中的1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯。MS(ES+)m/z 447.0[M+H]+。
實施例102N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸鹽的制備a)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯該化合物按與實施例67(a)至(g)的化合物類似的制備方法制備，只是用乙胺代替異丙胺。MS(ES+)m/z 379(M+H)+。
b)2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯將由1，2-二氯乙烷(140mL)和吡啶(70mL)中的實施例102(a)的化合物(24.7mmol)與二碳酸二叔丁酯(21.54g，98.8mmol)和DMAP(3.01g，24.7mmol)組成的溶液在85℃于密封的燒瓶中攪拌1小時。將產物混合物分配于EtOAc和1N HCl之間，分層，有機萃取液用1N HCl和隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并于真空中除去所有揮發物。剩余物用EtOAc研磨，得到所需的化合物，其為米色的固體。MS(ES+)m/z 479(M+H)+。
c)2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸該化合物按與實施例67(h)的化合物類似的制備方法制備，只是用實施例102(b)的化合物代替實施例67(g)的化合物。MS(ES+)m/z 451(M+H)+。
d)[4-(7-氨基-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯室溫下，向實施例102(c)的化合物(0.14g，0.30mmol)于甲苯(5mL)中的懸浮液中加入Et3N(63uL，0.45mmol)，接著加入二苯基磷酰基疊氮化物(65uL，0.30mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在回流下攪拌1小時。加水(0.5mL)，并將該溶液加熱回流24小時。待將反應物冷卻至室溫之后，于真空中除去溶劑。剩余物用CH2Cl2(10mL)稀釋，用H2O(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌。經過快速色譜(2～5％的CH3OH/CH2Cl2，硅膠)，得到0.07g(55％)所需的化合物。MS(ES+)m/z 422(M+H)+。
e)4-[({2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氨基)羰基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯將實施例102(d)的化合物(0.14g，0.33mmol)于THF(3mL)、吡啶(0.1mL)和4-(氯羰基)-1-哌啶羧酸苯基甲酯(0.14g，0.50mmol)中的溶液在60℃攪拌1小時。待冷卻至室溫之后，在真空中除去溶劑。經過快速色譜(2％的CH3OH/CH2Cl2，硅膠)，得到0.11g(50％)所需的化合物。MS(ES+)m/z667(M+H)+。
f)N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-4-哌啶甲酰胺三氟乙酸鹽在-5℃下，向實施例102(e)的化合物(0.05g，0.075mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入BBr3(1mL，1.0M的CH2Cl2溶液，1mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌1小時。將該混合物用MeOH(5mL)稀釋，并于真空中蒸發溶劑。剩余物經過反相制備性HPLC(乙腈/水梯度+0.1％TFA)，得到0.018g(33％)的標題化合物。MS(ES+)m/z 433(M+H)+。
實施例103N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-N′-3-吡咯烷基脲三氟乙酸鹽的制備a)3-{[({2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氨基)羰基]氨基}-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯室溫下，將DPPA(53uL)滴加到實施例102(c)的化合物(100mg，0.20mmol)和Et3N(37uL)于甲苯(2mL)中的混合物中。室溫下30分鐘之后，將反應物在80℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。將3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯(62mg)加到所得黃色的沉淀物中，并將該混合物在室溫下攪拌過夜，在90℃加熱3小時并冷卻至室溫。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，用10％的酒石酸水溶液、飽和的NaHCO3、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。除去溶劑，接著通過快速色譜(5％的MeOH/CH2Cl2，硅膠)純化剩余物，得到133mg所需的物質，其為淡黃色的固體。
b)N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-N′-3-吡咯烷基脲室溫下，將實施例103(a)的化合物和TFA(0.5mL)于CH2Cl2中的溶液攪拌1小時。在真空中除去溶劑，剩余物用甲苯共沸。通過反相HPLC(H2O/CH3CN/0.1％TFA)分離標題化合物，得到40mg的標題化合物，其為淡棕色物。MS(ES+)m/z 434.4(M+H)+。
實施例1043-氨基-N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例103的化合物類似的制備方法制備標題化合物，只是用3-吡咯烷基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替3-氨基-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 434.2(M+H)+。
實施例1054-{1-乙基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲醇在冰浴中，向實施例67(g)的化合物(0.50g，1.32mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加LAH溶液(2.64mL，1M的THF溶液，2.64mmol)。攪拌15分鐘之后，通過依次滴加水(100uL)、15％NaOH(100uL)和水(300uL)，使反應終止。將所得懸浮液攪拌5分鐘，然后過濾。在真空中濃縮濾液，得到所需的產物(0.42g，93％)。MS(ES+)m/z 337(M+H)+。
b)4-[7-(氯甲基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺室溫下，將實施例105(a)的化合物在CH2Cl2(30mL)和SOCl2(13.4mmol)中攪拌2小時。加入DMF(0.5mL)，并將反應物攪拌1小時。加入6N的HCl溶液，并將反應物攪拌0.5小時。通過過濾分離所需的物質，得到0.72g所需的化合物，其為固體。MS(ES+)m/z 355(M+H)+。
c)4-{1-乙基-7-[[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽將實施例105(b)的化合物(50mg，0.13mmol)和1-甲基哌嗪(0.52mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑。通過制備性反相HPLC(乙腈/水梯度+0.1％TFA)分離標題化合物，其為固體(29mg)。MS(ES+)m/z 419(M+H)+。
實施例106N-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲基}-N，1-二甲基-4-哌啶胺的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用N，1-二甲基-4-哌啶胺代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪，并省略制備性反相HPLC純化。MS(ES+)m/z 447.0[M+H]+。
實施例1074-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用1，1-二甲基乙基甲基(3-吡咯烷基)氨基甲酸酯代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+。
實施例108(3-氨基-2，2-二甲基丙基){[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲基}胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用2，2-二甲基-1，3-丙二胺代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪。MS(ES+)m/z 421.0[M+H]+。
實施例1094-(7-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用N，N-二甲基-3-吡咯烷胺代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+。
實施例1104-(7-{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用(3R)-3-吡咯烷胺代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪，并省略反相制備性HPLC純化。MS(ES+)m/z405.0[M+H]+。
實施例1114-[1-乙基-7-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用六氫-1H-1，4-二氮雜代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪，并省略反相制備性HPLC純化。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+。
實施例1124-[1-乙基-4-苯基-7-(1-哌嗪基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺的制備按與實施例105類似的方法制備標題化合物，其中用哌嗪代替步驟(c)中的1-甲基哌嗪，并省略反相制備性HPLC純化。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+。
實施例113[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲醇鹽酸鹽的制備a)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯按與實施例67(g)類似的方法制備所需的化合物，其中用乙胺代替步驟(a)中的異丙胺，用3-氯苯基硼酸代替步驟(b)中的苯基硼酸。
b)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲醇鹽酸鹽按與實施例105(a)類似的方法制備標題化合物，其中用實施例113(a)的化合物代替實施例67(g)的化合物，并用3N HCl研磨所純化的產物。MS(ES+)m/z 371.0[M+H]+。
實施例1144-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a)乙基(3-硝基吡啶-4-基)胺將由4-乙氧基-3-硝基吡啶(15.0g，97.3mmol)和EtNH2(46.5mL，70％水溶液，584mmol)于EtOH(30mL)中組成的溶液在85℃于壓力容器中攪拌2小時。在真空中除去所有揮發物，得到標題化合物(16.2g，99％)。MS(ES+)m/z 168(M+H)+。
b)乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺將乙基(3-硝基吡啶-4-基)胺(11.8g，70.0mmol)，乙酸(140mL)，乙酸鈉(28.7g，0.35mol)和溴(13.4g，84.0mmol)的混合物在壓力容器中于100℃攪拌18小時。在真空中除去溶劑，剩余物分配于CH2Cl2和水之間。用NaHCO3使水層呈堿型(pH～8)，并進一步用CH2Cl2萃取。合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶劑，剩余物經過快速色譜(20％的EtOAc/己烷，硅膠)，得到10.4g(60％)所需的化合物。MS(ES+)m/z 246(M+H)+。
c)5-溴-2-氯-N4-乙基-吡啶-3，4-二胺向乙基(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺(22.0g，89.4mmol)于濃HCl(250mL)中的溶液中分批加入氯化錫(II)二水合物(60.5g，270mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒在冰(300g)上。加入EtOAc(500mL)，并用固體NaOH使混合物呈堿性(pH～10)。水層用EtOAC萃取，合并的有機層用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶劑，剩余物經過快速色譜(25％的EtOAc/己烷，硅膠)，得到17.8g(80％)所需的化合物。MS(ES+)m/z 250(M+H)+。
d)N-(5-溴-2-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-氰基乙酰胺0℃下，向5-溴-2-氯-N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(17.7g，70.9mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入氰基乙酸(9.06g，106mmol)，N-甲基嗎啉(39mL，350mmol)和EDCI(20.3g，106mmol)。除去冷卻浴，并繼續攪拌3小時。將反應物用EtOAc(300mL)稀釋，并用水和鹽水洗滌。在真空中除去溶劑，得到固體。用EtOAc/己烷重結晶，得到所需的化合物(22.5g)。MS(ES+)m/z 317(M+H)+。
e)(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙腈將N-(5-溴-2-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-氰基乙酰胺(35.6g，112mmol)于乙酸(300mL)中的溶液在90℃攪拌1小時。在真空中除去溶劑，得到所需的化合物(29.5g)。該化合物無需進一步純化即可使用。MS(ES+)m/z 299(M+H)+。
f)(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-羥基亞氨基-乙腈室溫下，在20分鐘內，向(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙腈(29.5g，98mmol)于2N HCl(400mL)中的混合物中分批加入亞硝酸鈉(14.0g，203mmol)。另外攪拌30分鐘之后，通過過濾分離所生成的沉淀物，用水洗滌并干燥，得到所需的化合物(32g)。該化合物無需進一步純化即可使用。MS(ES+)m/z 328(M+H)+。
g)4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺將實施例114(f)的化合物(98mmol，得自前一步驟的粗產物)、Et3N(40mL)和50％羥胺水溶液(16mL)于THF(250mL)中的溶液在密封的壓力容器中加熱至90℃并保持1.5小時。待冷卻至室溫之后，將反應物倒入水中并用EtOAC萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶劑。將粗品雙肟溶解于二氧雜環己烷(200mL)和Et3N(35mL)中，并在密封的壓力容器中加熱至150℃并保持1.5小時。待將反應物冷卻至室溫之后，在真空中除去溶劑，得到固體。用CH2Cl2重結晶，得到所需的化合物(17.3g)。MS(ES+)m/z 343(M+H)+。
h)[4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在密封的燒瓶中，將實施例114(g)的化合物(8.50g，24.7mmol)，吡啶(70mL)，二碳酸二叔丁酯(21.5g，98.8mmol)和DMAP(3.01g，24.7mmol)于1，2-二氯乙烷(140mL)中的溶液在85℃攪拌1小時。將產物混合物分配于EtOAc和1N HCl之間。分層，有機萃取液用1N HCl、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶劑，所得固體用EtOAc研磨，得到所需的化合物，其為米色的固體(5.06g)。將母液蒸干，并用2％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(100mL)處理20小時。將反應混合物用飽和的NaHCO3中和，用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶劑，剩余物經過快速色譜(20％的EtOAc/己烷，硅膠)，得到另一批所需的化合物(2.45g)。所需的化合物的合并產量為8.55g(78％)。MS(ES+)m/z 443(M+H)+。
i)[4-(4-氯-1-乙基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯-100℃下，向實施例114(h)的化合物(2.00g，4.51mmol)于THF(60mL)中的溶液中滴加n-BuLi(4.50mL，2.5M的己烷溶液，11.3mmol)。5分鐘之后，加入B(OMe)3(1.50mL，13.5mmol)于THF(2mL)中的溶液。10分鐘之后，除去冷卻浴。1.5小時之后，向反應物中加入3M NaOH(3mL)和30％w/w的H2O2(9mL)。再過1小時之后，通過加入EtOAc使反應終止，并依次用1N HCl、H2O和鹽水洗滌，然后通過Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，剩余物用EtOAc研磨，得到所需的化合物(1.45g)。MS(ES+)m/z 381(M+H)+。
j)[4-(1-乙基-7-羥基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將實施例114(i)的化合物(1.40g，3.67mmol)、苯基硼酸(0.90g，7.34mmol)和Pd(PPh3)4(0.24g)加到1，4-二氧雜環己烷(40mL)和2M Na2CO3(4.04mL，8.1mmol)中。將反應容器用氮氣凈化，密封，并加熱至90℃保持18小時。待將反應物冷卻至室溫之后，濾除固體。在真空中濃縮濾液，剩余物經過快速色譜(75％的EtOAc/己烷，硅膠)，得到所需的化合物(1.16g)。MS(ES+)m/z 423(M+H)+。
