專利名稱：光學活性(S或R)-β-氨基酸及其酯的制造方法、β-氨基酸2-烷氧基乙酯、光學活性(S或R ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及從β -氨基酸酯(外消旋混合物)同時獲得光學活性(S或R) - β -氨基酸和光學活性(R或S)-13_氨基酸酯的方法以及作為這些的原料化合物的新的β-氨基酸2-烷氧基乙酯和光學活性(S或R)-13-氨基酸2-烷氧基乙酯。這些光學活性氨基酸及其酯用作生理活性肽和內酰胺類抗生物質等藥品和農藥、生理活性物質的原料或合成中間體(例如，參見專利文獻I 3)。
背景技術：
目前，作為采用光學活性β_氨基酸及其酯的生物催化劑來進行對映選擇性水解反應的制造方法，公開了例如在源自洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderiacepacia(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶(商品名Amano PS)的存在下，在水中僅選擇性地水解3-氨基-3-芳基丙酸乙酯(外消旋混合物)一種對映體，從而獲得光學活性-3-氨基-3-芳基丙酸和光學活性(R)-3-氨基-3-芳基丙酸乙酯的方法(例如，參見非專利文獻I。)。然而，在該方法中，作為酶帶來的對映體之間的選擇性指標的E值低，在作為產物的光學活性羧酸是水溶性的情況下，反應結束后，難以從水溶液中100%回收產物，而且在大量的水存在下，存在由于底物的自水解反應而導致光學純度降低的問題。另外，E值被廣泛用作動力學光學拆分的選擇性的指標(例如，參見非專利文獻2。)。另外，作為獲得光學活性3-氨基-3-芳基丙酸的方法，已知通過將酯部位丙基酯化，從而能實現回收率和良好的光學純度的方法(例如，參見專利文獻4)。然而，在該方法中，由于必須使用大量的水，因而存在必須調整水相的pH等反應操作變復雜的問題。另外，作為所需要的光學活性β_氨基酸酯往往期望是甲酯或乙酯，因而必須通過酯交換反應等將所得光學活性β-氨基酸丙酯衍生成期望的甲酯或乙酯，這并不是效率高的方法。進而，作為獲得光學活性3-氨基-3-芳基丙酸的方法，已知通過在水和有機溶劑的2相體系中進行3-氨基-3-芳基丙酸酯外(消旋化合物)的酶水解反應，從而可以實現高的對映選擇性的方法(例如，參見專利文獻5)。
然而，在該方法中，在作為產物的光學活性羧酸是水溶性的情況下，反應結束后，難以從水溶液中100%回收產物,而且在大量的水存在下,存在由于底物的自水解反應而導致光學純度降低的問題。非專利文獻1:Tetrahedron Lett. , 41 2679(2000)非專利文獻2 J. Am. Chem. Soc.，104，7294 (1982)非專利文獻3 :《化學辭典》、東京化學同人出版，948頁(2000年)專利文獻1:W02004/092116號公報專利文獻2 US2003/0199692 號公報專利文獻3 W02001/042192號公報專利文獻4 :日本特開2003-325195號公報專利文獻5 :日本特開2003-325197號公報
發明內容
發明要解決的課題本發明的目的在于解決上述問題，并提供通過簡單的方法，利用使用酶的水解反應(β -氨基酸酯(外消旋混合物)與水的反應)，以高E值從β -氨基酸酯(外消旋混合物)同時制造光學活性(S或R)-13-氨基酸和光學活性(R或S)-13-氨基酸酯的方法。用于解決課題的方法目前，對于通過氨基酸酯(外消旋混合物)的對映選擇性水解反應來制造光學活性β_氨基酸而言，通常在水解酶的存在下，在以水為主的溶劑中，通過使大量的水與作為外消旋體的β_氨基酸酯反應的方法來進行。原因在于可以認為在作為底物的外消旋體的β_氨基酸酯的水解反應中，水量越多，越能促進反應。