專利名稱：一種制備d-堿性氨基酸鹽酸鹽的化學-酶法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制備D-堿性氨基酸鹽酸鹽的化學-酶法，屬于生物催化制備手性藥物中間體技術領域。
背景技術：
以D-鳥氨酸和D-賴氨酸為代表的D-堿性氨基酸是非蛋白源手性氨基酸，通常制備為單鹽酸鹽形式，在手性藥物合成中具有廣泛用途。例如，D-鳥氨酸的衍生物-D-α - 二氟甲基鳥氨酸(D-DFM0，依福鳥氨酸)是一種鳥氨酸脫羧酶不可逆抑制劑，在美國已被批準用于一種局部用面霜中用于去除多余毛發并可能用于腫瘤治療。以D-鳥氨酸替代腦啡肽的第二位氨基酸形成的四肽Tyr-D-Orn-Gly-PheNH2，其生理作用比腦啡肽強數十倍。一些氨基酸類抗生素中摻入D-鳥氨酸，增強細菌酶降解的耐受性，從而減小或消除氨基酸類抗生素的耐藥性。D-賴氨酸是合成促黃體生成激素(LH)類似物的前體，也可用于合成促性腺激素釋放激素(&iRH)高活性類似物。D-賴氨酸多聚體則是藥物的良好載體。
權利要求
1.一種制備D-堿性氨基酸鹽酸鹽的化學-酶法，其特征是包括以下步驟(DDL- 二苯乙酰堿性氨基酸制備以DL-堿性氨基酸為原料與酰化劑攪拌反應 10 20h，反應完成后用鹽酸調pHl 2，析出DL-N- 二苯乙酰堿性氨基酸固體；(2)DL-N- 二苯乙酰堿性氨基酸酶催化水解在20 40°C和pH8 10條件下，0. 1 0. 5mol/L DL-N- 二苯乙酰堿性氨基酸在生物催化劑固定化青霉素酰化酶催化下水解10 24h,反應完成后，濃鹽酸調pHl 2，析出D- α -N-苯乙酰堿性氨基酸；(3)D-堿性氨基酸鹽酸鹽制備D-α -N-苯乙酰堿性氨基酸在3 8mol/L鹽酸水溶液中及90 115°C溫度下酸解3 15h，酸解液用與鹽酸水溶液等體積的乙酸乙酯萃取三次， 減壓蒸干，所得固體溶于乙醇或甲醇中，加入環氧丙烷，析出D-堿性氨基酸鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述的D-堿性氨基酸鹽酸鹽制備方法，其特征是步驟(1)中的原料 DL-堿性氨基酸為DL-鳥氨酸或DL-賴氨酸。
3.根據權利要求1所述的D-堿性氨基酸鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟(1)中 DL-堿性氨基酸衍生為DL-N-二苯乙酰堿性氨基酸的酰化劑為苯乙酸、苯乙酸甲酯、苯乙酰氯或苯乙酰溴；DL-堿性氨基酸與酰化劑的摩爾比為1 :2 6，溫度0 5°C，pH8 10，反應時間10 20h。
4.根據權利要求1所述的D-堿性氨基酸鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟(2)中 DL-N- 二苯乙酰堿性氨基酸的濃度為0. 1 0. 5mol/L,固定化青霉素酰化酶與DL-N- 二苯乙酰堿性氨基酸的質量比為1 :2 5 ；反應條件為pH8 10，溫度20 40°C，時間10 24h。
5.根據權利要求1所述的D-堿性氨基酸鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟(3)中酸解液濃縮至干，溶于乙醇或甲醇中，采用環氧丙烷將D-堿性氨基酸二鹽酸鹽轉化為D-堿性氨基酸單鹽酸鹽。
6.根據權利要求1所述的D-堿性氨基酸鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟(3)中的 D-堿性氨基酸鹽酸鹽為D-鳥氨酸鹽酸鹽或D-賴氨酸鹽酸鹽。
全文摘要
本發明提供一種制備D-堿性氨基酸鹽酸鹽的化學-酶法。該方法以DL-堿性氨基酸為原料，利用酰化劑衍生為DL-N-二苯乙酰堿性氨基酸，以固定化青霉素酰化酶為生物催化劑，通過非立體選擇性和對映選擇性水解為L-堿性氨基酸、苯乙酸和D-α-N-苯乙酰堿性氨基酸。D-α-N-苯乙酰堿性氨基酸酸解為苯乙酸和D-堿性氨基酸二鹽酸鹽，并進一步采用環氧丙烷處理為D-堿性氨基酸鹽酸鹽。利用該方法制備的D-賴氨酸鹽酸鹽和D-鳥氨酸鹽酸鹽收率>40%，ee>99%。本發明提出的方法具有收率和光學純度高，過程簡單等特點，適合D-堿性氨基酸鹽酸鹽的規模化生產。
文檔編號C12P13/08GK102392061SQ201110292208
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月29日 優先權日2011年9月29日
發明者夏仕文, 方國蘭 申請人:重慶郵電大學