k)4-{1-乙基-4-苯基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺向聚合物結合的PPh3(0.96g，1.2mmol/g裝填量，1.15mmol)于CH2Cl2(10mL)中的懸浮液中，滴加4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.50g，2.30mmol)和DEAD(0.18mL，1.15mmol)。30分鐘之后，將該懸浮液冷卻至0℃。加入實施例114(j)的化合物(0.10g，0.23mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃下1小時之后，濾除固體，并用CH2Cl2徹底洗滌。將合并的濾液真空濃縮，并使所得剩余物通過快速色譜(35％的EtOAc/己烷，硅膠)，得到所需的標題化合物，其為氨基甲酸二叔丁酯。MS(ES+)m/z 620(M+H)+。
將上面得到的氨基甲酸二叔丁酯溶解于TFA(2mL)和CH2Cl2(2mL)中。2小時之后，在真空中除去溶劑，剩余物經過制備性反相HPLC(CH3CN/水梯度+0.1％TFA)，得到34mg的標題化合物，其為白色固體。MS(ES+)m/z 420(M+H)+。
實施例1154-{7-[(4-氨基丁基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(4-羥基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+實施例1164-{4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-氯苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸。MS(ES+)m/z 454.0[M+H]+實施例1174-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-氯苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(4-羥基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 428.0[M+H]+
實施例1184-{7-[(2-氨基乙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(4-羥基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+實施例1194-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-吡咯烷基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-(羥基甲基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+實施例1204-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(4-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 380.0[M+H]+實施例1214-(7-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用[(1S)-2-羥基-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+實施例1224-[1-乙基-4-苯基-7-(3-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+實施例1234-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(4-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用4-(2-羥基乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+實施例1244-(7-{[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用[(1R)-2-羥基-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+實施例1254-(1-乙基-7-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(2-羥基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 380.0[M+H]+。
實施例1264-[1-乙基-4-苯基-7-({2-[(苯基甲基)氨基]乙基}氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(2-羥基乙基)(苯基甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+實施例1274-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+實施例1284-{7-[(5-氨基戊基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(5-羥基戊基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+實施例1294-(7-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 436.0[M+H]+。
實施例1304-(7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用2-(二甲基氨基)乙醇代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z394.0[M+H]+實施例131
4-(1-乙基-4-苯基-7-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(2S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+。
實施例1324-(1-乙基-4-苯基-7-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(2R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+實施例1334-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用2-氯苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+實施例1344-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-氯苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+實施例1354-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用4-氯苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+實施例1364-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用5-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+實施例1372-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-4-氯苯酚三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用5-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，用BCl3/MeOH代替步驟(k)中的三氟乙酸/CH2Cl2。MS(ES+)m/z 430.0[M+H]+實施例1384-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用2-吡啶硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 381.0[M+H]+實施例1394-(7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-(二甲基氨基)-1-丙醇代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z408.0[M+H]+實施例1404-(1-乙基-7-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-(4-嗎啉基)-1-丙醇代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z450.0[M+H]+實施例1414-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(3-羥基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+實施例1424-{1-乙基-7-[(3-肼基丙基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用1-(2-羥基乙基)肼羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 395.0[M+H]+實施例1432-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(3-羥基丙基)[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 424.0[M+H]+實施例144
4-(1-乙基-7-{[3-(羥氨基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用羥基(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 396.0[M+H]+實施例145N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-苯基脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(3-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯基)硼酸代替步驟(j)中的苯基硼酸，用(3-羥基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 514.0[M+H]+實施例1463-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-1-丙醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-丙醇代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 381.0[M+H]+實施例1474-{7-[(4-氨基-2-甲基丁基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用(4-羥基-3-甲基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+實施例1484-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(2-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用2-(2-羥基乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+實施例149N-(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)苯磺酰胺的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用N-(4-羥基丁基)苯磺酰胺代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，并省略采用三氟乙酸/CH2Cl2和反相HPLC的處理。MS(ES+)m/z 534.0[M+H]+實施例150N-(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)甲磺酰胺的制備按與實施例114類似的方法制備標題化合物，其中用N-(4-羥基丁基)甲磺酰胺代替步驟(k)中的4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，并省略采用三氟乙酸/CH2Cl2和反相HPLC的處理。MS(ES+)m/z 472.0[M+H]+實施例1511-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇三氟乙酸鹽的制備a)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-醇將實施例114(j)的化合物(50mg，0.12mmol)在30％的TFA/CH2Cl2中攪拌1小時。在真空中除去溶劑，剩余物用甲苯共沸，得到所需的化合物。MS(ES+)m/z 323(M+H)+。
b)4-{1-乙基-7-[(2-環氧乙烷基甲基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺室溫下，將實施例151(a)的化合物(39mg，0.12mmol)，Cs2CO3(195mg，0.60mmol)和溴代環氧丙烷(22uL，0.25mmol)于DMF(1mL)中的混合物攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌并干燥。在真空中除去溶劑，得到所需的化合物(40mg)。MS(ES+)m/z 379(M+H)+。
c)1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇三氟乙酸鹽將實施例151(b)的化合物(40mg，0.11mmol)和嗎啉(0.6mmol)于EtOH(1mL)中的溶液在90℃加熱15分鐘。在真空中除去溶劑，所得剩余物經制備性反相HPLC(乙腈/水梯度+0.1％TFA)，得到標題化合物(25mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)+。
實施例1524-(1-乙基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a)4-{7-[(2-溴乙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺室溫下，將實施例151(a)的化合物(64mg，0.20mmol)，Cs2CO3(195mg，0.60mmol)和1，2-二溴乙烷(69uL，0.80mmol)于DMF(1mL)中的混合物攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌并干燥。在真空中除去溶劑，得到所需的化合物。MS(ES+)m/z 430(M+H)+。
b)4-(1-乙基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽將實施例152(a)的化合物(0.20mmol)和嗎啉(1.0mmol)于THF(2mL)中的溶液在60℃加熱20小時。在真空中除去溶劑，所得剩余物經制備性反相HPLC(乙腈/水梯度+0.1％TFA)，得到標題化合物。MS(ES+)m/z 436(M+H)+。
實施例1534-(1-乙基-4-苯基-7-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用哌啶代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 448.0[M+H]+實施例154
(2-氨基乙基)(2-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}乙基)胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，2-二氨基乙烷代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+實施例1554-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(1-哌嗪基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用哌嗪代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+實施例1564-(7-{[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1-乙酰基哌嗪代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+實施例1574-(1-乙基-7-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1-甲基哌嗪代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z463.0[M+H]+實施例1584-(1-乙基-4-苯基-7-{[3-(1-哌嗪基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用哌嗪代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
實施例1594-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用哌啶代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+實施例160(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 465.0[M+H]+實施例1613-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-1，2-丙二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用3-氨基-1，2-丙二醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 454.0[M+H]+實施例1624-(7-{[3-({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1-[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 530.0[M+H]+實施例163(2S)-2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-4-甲基-1-戊醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 480.0[M+H]+實施例1644-{1-乙基-4-苯基-7-[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-丙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(4-吡啶基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 485.6[M+H]+實施例1654-(2-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 563.4[M+H]+實施例1664-(1-乙基-7-{3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基氨基]-丙氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 487.6[M+H]+實施例1674-(7-{3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基]-丙氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(2-氨基乙基)苯胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 499.6[M+H]+