本發明人為了解決上述課題而進行了精心的研究，結果，發現回收率、選擇性、操作性等與現有技術相比得到提高的作為工業制造方法更加優異的新反應體系，其通過在水解酶的存在下，在有機溶劑中，使水與β_氨基酸酯(外消旋混合物)反應，從而能夠幾乎完全抑制引起光學純度降低的容易被水水解的底物氨基酸酯)的自水解，而且能完全回收由于通常為水溶性而難以實現分離的光學活性氨基酸的。S卩，本發明提供一種通式(II)所示的光學活性(S或R)-13_氨基酸(以下也稱為化合物(II))以及通式(III)所示的光學活性(R或S)-13-氨基酸酯(以下也稱為化合物(III))的制造方法，其特征在于，在水解酶的存在下，在有機溶劑中，使水與通式(I)所示的外消旋混合物氨基酸酯(以下也稱為化合物(I))的一種對映體進行選擇性反應，
權利要求
1.一種通式(II)所示的光學活性(S或R)-13-氨基酸以及通式(III)所示的光學活性(R或S) - β -氨基酸酯的制造方法，其特征在于，在水解酶的存在下，在有機溶劑中，使水與通式(I)所示的外消旋混合物β_氨基酸酯的一種對映體進行選擇性反應，
2.根據權利要求1所述的制造方法，其中，所使用的水的量相對于Imol作為外消旋混合物的β -氨基酸酯為O. 5 IOmol。
3.根據權利要求1所述的制造方法，其中，水解酶是蛋白酶、酯酶、脂肪酶。
4.根據權利要求1所述的制造方法，其中，水解酶是源自洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia (Pseudomonas cepacia))的月旨肪酶。
5.根據權利要求1所述的制造方法，其中，在反應體系內存在選自無機鹽和有機鹽的至少I種，其中，無機鹽選自磷酸鈉和磷酸鉀，有機鹽選自醋酸鈉、醋酸銨以及檸檬酸鈉。
6.根據權利要求1所述的制造方法，其中，水解酶在緩沖液的存在下被冷凍干燥。
7.根據權利要求6所述的制造方法，其中，緩沖液是選自磷酸鈉水溶液、磷酸鉀水溶液以及醋酸銨水溶液組成的組中的至少I種緩沖液。
8.根據權利要求1所述的制造方法，其中，在反應中存在選自非離子表面活性劑、兩性表面活性劑、陰離子表面活性劑以及陽離子表面活性劑中的至少I種表面活性劑。
9.根據權利要求1所述的制造方法，其中，R1為可以具有取代基的甲基或乙基。
10.根據權利要求9所述的制造方法，其中，R1被鹵素原子或烷氧基取代。
11.根據權利要求1 10任一項所述的制造方法，其中，有機溶劑使用選自醚類、酮類、脂肪族烴類以及芳香族烴類組成的組中的至少I種有機溶劑。
12.根據權利要求1所述的制造方法，其中，從通過反應生成的通式(II)所示的光學活性(S或R)-13-氨基酸和通式(III)所示的光學活性(R或S)-13-氨基酸酯的混合物中將它們各自分離，
13.一種氨基酸-2-烷氧基乙酯，其為通式(IV)所示的外消旋混合物
14.一種通式(V)所示的光學活性(R或S)-13-氨基酸2-烷氧基乙酯
全文摘要
本發明提供一種通式(II)所示的光學活性(S或R)-β-氨基酸以及通式(III)所示的光學活性(R或S)-β-氨基酸酯的制造方法，其特征在于，在水解酶的存在下，在有機溶劑中，使水與通式(I)所示的外消旋混合物β-氨基酸酯的一種對映體進行選擇性反應，式中，R表示可以具有取代基的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，R1表示可以具有取代基的烷基，式中，R與前述定義相同，*表示不對稱碳原子，式中，R和R1與前述定義相同，*表示具有與通式(II)的化合物相反的立體絕對構型的不對稱碳原子。
文檔編號C12P13/00GK102994606SQ20121027793
公開日2013年3月27日 申請日期2005年10月11日 優先權日2004年10月8日
發明者古根川唯泰, 宮田博之, 山本康仁 申請人:宇部興產株式會社