實施例1684-(1-乙基-7-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-丙氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(1H-咪唑-4-基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 474.4[M+H]+實施例1694-{1-乙基-7-[3-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-丙氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(1H-咪唑-1-基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 488.4[M+H]+實施例1704-(2-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-乙基)-苯酚三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(2-氨基乙基)苯酚代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 500.4[M+H]+實施例1712-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-1-苯基-乙醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-氨基-1-苯基乙醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 500.4[M+H]+實施例1724-{1-乙基-7-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-丙氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用3-(4-嗎啉基)-1-丙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 507.4[M+H]+實施例1734-(1-乙基-7-{3-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-丙氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-[5-(甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 553.6[M+H]+實施例1744-{2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備a)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-醇按與實施例151(a)類似的方法制備所需的化合物，其中用{4-[4-(3-氯苯基)-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替實施例114(j)的化合物。
b)4-[7-[(3-溴丙基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺按與實施例152(a)類似的方法制備所需的化合物，其中用實施例174(a)的化合物代替實施例151(a)的化合物，用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷。
c)4-{2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽按與實施例152(b)類似的方法制備所需的化合物，其中用實施例174(b)的化合物代替實施例152(a)的化合物，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替嗎啉。MS(ES+)m/z 597.4[M+H]+實施例1754-{4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-[(3-{[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}丙基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例174類似的方法制備標題化合物，其中用2-(1H-咪唑-4-基)乙胺代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 508.4[M+H]+實施例176(S)-3-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用(2S)-3-氨基-1，2-丙二醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 454.4[M+H]+實施例1774-{7-[(3-{[(3-氨基苯基)甲基]氨基}丙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用3-(氨基甲基)苯胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 485.6[M+H]+實施例1784-{1-乙基-7-[(3-{[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨基}丙基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1-(5-甲基-2-吡嗪基)甲胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 486.6[M+H]+實施例1795-{[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]甲基}-2-甲基-4-嘧啶胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例174類似的方法制備標題化合物，其中用1-(2-甲基-5-嘧啶基)甲胺代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 535.4[M+H]+
實施例1803-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-1，2-丙二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例174類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1，2-丙二醇代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 488.4[M+H]+實施例1814-{2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙基}苯酚三氟乙酸鹽的制備a)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-醇按與實施例151(a)類似的方法制備所需的化合物，其中用{4-[1-乙基-7-羥基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替實施例114(j)的化合物。
b)4-[7-[(3-溴丙基)氧基]-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺按與實施例152(a)類似的方法制備所需的化合物，其中用實施例181(a)的化合物代替實施例151(a)的化合物，用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷。
c)4-{2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙基}苯酚三氟乙酸鹽按與實施例152(b)類似的方法制備標題化合物，其中用實施例181(b)的化合物代替實施例152(a)的化合物，用4-(2-氨基乙基)苯酚代替嗎啉。MS(ES+)m/z 489.4[M+H]+實施例1824-[7-[(3-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}丙基)氧基]-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用4-(2-氨基乙基)苯胺代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚。MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+
實施例1834-{[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]甲基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例174類似的方法制備標題化合物，其中用4-(氨基甲基)苯磺酰胺代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 583.4[M+H]+實施例1841-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-1-脫氧-D-葡萄糖醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例174類似的方法制備標題化合物，其中用1-氨基-1-脫氧-D-艾杜糖醇代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 578.6[M+H]+實施例1854-{2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚。MS(ES+)m/z 552.4[M+H]+實施例1864-(氨基甲基)苯甲酸3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基酯三氟乙酸鹽的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用4-(氨基甲基)苯甲酸代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚。MS(ES+)m/z 503.4[M+H]+實施例1871-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-3-{[(3-氨基苯基)甲基]氨基}-2-丙醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例151類似的方法制備標題化合物，其中用4-(氨基甲基)苯胺代替步驟(c)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 501.4[M+H]+
實施例1884-{[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-2-羥基丙基)氨基]甲基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例151類似的方法制備標題化合物，其中用4-(氨基甲基)苯磺酰胺代替步驟(c)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 565.4[M+H]+實施例1894-{(1R)-2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-1-羥基乙基}-1，2-苯二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，3-二溴丙烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-1，2-苯二醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 532.4[M+H]+實施例1904-{(1R)-2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-2-羥基丙基)氨基]-1-羥基乙基}-1，2-苯二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例151類似的方法制備標題化合物，其中用4-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-1，2-苯二醇代替步驟(c)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 548.4[M+H]+實施例191N-(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)-1，4-苯二胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1，4-苯二胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z484.4[M+H]+實施例1923-[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]-1，2-丙二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用3-氨基-1，2-丙二醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 468.0[M+H]+實施例1934-[1-乙基-4-苯基-7-({4-[(3-吡啶基甲基)氨基]丁基}氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1-(3-吡啶基)甲胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+實施例1944-{2-[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]乙基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 577.2[M+H]+實施例1954-{1-乙基-4-苯基-7-[(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]氨基}丁基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(4-吡啶基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 499.2[M+H]+實施例1964-[1-乙基-4-苯基-7-({4-[(4-吡啶基甲基)氨基]丁基}氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1-(3-吡啶基)甲胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+
實施例1974-{1-乙基-4-苯基-7-[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丁基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(2-吡啶基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 499.4[M+H]+實施例1984-{1-乙基-7-[(4-{[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨基}丁基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用1-(5-甲基-2-吡嗪基)甲胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 500.2[M+H]+實施例1994-{1-乙基-7-[(4-{[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]氨基}丁基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(1H-咪唑-2-基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+實施例2004-{[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]甲基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(氨基甲基)苯磺酰胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 563.2[M+H]+實施例201N-(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)-N′-2-嘧啶基-1，2-乙二胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用N-(2-嘧啶)乙二胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 515.6[M+H]+實施例2024-(氨基甲基)苯甲酸4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁酯三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(氨基甲基)苯甲酸代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 528.2[M+H]+實施例2034-{2-[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]乙基}-1，2-苯二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(2-氨基乙基)-1，2-苯二醇代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 530.2[M+H]+實施例2044-{7-[(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}丁基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(4-氯苯基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 532.4[M+H]+實施例2054-{2-[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]乙基}-2-氟苯酚三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(2-氨基乙基)-2-氟苯酚代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 532.2[M+H]+實施例2064-{7-[(4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}丁基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用2-(4-氟苯基)乙胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 516.4[M+H]+實施例2074-{[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 542.2[M+H]+實施例2084-(7-{[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)丁基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例152類似的方法制備標題化合物，其中用1，4-二溴丁烷代替步驟(a)中的1，2-二溴乙烷，用4-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯胺代替步驟(b)中的嗎啉。MS(ES+)m/z 527.4[M+H]+實施例209N-(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)胍三氟乙酸鹽的制備將1H-吡唑-1-碳酰亞胺酰胺(carboximidamide)鹽酸鹽(19mg，0.13mmol)加到實施例115的化合物(50mg，0.13mmol)和二異丙胺(91uL，0.52mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中。18小時之后，在真空中除去溶劑，剩余物經制備性反相HPLC(YMC Combiscreen ODS-A 50×20mm，20mL/分鐘，梯度，A乙腈-0.1％TFA，B水-0.1％TFA，10～65％A持續7分鐘，于214nm進行UV檢測)，得到標題化合物(35mg)。MS(ES)+m/z 436.0[M+H]+。
實施例2104-{1-乙基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備將4-氯-1-甲基哌啶鹽酸鹽(31mg，0.18mmol)加到實施例151(a)的化合物(50mg，0.15mmol)、Cs2CO3(0.16g，0.48mmol)和NaI(3mg)于DMF(2mL)中的溶液中。于微波反應器和155℃下加熱30分鐘之后，將反應物用飽和NH4Cl稀釋，并用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并于真空中除去溶劑。所得剩余物經制備性HPLC(YMC CombiscreenODS-A 50×20mm，20mL/分鐘，梯度，A乙腈-0.1％TFA，B水-0.1％TFA，10～50％A持續7分鐘，于214nm進行UV檢測)，得到標題化合物(14mg)。MS(ES)+m/z 420.0[M+H]+。
實施例2114-{[(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基]甲基}苯甲酸三氟乙酸鹽的制備在環境溫度下，將實施例207的化合物(0.036g.，0.065mmol)于甲醇(10mL)和1M NaOH(2mL)混合物中的溶液攪拌16小時。在真空中除去溶劑，并將剩余物懸浮于水(10mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合物中。在真空中除去溶劑，剩余物經制備性HPLC(YMC Combiscreen ODS-A 50×20mm，20mL/分鐘，梯度，A乙腈-0.1％TFA，B水-0.1％TFA，10～90％A持續12分鐘，于255nm進行UV檢測)，得到標題化合物(0.027g)。MS(ES+)m/z 528.2(M+H)+。
實施例2124-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-(2-嘧啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備將[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(150mg，0.28mmol)，嘧啶-2-基三丁基錫(0.22g，0.56mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(20mg)于二氧雜環己烷(5mL)中的混合物在密封的試管中于110℃攪拌8小時。加入另外的Pd(Ph3P)2Cl2(20mg)，并升溫至150℃。18小時之后，將反應混合物過濾，并在真空中除去溶劑。剩余物用30％TFA/CH2Cl2處理30分鐘。在真空中除去溶劑，剩余物用甲苯共沸。粗產物經制備性HPLC，得到標題化合物(23mg)。MS(ES+)m/z 382.0(M+H)+。
實施例2134-[1-乙基-4-苯基-7-(1-哌嗪基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a)4-{4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯將Xantphos(10.9mg，0.019mmol)和Pd2dba3(5.7mg，0.006mmol)混合于甲苯(3mL，N2沖洗過)中，并于室溫攪拌20分鐘。加入實施例18(f)的化合物(0.14g，0.31mmol)、N-Boc哌嗪(52mg)和t-BuONa(75mg)，將所得混合物在100℃攪拌過夜。待冷卻至室溫之后，將反應物用EtOAc稀釋，并依次用飽和NH4Cl、飽和Na2CO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，剩余物經快速色譜(3∶1的己烷/EtOAc，硅膠)，得到53mg所需的化合物，其為淡黃色的固體。
b)4-{2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯將實施例213(a)的化合物(53mg，0.097mmol)，苯基硼酸(23.7mg)，Pd(Ph3P)3(11.2mg)和2N Na2CO3(0.21mL)于1，4-二氧雜環己烷(0.9mL)中的混合物在100℃攪拌1小時。將反應混合物用硅藻土過濾，濾餅用EtOAc漂洗。將合并的濾液真空濃縮，剩余物經快速色譜(3∶1的己烷/EtOAc，硅膠)，得到43mg所需的化合物，其為白色固體。
c)4-[1-乙基-4-苯基-7-(1-哌嗪基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽將實施例213(b)的化合物和TFA(0.5mL)于CH2Cl2中的溶液在室溫攪拌1小時。在真空中除去溶劑，剩余物用甲苯共沸。通過制備性反相HPLC(H2O/CH3CN/0.1％TFA)，得到標題化合物，其為淡棕色的固體。MS(ES+)m/z 391.2(M+H)+。
實施例2144-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a){4-[7-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-基}亞氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯將苯基乙炔(0.30mL，2.70mmol)和二異丙胺(0.30mL，2.10mmol)加到實施例114(i)的化合物(88mg，0.15mmol)和Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)于二氧雜環己烷(3mL)中的溶液中。將反應容器密封并加熱至110℃保持2小時。待冷卻至室溫之后，在真空中除去溶劑，剩余物經過快速色譜(硅膠，5％至20％的EtOAc/己烷)，得到所需的化合物(60mg)。MS(ES)+m/z 647.0[M+H]+。
b)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-醇將三氟乙酸(0.40mL)加到實施例213(a)的化合物(54mg，0.08mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。1小時后，在真空中除去溶劑，得到所需的化合物(70mg)。該化合物無需進一步純化即可使用。MS(ES)+m/z 347.0[M+H]+。
c)(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(62mg，0.21mmol)加到實施例213(b)的化合物(73mg，0.12mmol)和Cs2CO3(0.20g，0.6mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。將反應容器密封并加熱至65℃保持40分鐘。待冷卻至室溫之后，將反應物用飽和NH4Cl稀釋并用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，剩余物經過快速色譜(硅膠，3％至8％的MeOH/CH2Cl2)，得到所需的化合物(25mg)。MS(ES)+m/z 518.0[M+H]+。
d)4-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽將三氟乙酸(0.4mL)加到實施例213(c)的化合物(25mg，0.048mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中。1小時之后，在真空中除去溶劑，剩余物經過反相HPLC(YMC Combiscreen ODS-A 50×20mm，20mL/分鐘，梯度，A乙腈-0.1％TFA，B水-0.1％TFA，10～65％A持續7分鐘，于214nm進行UV檢測)，得到標題化合物(21mg)。MS(ES)+m/z 418.0[M+H]+。
實施例2154-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替步驟(a)中的苯基乙炔。MS(ES+)m/z 400.0[M+H]+實施例2164-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-4-(環丙基乙炔基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用乙炔基環丙烷代替步驟(a)中的苯基乙炔。MS(ES+)m/z 382.0[M+H]+實施例2174-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備a)(4-{7-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酰基]-1-乙基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-呋咱-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在密封的試管中，將實施例18(h)的化合物(100mg，0.17mmol)，乙炔基苯(42mg，0.41mmol)，雙(芐腈)氯化鈀(II)(12mg，0.03mmol)，碘化銅(I)(3.9mg，0.02mmol)，三叔丁基膦和二異丙胺(0.17mL，0.85mmol)于二氧雜環己烷(2mL)中的混合物在80℃下攪拌18小時。加入另外的乙炔基苯(42mg，41mmol)，并在80℃下繼續攪拌4小時。在真空中除去溶劑，剩余物經過快速色譜(70％的EtOAc/己烷，硅膠)，得到所需的化合物(60mg)。MS(ES+)m/z 643.0(M+H)+。
b)1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑并[4，5-]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽室溫下，將實施例217(a)的化合物(27mg)于CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)中的溶液攪拌1小時。除去所有揮發物，剩余物通過反相HPLC(乙腈/水梯度，0.1％TFA)純化，得到標題化合物(27mg)。MS(ES+)m/z 443.0(M+H)+。
實施例2183-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用3-氨基-1，2-丙二醇代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚。MS(ES+)m/z 443.2[M+H]+實施例2192-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-1-苯基-乙醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用2-氨基-1-苯基乙醇代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚。MS(ES+)m/z 489.4[M+H]+實施例2204-[7-[3-(5-氨基甲基-四唑-1-基)-丙氧基]-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用1-(1H-四唑-5-基)甲胺代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚，并省略制備性反相HPLC。MS(ES+)m/z 451.2[M+H]+實施例2214-((R)-2-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氧基]-丙基氨基}-1-羥基-乙基)-苯-1，2-二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例181類似的方法制備標題化合物，其中用4-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-1，2-苯二醇代替步驟(c)中的4-(2-氨基乙基)苯酚。MS(ES+)m/z521.4[M+H]+
實施例2224-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-2-甲基-3-丁炔-2-醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 386.0實施例2234-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-2-甲基-3-丁炔-2-醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用2-甲基-3-丁炔-2-醇代替步驟(a)中的苯基乙炔，用4-(碘甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 426.0實施例2243-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-2-丙炔-1-醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用炔丙醇代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 358.0實施例2254-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(3-氨基-1-丙炔-1-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用2-丙炔-1-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 357.0[M+H]+實施例226
4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(環丙基乙炔基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用乙炔基環丙烷代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]+實施例2274-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-3-丁炔-1-醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用3-丁炔-1-醇代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+實施例2284-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-[3-(甲氧基)-1-丙炔-1-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用甲基2-丙炔-1-基醚代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+實施例2294-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-3-丁炔-2-醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例214相似的方法制備標題化合物，其中用3-丁炔-2-醇代替步驟(a)中的苯基乙炔，用(3-碘丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(c)中的(4-碘丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+實施例230(2S)-3-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氨基}丙基)氨基]-1，2-丙二醇三氟乙酸鹽的制備a)6-氯-4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯
0℃下，向4，6-二氯-5-硝基-煙酸乙酯(1.00g，3.77mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(0.58mL，4.15mmol)和(3，3-二甲基丁基)胺(0.56mL，4.15mmol)。室溫下30分鐘之后，將反應物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，并用MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，得到所需的化合物，其為黃色的固體(1.25g)。MS(ES+)m/z 330.2(M+H)+。
b)4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯將實施例230(a)的化合物(1.25g，3.79mmol)、苯基硼酸(0.92g，7.58mmol)、二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.27g，0.38mmol)和2M Na2CO3(6.06mL，12.1mmol)于甲苯(30mL)中的溶液在110℃和密封的試管中加熱3.5小時。將反應物冷卻至室溫并在真空中除去溶劑。經過快速色譜(50∶1至30∶1的CH2Cl2/MeOH，硅膠)，得到所需的化合物，其靜置后固化，為深黃色漿狀物(1.36g)。MS(ES+)m/z 372.2(M+H)+。
c)5-氨基-4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯在40℃和氫氣氛(1atm)下，將實施例230(b)的化合物(1.36g，3.67mmol)和10％的Pd/C(0.21g)于無水EtOH(70mL)中的混合物攪拌過夜。排除氫氣，并通過硅藻土墊濾除催化劑。濾餅用另外的CH2Cl2洗滌。在真空中，從合并的濾液中除去溶劑，得到所需的化合物，其靜置后固化，為淡黃色油狀物(1.11g)。MS(ES+)m/z 342.4(M+H)+。
d)5-[(氰基乙酰基)氨基]-4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯室溫下，將實施例230(c)的化合物(1.10g，3.22mmol)、氰基乙酸(0.82g，9.66mmol)、4-甲基嗎啉(2.12mL，19.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.85g，9.66mmol)于干燥DMF(20mL)中的溶液攪拌過夜。將反應物用EtOAc稀釋，并用水、飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，然后通過MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，得到所需的化合物，其為淡黃色的固體(1.31g)。MS(ES+)m/z 409.4(M+H)+。
e)2-(氰基甲基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯將實施例230(d)的化合物(1.31g，3.21mmol)和乙酸(30mL)的混合物在密封的試管中于100℃攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑，剩余物經快速色譜(50∶1至30∶1的CH2Cl2/MeOH，硅膠)，得到所需的化合物，其為淡灰色的固體(1.24g)。MS(ES+)m/z 391.2(M+H)+。
f)2-[(E)-氰基(羥基亞氨基)甲基]-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯在5分鐘內，向實施例230(e)的化合物(1.24g，3.18mmol)于冰乙酸(25mL)和水(2mL)中的溶液中分批加入NaNO2(0.438g，6.36mmol)。室溫下3小時之后，在真空中除去溶劑。將剩余物溶解于CH2Cl2中，用水、鹽水(50mL)洗滌，并用MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，得到所需的化合物，其為棕褐色的固體(1.33g)。MS(ES+)m/z 420.4(M+H)+。
g)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯將實施例230(f)的化合物(1.33g，3.17mmol)，Et3N(4mL，28.7mmol)和羥胺(50wt％水溶液，0.25mL，3.80mmol)于二氧雜環己烷(60mL)中的混合物在密封的試管中于110℃下加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，并在真空中除去溶劑。經過快速色譜(30∶1的CH2Cl2/MeOH，硅膠)，得到所需的化合物，其為淡黃色的固體(1.13g)。MS(ES+)m/z 435.4(M+H)+。
h)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸向實施例203(g)的化合物(1.12g，2.58mmol)于2∶1的MeOH/THF(45mL)中的溶液中，加入6N NaOH(6.40mL，38.4mmol)。室溫下劇烈攪拌1.5小時之后，在真空中除去溶劑。將剩余物溶解于水中，并用6N HCl將pH調節至7。水相用EtOAc萃取，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中除去溶劑，得到所需的化合物，其為淡黃色的固體(1.05g)。MS(ES+)m/z 407.4(M+H)+。
i)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在氬氣氛和室溫下，向實施例230(h)的化合物(100mg，0.25mmol)于干燥t-BuOH(2mL)中的懸浮液中，加入活化的4分子篩、Et3N(41uL，0.29mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物(60uL，0.28mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后在100℃攪拌16小時。在真空中除去溶劑，剩余物經快速色譜(30∶1的CH2Cl2/MeOH，硅膠)，得到所需的化合物，其為淡黃色的固體(104mg)。MS(ES+)m/z 478.4(M+H)+。
j)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基](3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯30℃下，將Cs2CO3(60mg，0.183mmol)和1，3-二溴丙烷(30uL，0.293mmol)加到實施例230(i)的化合物(35mg，73umol)于干燥DMF(2mL)中的溶液中。在30℃下2小時之后，將反應物用EtOAc(20mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，剩余物經快速色譜(50∶1至30∶1的CH2Cl2/MeOH，硅膠)，得到所需的化合物，其為黃色的固體(35mg)。MS(ES+)m/z 598.4(M+H)+。
k)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-(3-溴丙基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-胺向實施例230(j)的化合物(35mg，58.5umol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。室溫下3小時之后，在真空中除去溶劑，得到所需的化合物，其為黃色的固體(36mg)。MS(ES+)m/z 498.4(M+H)+。
l)(2S)-3-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(3，3-二甲基丁基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氨基}丙基)氨基]-1，2-丙二醇三氟乙酸鹽向實施例230(k)的化合物(36mg，58.5umol)于DMSO(2mL)中的溶液中加入(2S)-3-氨基-1，2-丙二醇(27mg，0.296mmol)，并將所得的混合物在90℃加熱0.5小時。通過制備性HPLC(ZorbaxSB-C18，21.2mm內徑(i.d.)×25cm，20mL/分鐘，梯度，A水-0.1％三氟乙酸，B乙腈-0.1％三氟乙酸，10～90％乙腈持續12分鐘，在255nm進行UV檢測)進行純化，得到標題化合物，其為黃色的固體(28mg)。MS(ES+)m/z 509.4(M+H)+。
實施例231N1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-丙烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例230類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的3，3-二甲基-1-丁胺，用氨/MeOH溶液代替步驟(l)中的(2S)-3-氨基-1，2-丙二醇。MS(ES+)m/z 419.6(M+H)+。
實施例232N-(3-氨基-芐基)-N′-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-丙烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例230類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的3，3-二甲基-1-丁胺，用3-(氨基甲基)苯胺代替步驟(l)中的(2S)-3-氨基-1，2-丙二醇。MS(ES+)m/z 524.4(M+H)+。
實施例233(S)-3-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氨基]-丙基氨基}-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例230類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的3，3-二甲基-1-丁胺。MS(ES+)m/z 493.4(M+H)+。
實施例234N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1，3-丙二胺三氟乙酸鹽的制備a)6-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯根據實施例230(a)的方法，只是用乙胺代替(3，3-二甲基丁基)胺，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 274.4(M+H)+。
b)5-氨基-6-氯-4-(乙基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯90℃下，將實施例234(a)的化合物(5.00g，18.3mmol)于濃HCl(25mL)中的溶液用逐份的SnCl2(16.6g，87.7mmol)進行處理。在90℃下30分鐘之后，將反應物冷卻至0℃，并用50％NaOH中和至pH～7。將該混合物用CH2Cl2(200mL)稀釋，并通過硅藻土墊過濾。分出有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，得到所需的產物，其為棕褐色的固體(3.32g)。MS(ES+)m/z 244.2(M+H)+。
c)6-氯-5-[(氰基乙酰基)氨基]-4-(乙基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯根據實施例230(d)的方法，只是用實施例234(b)的化合物代替實施例230(c)的化合物，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 311.2(M+H)+。
d)4-(3-氯苯基)-2-(氰基甲基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯按照實施例230(b)的方法，只是用實施例234(c)的化合物代替實施例230(a)的化合物，用3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 369.4(M+H)+。
e)4-(3-氯苯基)-2-[(E)-氰基(羥基亞氨基)甲基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯根據實施例230(f)的方法，只是用實施例234(d)的化合物代替實施例230(e)的化合物，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 398.4(M+H)+。
f)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯根據實施例230(g)的方法，只是用實施例234(e)的化合物代替實施例230(f)的化合物，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 413.4(M+H)+。
g)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸根據實施例230(h)的方法，只是用實施例234(f)的化合物代替實施例230(g)的化合物，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 385.2(M+H)+。
h)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照實施例230(i)的方法，只是用實施例234(g)的化合物代替實施例230(h)的化合物，制備所需的化合物(75％)。MS(ES+)m/z 456.4(M+H)+。
i)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基][3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照實施例230(j)的方法，只是用實施例234(h)的化合物代替實施例230(i)的化合物，用(3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替1，3-二溴丙烷，制備所需的化合物。MS(ES+)m/z 613.4(M+H)+。
j)N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1，3-丙二胺三氟乙酸鹽按照實施例230(k)的方法，只是用實施例234(i)的化合物代替實施例230(j)的化合物，制備標題化合物。MS(ES+)m/z 413.4(M+H)+。
實施例235N-(3-氨基-芐基)-N′-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-丙烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽的制備a)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基](3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按與實施例230(j)的化合物類似的方法制備所需的化合物，只是用實施例234(h)的化合物代替實施例230(i)的化合物。
b)N-(3-氨基-芐基)-N′-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-丙烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽按與實施例230的化合物的步驟(k)和(l)類似的方法制備標題化合物，只是用實施例235(a)的化合物代替步驟(k)中的實施例230(j)的化合物，用3-(氨基甲基)苯胺代替步驟(l)中的(2S)-3-氨基-1，2-丙二醇。MS(ES+)m/z 518.4[M+H]+。
實施例236(S)-3-{3-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基氨基]-丙基氨基}-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽的制備a)[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基](3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按與實施例230(j)的化合物類似的方法制備所需的化合物，只是用實施例234(h)的化合物代替實施例230(i)的化合物。
b)N-(3-氨基-芐基)-N′-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-丙烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽按與實施例230的化合物的步驟(k)和(l)類似的方法制備標題化合物，只是用實施例236(a)的化合物代替步驟(k)中的實施例230(j)的化合物。MS(ES+)m/z 487.4[M+H]+。
實施例2371-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氨基}-3-{[(3-氨基苯基)甲基]氨基}-2-丙醇三氟乙酸鹽的制備按與實施例230類似的方法制備標題化合物，其中用環戊基胺代替步驟(a)中的3，3-二甲基-1-丁胺，用表氯醇代替步驟(j)中的1，3-二溴丙烷，用3-(氨基甲基)苯胺代替步驟(l)中的(2S)-3-氨基-1，2-丙二醇。MS(ES+)m/z 540.4(M+H)+。
實施例2384-{[(E)-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基](亞氨基)甲基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽a)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]亞氨基硫代氨基甲酸甲酯鹽酸鹽將碘甲烷(0.43g，3.00mmol)，4-硫脲基苯磺酰胺(0.33g，1.44mmol)于丙酮(40mL)中的混合物在環境溫度下攪拌16小時。在真空中除去溶劑，剩余物用醚研磨，得到所需的化合物(0.51g)。MS(ES+)m/z 246.1(M+H)+。
b)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-醇在密封的燒瓶中，將實施例114(i)的化合物(0.60g，2.14mmol)，苯基硼酸(0.54g，4.40mmol)，2.0M Na2CO3(2.5mL，5.00mmol)和Pd(PPh3)4(0.30g，0.26mmol)于二氧雜環己烷(25mL)中的混合物于90℃攪拌16小時。將該混合物冷卻、過濾，并將濾液真空濃縮，得到粗產物。經過快速色譜(50∶1，隨后30∶1，CH2Cl2∶MeOH，硅膠)，得到所需的化合物(0.43g)。MS(ES+)m/z 323.2(M+H)+。
c)(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯環境溫度下，將實施例238(b)的化合物(0.21g，0.65mmol)、(3-溴丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.46g，1.96mmol)和Cs2CO3(0.64g，1.96mmol)于DMF(16mL)中的混合物攪拌16小時。在真空中除去溶劑，并將剩余物分配于EtOAc與水之間。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶劑，得到粗產物。用己烷(10mL)研磨，得到所需的化合物(0.25g)。MS(ES+)m/z 480.2(M+H)+。
d)4-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺將實施例238(c)的化合物(0.18g，0.37mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中。1小時之后，在真空中除去溶劑，并將剩余物分配于EtOAc和0.5M NaOH之間。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在真空中除去溶劑，得到所需的化合物(0.12g)。MS(ES+)m/z 380.2(M+H)+。
e)4-{[(E)-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基](亞氨基)甲基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽在密封的試管中，將實施例238(a)的化合物(32mg，0.09mmol)，實施例238(d)的化合物(30mg，0.08mmol)，DBU(18mg，0.118mmol)和乙腈(2mL)的混合物于80℃下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，剩余物通過制備性反相HPLC(YMC CombiPrep ODS-A，20mm內徑(i.d.)×50mm，20mL/分鐘，梯度，A水-0.1％三氟乙酸，B乙腈-0.1％三氟乙酸，10～90％乙腈持續8分鐘，于214nm進行UV檢測nm)進行純化，得到標題化合物(24mg)。MS(ES+)m/z 577.2(M+H)+。
實施例2394-{[(E)-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基](亞氨基)甲基]氨基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例238類似的方法制備標題化合物，其中用2-吡咯硼酸代替步驟(b)中的苯基硼酸。MS(ES+)m/z 566.4[M+H]+。
實施例240N-(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)-N′-(4-硝基苯基)胍三氟乙酸鹽的制備按與實施例238類似的方法制備標題化合物，其中用N-(4-羥基苯基)硫脲代替步驟(a)中的4-硫脲基苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 543.2[M+H]+。
實施例241N-(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)-N′-(4-羥基苯基)胍三氟乙酸鹽的制備按與實施例238類似的方法制備標題化合物，其中用N-(4-硝基苯基)硫脲代替步驟(a)中的4-硫脲基苯磺酰胺。MS(ES+)m/z 514.4[M+H]+。
實施例242N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(4-氯苯基)脲三氟乙酸鹽的制備a)[3-({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]硼酸
0℃下，向THF(25mL)中的(3-氨基苯基)硼酸(0.48g，3.50mmol)中加入4-氯苯基異氰酸酯(0.52g，3.50mmol)。5分鐘之后，將反應物升溫至室溫。4小時之后，在真空中除去一半的溶劑，并將反應物倒入水(50mL)中。濾集沉淀物，并用水和Et2O洗滌。固體在真空和40℃下干燥2小時，得到所需的化合物(0.80g)。MS(ES)+m/e 290.0[M+H]+。
b)[3-({2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-[3-({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向二氧雜環己烷(3mL)中的[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(85mg，0.20mmol)和實施例242(a)的化合物(0.12g，0.40mmol)中，加入Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)和2M Na2CO3(0.3mL)。將反應混合物用氬氣凈化然后密封，并在95℃加熱16小時。在真空中除去溶劑，剩余物經快速色譜(0.5％至2％MeOH/CH2Cl2，硅膠)，得到所需的化合物，其為固體(0.12g)。MS(ES)+m/e 649.0[M+H]+。
c)N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(4-氯苯基)脲三氟乙酸鹽將三氟乙酸(1mL)加到實施例242(b)的化合物(0.12g，0.20mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中。室溫下2小時之后，在真空中除去溶劑，剩余物經反相HPLC(YMC Combiscreen ODS-A 57×30mm，25mL/分鐘，梯度，A乙腈-0.1％TFA，B水-0.1％TFA，8～75％A持續10分鐘，于214nm進行UV檢測)，得到標題化合物(80mg)。MS(ES)+m/e 548.0[M+H]+。
實施例243N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-甲基脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸甲酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 452.0[M+H]+。
實施例244N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(苯基甲基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸芐酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 528.0[M+H]+。
實施例245N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-乙基脲的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸乙酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯，用4-({[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(b)中的[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 506.0[M+H]+。
實施例246N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-乙基脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸乙酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 466.0[M+H]+。
實施例247N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(1-甲基乙基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸異丙酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 480.0[M+H]+。
實施例248N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 582.0[M+H]+。
實施例249N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用4-(三氟甲基)苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 582.0[M+H]+。
實施例250N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-[3-(甲氧基)苯基]脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-(甲氧基)苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+。
實施例251N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-[4-(甲氧基)苯基]脲的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用4-(甲氧基)苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+。
實施例252N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-[[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(苯基甲基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸芐酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯，用4-({[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(b)中的[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 568.0[M+H]+。
實施例253N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-氯苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯，用4-({[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(b)中的[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 588.0[M+H]+。
實施例254N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-[3-(甲氧基)苯基]脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-甲氧基苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯，用4-({[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(b)中的[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 584.0[M+H]+。
實施例255N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-[2-(甲氧基)苯基]脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用2-(甲氧基)苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+。
實施例256N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用5-異氰酸基-2，3-二氫-1H-茚代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 554.0[M+H]+。
實施例257
N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(2-氯苯基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用2-氯苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 548.0[M+H]+。
實施例258N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-氯苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 548.0[M+H]+。
實施例259N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(4-氰基苯基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用4-氰基苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 540.0[M+H]+。
實施例260N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-(3-氰基苯基)脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-氰基苯基異氰酸酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 539.0[M+H]+。
實施例261N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-環己基脲三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用異氰酸環己酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 520.0[M+H]+。
實施例262N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用乙酰氯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯，用4-({[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯代替步驟(b)中的[3-({4-氯-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1，2，5-二唑-3-基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+。
實施例2633-({[(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用4-異氰酸基(isocyanato)苯甲酸乙酯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z586.0[M+H]+。
實施例264N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-3-(甲氧基)丙酰胺三氟乙酸鹽的制備按與實施例242類似的方法制備標題化合物，其中用3-(甲氧基)丙酰氯代替步驟(a)中的4-氯苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z 481.0[M+H]+。
實施例2654-(2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[3-({2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇的制備(a)2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-醇在氮氣氛下，將實施例114(g)的化合物(2.0g，5.8mmol)于THF(270mL)中的溶液冷卻至-100℃。在-78℃下，利用注射泵于4分鐘內加入正丁基鋰(7.2mL，18mmol，2.5M己烷溶液)。在另外的3分鐘之后，于-100℃下加入硼酸三甲酯(2.1mL，19mmol)。除去冷卻浴并使混合物升溫至室溫。3小時之后，加入30％含水過氧化氫(13mL)于3M NaOH(4.3mL)中的溶液。在另外的45分鐘之后，通過分配于EtOAc與1N HCl之間使反應終止。水層用另外的EtOAc萃取，且合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，剩余物用3％的MeOH/CH2Cl2研磨，得到所需的物質，其為淡黃色的固體(0.96g)。MS(ES+)m/z 281.0[M+H]+。
(b)4-(2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[3-({2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇室溫下，將無水Cs2CO3(1.4g，4.2mmol)加到實施例265(a)的化合物(1.0g，3.6mmol)于DMF(40mL)中的溶液中。5分鐘之后，加入1，3-二溴丙烷(2.9g，14mmol)，并將該混合物在60℃加熱3.5小時。將該混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，并用EtOAc漂洗濾餅。將合并的濾液濃縮至棕色的剩余物，并將該剩余物溶解于DMF(40mL)中。加入Et3N(1.9mL，14mmol)和2-[4-(甲氧基)苯基]乙胺(1.9mL，13mmol)，并將該混合加熱至60℃。30分鐘之后，將反應物冷卻至室溫，并通過分配于EtOAc與水之間使之終止。水層用另外的EtOAc萃取，并將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，得到棕色的固體。用Et2O研磨，得到標題化合物，其為淡黃色的固體(1.4g)。MS(ES+)m/z 472.0[M+H]+。
實施例266-膠囊組合物通過按下面表I中所示比例，用各成分灌注兩片標準硬明膠膠囊，制備用于將本發明的化合物給藥的口服劑型。
表I成分 用量4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡25mg啶-2-基)-呋咱-3-基胺乳糖 55mg滑石 16mg硬脂酸鎂 4mg實施例267-可注射的胃腸外組合物通過將1.5％重量的1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮攪拌于10％體積的丙二醇水溶液中，制得將本發明的化合物給藥的可注射劑型。
實施例268-片劑組合物用10％的明膠溶液，將下面表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和Akt抑制劑按所示的比例混合和造粒。將濕的顆粒篩分，干燥，并與淀粉、滑石和硬脂酸混合；篩分并壓制成片劑。
表II成分用量2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯20mg基)-1-(環丙基甲基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺硫酸鈣二水合物 30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石1mg硬脂酸 0.5mg盡管上面已經說明了本發明的優選實施方案，但是應當理解，本發明并不限于本文中所公開的明確說明，而且保留落入下述權利要求書范圍內的所有修改的權利。
序列表<110>史密絲克萊恩比徹姆公司(SMITHKLINE BEECHAN CORPORATION)德克.A.希爾丁(HEERDING，DIRK A.)塔米.J.克拉克(CLARK，TAMMY J.)戴維.H.德魯里(DREWRY，DAVID HAROLD)杰克.D.萊伯(LEBER，JACK DALE)艾戈.薩福諾夫(SAFONOV，IGOR)丹尼斯.S.亞馬希塔(YASMASHITA，DENNIS S.)<120>AKT活性的抑制劑<130>PU60417<140>TO BE ASSIGNED<141>未知<150>60/490851<151>2003-07-29<150>60/491055<151>2003-07-30<150>60/493101<151>2003-08-06<150>60/494752<151>2003-08-13<150>60/507014<151>2003-09-29<150>60/530847<151>2003-12-18<160>1<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>14<212>PRT<213>人造序列<220>
<223>生物素化的合成肽，測定γ-磷酸酯自ATP到其上的轉移<400>1Ala Arg Lys Arg Glu Arg Ala Tyr Ser Phe Gly His His Ala1 5 10
權利要求
1.式(I)化合物 其中Het選自 和 R1選自氫，烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，及含3～16個碳原子并任選含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，以及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自氫、-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、及芳基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基，N-酰基氨基，氧代基，羥基，-C(O)OR2，-S(O)nR2，-C(O)NR2R3，-S(O)2NR2R3，硝基，胍，取代的胍，氰基，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，取代的含1～4個雜原子的環烷基，取代的環烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，及被保護的-OH，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
2.根據權利要求1所述的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
3.根據權利要求1的如下面式(II)所示的化合物 其中R1選自氫，烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫、鹵素、烷基、取代的烷基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、及含3～16個碳原子并任選含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2、及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自氫、-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、及芳基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、取代的含1～4個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～4個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～4個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
4.根據權利要求3所述的式(II)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
5.根據權利要求1的如下面式(III)所示的化合物 其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫、鹵素、烷基、取代的烷基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基及含3～16個碳原子并任選包含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)nR2、及被保護的-OH，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、咪唑烷、苯基、哌嗪、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、及被保護的-OH，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
6.根據權利要求5所述的式(III)的化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
7.根據權利要求3所述的式(II)所示的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-C(O)NR9R10、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2；m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、咪唑烷、苯基、哌嗪、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、羥基、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、取代的環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、C1-C12芳基、及取代的C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
8.根據權利要求7所述的式(II)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
9.根據權利要求5限定的式(III)所示的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2；m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8為烷基、哌啶、咪唑烷、苯基、哌嗪、哌啶基、及吡咯烷基，各基團任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、羥基、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、取代的環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、C1-C12芳基、及取代的C1-C12芳基，R9和R10獨立地為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R9和R10與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
10.根據權利要求9所述的式(II)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
11.根據權利要求1限定的式(I)代表的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫、鹵素、烷基、取代的烷基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基及含3～16個碳原子并任選包含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、及-S(O)nR2，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR9R10、及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，環烷基，以及含1～3個雜原子的環烷基，所述環烷基及含1～3個雜原子的環烷基各自任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
12.根據權利要求11所述的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
13.根據權利要求3限定的式(II)代表的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基和鹵素的取代基取代的C1-C12芳基；R4選自氫、鹵素、烷基、取代的烷基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基及含3～16個碳原子并任選包含一個或多個雜原子的單環或多環芳環，條件是當碳原子數為3時該芳環包含至少兩個雜原子、和當碳原子數為4時該芳環包含至少一個雜原子，并且該芳環任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的環烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羥基、烷氧基、環烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、鹵素、-C(O)OR2、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、及-S(O)nR2，其中n為0～2，R2選自氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及R5和R6獨立地為氫，環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，或者R5和R6與它們相連的氮一起表示包含多達一個選自氧和氮的其它雜原子的5～6員飽和環，其中該環任選被一個或多個選自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；以及R7選自-(CH2)nOR8，-O-(CH2)mNR9R10，及-N-(CH2)mNR9R10，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、被一個或多個選自羥基、烷氧基和氨基的取代基取代的氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、胍、取代的胍、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，環烷基，以及含1～3個雜原子的環烷基，所述環烷基及含1～3個雜原子的環烷基各自任選被一個或多個選自下列的取代基所取代烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2，R9和R10為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，及n為0～2；只是4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺除外。
14.根據權利要求13所述的式(II)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
15.根據權利要求1限定的式(I)代表的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、芳基、及取代的芳基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，以及n為0～2。
16.根據權利要求15所述的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
17.根據權利要求3限定的式(II)代表的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、取代的含1～3個雜原子的環烷基、芳基、及取代的芳基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、-C(O)OR2、-S(O)nR2、-C(O)NR2R3、-S(O)2NR2R3、-NR2R3、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、取代的環烷基、鹵素、芳基、及取代的芳基，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、環烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環烷基、及取代的C1-C12芳基，以及n為0～2。
18.根據權利要求17所述的式(II)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
19.根據權利要求1限定的式(I)代表的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基哌啶、取代的哌啶、苯基、及取代的苯基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、及芳基。
20.根據權利要求19限定的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
21.根據權利要求3限定的式(II)代表的化合物，其中R1選自烷基，被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、N-酰基氨基、環丙基和鹵素的取代基取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基及C1-C12芳基；R4選自氫，鹵素，烷基，取代的烷基，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，及被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C12芳基烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳氧基、羥基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、及鹵素；以及R7選自-(CH2)nOR8、-O-(CH2)mNR8R9、及-N-(CH2)mNR8R9，其中n為0～2，m為1～6，其中由m形成的碳鏈任選被取代，R8是被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基哌啶、取代的哌啶、苯基、及取代的苯基，R9為氫，環烷基，含1～3個雜原子的環烷基，C1-C12芳基，取代的環烷基，取代的C1-C12芳基，烷基或者被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基、羥基、甲基氨基、二甲基氨基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、含1～3個雜原子的環烷基、鹵素、及芳基。
22.根據權利要求21所述的式(II)化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
23.根據權利要求1的化合物，其選自4-(4-苯基-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-呋咱-3-基胺；4-[4-(3-氯-苯基)-1-哌啶-4-基-1H-咪唑并-[4，5-c]吡啶-2-基]呋咱-3-基胺；4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(環丙基甲基)-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(環丙基甲基)-4-(3-呋喃基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(5-氨基戊基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(6-氨基己基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(5-氨基戊基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(6-氨基己基)-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(5-氨基戊基)-4-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(6-氨基己基)-4-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-苯基-1-(3-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(3-氯苯基)-1-(3-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(4-氯苯基)-1-(3-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基丙基)-4-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-(3-氨基丙基)-4-(1-哌啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮(methanone)；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-噻吩-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-吡啶-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-1-乙基-4-呋喃-3-基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-氯-1-乙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(1H-吡咯-2-基))-1-乙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-呋喃-2-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2，3-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-1-乙基-4-(2-羥基-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸[1-(4-氯-芐基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-苯基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(2-氨基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-氨基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3-溴-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(1-萘基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-聯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2，4-二氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(苯基乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；(2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)甲醇；2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-4-氯苯酚；4-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(1-苯并噻吩-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-(4-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-N-{2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯酚；4-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}芐腈；1-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-4-苯基-1-哌啶-4基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-1-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-(4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[4-(2，5-二氯苯基)-1-乙基-7-(4-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-(3-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-乙基-4-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1-(4-哌啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(4-氨基丁基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-4-苯基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-[(4-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(4-氨基丁基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(2-氨基乙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-吡咯烷基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c1吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-(3-哌啶基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；N-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲基}-N，1-二甲基-4-哌啶胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(4-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-(4-氨基丁基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-(4-氨基丁基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-(4-氨基丁基)-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；(3-氨基-2，2-二甲基丙基){[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]甲基}胺；4-(7-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-({2-[(苯基甲基)氨基]乙基}氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-4-苯基-7-[(3-哌啶基甲基)氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(5-氨基戊基)氧基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；1-(4-氨基丁基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-4-苯基-N-{2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-N-3-吡咯烷基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-[7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-7-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[1-乙基-4-苯基-7-(1-哌嗪基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-(3-氨基丙基)-]-(1-甲基乙基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-N-2-丙烯-1-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(2-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基丙基)氧基]-4-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；N-(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}-4-氯苯酚；4-[7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-4-(2-吡啶基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[3-(4-嗎啉基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-環戊基-4-苯基-N-3-吡咯烷基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-環戊基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-環戊基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[3-(甲基氨基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{1-乙基-7-[(3-肼基丙基)氧基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]乙醇；4-(1-乙基-7-{[3-(羥氨基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；(3R)-1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-吡咯烷醇；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-N-[3-(二乙氨基)丙基]-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[3-(2-甲基-1-哌啶基)丙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-(1-甲基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-丁基-7-{[3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-{7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-丁基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；4-[7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；N-(2-氨基乙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；4-{1-(4-氨基苯基)-7-[(3-氨基-1-吡咯烷基)羰基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-1，2，5-二唑-3-胺；1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇；N-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]-4-哌啶甲酰胺；4-[7-{[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]羰基}-4-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-7-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；1-(1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-3-哌啶甲酰胺；(2-氨基乙基)(2-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}乙基)胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(1-哌嗪基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽；4-(1-乙基-7-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[3-(1-哌嗪基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；4-(1-乙基-4-苯基-7-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺三氟乙酸鹽；(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)[2-(二甲基氨基)乙基]甲基胺；3-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-1，2-丙二醇；N-(3-氨基-2-羥基丙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；N-(2-氨基-3-羥基丙基)-2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺；N-(3-{2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-7-[(3-氨基丙基)氧基]-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基}苯基)-N′-苯基脲；3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}-1-丙醇；(4-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]羰基}-2-哌嗪基)甲醇；4-[1-乙基-7-({3-[(甲氧基)甲基]-1-哌嗪基}羰基)-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2，5-二唑-3-胺；4-(7-{[3-({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)丙基]氧基}-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；(2S)-2-[(3-{[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基]氧基}丙基)氨基]-4-甲基-1-戊醇；1-[2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-羥基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基]-1，2-肼二羧酸二乙酯；及4-(2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[3-({2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇。
24.根據權利要求23的化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
25.藥物組合物，其包含根據權利要求1的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥及藥學上可接受的載體。
26.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體或稀釋劑以及有效量的根據權利要求1所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，該方法包括將式(I)化合物和/或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合。
27.治療選自需要的哺乳動物癌癥和關節炎的疾病或病癥或減輕該疾病或病癥的嚴重程度的方法，該方法包括給藥于該哺乳動物治療有效量的根據權利要求1所述的式I化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
28.根據權利要求27的方法，其中所述哺乳動物是人。
29.治療選自需要的哺乳動物癌癥和關節炎的疾病或病癥或減輕該疾病或病癥的嚴重程度的方法，該方法包括給藥于該哺乳動物治療有效量的根據權利要求3所述的式II化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
30.根據權利要求29的方法，其中所述哺乳動物是人。
31.根據權利要求27的方法，其中所述癌癥選自腦瘤(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、結腸癌、頭和頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、及甲狀腺癌。
32.根據權利要求29的方法，其中所述癌癥選自腦瘤(神經膠質瘤)、惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、結腸癌、頭和頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、及甲狀腺癌。
33.根據權利要求1所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備藥物中的用途，該藥物用于治療選自癌癥和關節炎的疾病或病癥或減輕該疾病或病癥的嚴重程度。
34.抑制需要的哺乳動物中Akt活性的方法，該方法包括給藥于該哺乳動物治療有效量的根據權利要求1所述的式I化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
35.根據權利要求34的方法，其中所述哺乳動物是人。
36.治療需要的哺乳動物癌癥的方法，該方法包括給藥于該哺乳動物治療有效量的a)根據權利要求1所述的式(I)化合物，和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；及b)至少一種抗腫瘤藥劑。
37.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑選自基本上由下列藥劑所組成的組抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑；及細胞周期信號抑制劑。
38.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為選自二萜類化合物和長春花生物堿的抗微管劑。
39.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為二萜類化合物。
40.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為長春花生物堿。
41.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為鉑配位絡合物。
42.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為紫杉醇、卡鉑或長春瑞濱。
43.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為紫杉醇。
44.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為卡鉑。
45.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為長春瑞濱。
46.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為信號轉導途徑抑制劑。
47.根據權利要求46的方法，其中所述信號轉導途徑抑制劑為選自VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC及c-fms的生長因子受體激酶的抑制劑。
48.根據權利要求46的方法，其中所述信號轉導途徑抑制劑為選自rafk、akt及PKC-zeta的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
49.根據權利要求46的方法，其中所述信號轉導途徑抑制劑為選自src激酶族的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
50.根據權利要求49的方法，其中所述信號轉導途徑抑制劑為c-src的抑制劑。
51.根據權利要求46的方法，其中所述信號轉導途徑抑制劑為Ras癌基因的抑制劑，其選自法尼基轉移酶和牻牛兒基牻牛兒基轉移酶的抑制劑。
52.根據權利要求46的方法，其中所述信號轉導途徑抑制劑為選自PI3K的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
53.根據權利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤藥劑為細胞周期信號抑制劑。
54.根據權利要求53的方法，其中所述細胞周期信號抑制劑為選自CDK2、CDK4及CDK6的抑制劑。
55.用于治療的根據權利要求36所述的聯用藥物(pharmaceuticalcombination)。
56.根據權利要求36所述的聯用藥物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
57.選自下列的化合物4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺；2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸；及4-氯-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯。
58.制備式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥的方法，該方法包括將4-氯-5-硝基-6-苯基-3-吡啶羧酸乙酯轉化成式(I)化合物，并任選在此后制備其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
59.制備式(II)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥的方法，該方法包括將4-(7-溴-4-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-1，2，5-二唑-3-胺轉化成式(II)化合物，并任選在此后制備其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
60.制備式(II)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及前藥的方法，該方法包括將2-(4-氨基-1，2，5-二唑-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸轉化成式(II)化合物，并任選在此后制備其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
61.治療需要的哺乳動物選自癌癥和關節炎的疾病或病癥或減輕該疾病或病癥的嚴重程度的方法，該方法包括給藥于該哺乳動物治療有效量的4-[1-乙基-7-(哌啶-4-基氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-呋咱-3-基胺和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
全文摘要
本發明涉及新的1H－咪唑并[4，5－c]吡啶－2－基化合物，該化合物作為蛋白激酶B活性抑制劑及在癌癥和關節炎的治療中的用途。
文檔編號A01N43/48GK1859912SQ200480028355
公開日2006年11月8日 申請日期2004年7月28日 優先權日2003年7月29日
發明者德克·A·希爾丁, 塔米·J·克拉克, 戴維·H·德魯里, 杰克·D·萊伯, 艾戈·薩福諾夫, 丹尼斯·S·亞馬希塔 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司