增效組合物的制作方法

專利名稱：增效組合物的制作方法
技術領域：
本發明的應用領域本發明涉及用于治療的一些已知活性化合物的組合物。
在本發明的組合物中使用的物質是屬于PDE抑制劑的已知活性化合物和屬于β2腎上腺素受體激動劑的活性化合物。現有技術中還未曾提到在本發明意義上的它們在治療中的組合使用。
因此，本發明涉及可以作為呼吸道治療劑使用的PDE抑制劑和一種β2腎上腺素受體激動劑在治療呼吸道疾病中的組合使用。
就本發明而言，可以作為呼吸道治療劑使用的PDE抑制劑是通過抑制磷酸二酯酶減慢環腺苷酸(cAMP)或環烏苷酸(cGMP)的破壞的那些化合物，它們能造成cAMP或cGMP的胞內濃度的相對增高。
本發明意義內的可能的PDE抑制劑主要是被認為屬于PDE4抑制劑的物質和被稱作混合型PDE3/4抑制劑的物質。例如，可以提到在以下專利申請和專利中描述或提出要求的那些PDE抑制劑DE 1545687，DE 2028869，DE 2123328，DE2315801，DE 2402908，DE 2413935，DE 3900233，EP 0103497，EP 0139464，EP 0158380，EP 0163965，EP 0335386，EP 0389282，EP 0428302，EP 0435811，EP 0459505，EP0470805，EP 0490823，EP 0506194，EP 0511865，EP 0527117，EP 0557016，EP 0626939，EP 0664289，EP 0671389，EP0685474，EP 0685475，EP 0685479，EP 0736532，EP0738715，EP 0748805，EP 0763534，EP 0816357，EP 0819688，EP 0819689，EP 0832886，EP 0834508，EP 0848000，JP 92234389，JP 94329652，JP 95010875，JP 98072415，JP98147585，U S5703098，US 5739144，WO 9117991，WO 9200968，WO 9212961，WO9307146，WO 9315044，WO 9315045，WO 9318024，WO 9319068，WO 9319720，WO9319747，WO 9319749，WO 9319751，WO 9325517，WO 9402465，WO 9412461，WO9420455，WO 9422852，WO 9427947，WO 9501338，WO 9501980，WO 9503794，WO9504045，WO 9504046，WO 9505386，WO 9508534，WO 9509623，WO 9509624，WO9509627，WO 9509836，WO 9514667，WO 9514680，WO 9514681，WO 9517392，WO9517399，WO 9519362，WO 9520578，WO 9522520，WO 9524381，WO 9527692，WO9535281，WO 9535283，WO 9535284，WO 9600218，WO 9601825，WO 9606843，WO9611690，WO 9611917，WO 9612720，WO 9631486，WO 9631487，WO 9635683，WO9636595，WO 9636596，WO 9636611，WO 9636625，WO 9636638，WO 9638150，WO9639408，WO 9640636，WO 9703967，WO 9704779，WO 9705105，WO 9708143，WO9709345，WO 9712895，WO 9718208，WO 9719078，WO 9720833，WO 9722585，WO9722586，WO 9723457，WO 9723460，WO 9723461，WO 9724117，WO 9724355，WO9725312，WO 9728131，WO 9730999，WO 9731000，WO 9732853，WO 9735854，WO9736905，WO 9743288，WO 9744036，WO 9744322，WO 9747604，WO 9748697，WO9804534，WO 9805327，WO 9806692，WO 9806704，WO 9807715，WO 9808828，WO9808830，WO 9808841，WO 9808844，WO 9809946，WO 9809961，WO 9811113，WO9814448，WO 9818796，WO 9821208，WO 9822453，WO 9845268，WO 9855481，WO9856756，WO 9905111，WO 9905112，WO 9505113，WO 9906404和WO 9918095.應該強調的是在以下專利申請或專利中提出要求的那些PDE抑制劑EP 0393500，EP 0510562，EP 0553174，WO 9501338，WO 9603399，WO 9636625，WO9636626，WO 9735854，WO 9821208，WO 9831674，WO 9840382，WO 9855481，WO9905111，WO 9905112，WO 9905113，WO 9931071和WO 9931090.本發明優選具有良好的口服有效性的物質。
以下幾頁通過其化學式列出典型的PDE抑制劑 以上化學式中未標出氫原子。因此-O是-OH，-N是NH2。甲基，例如氧原子上的甲基，用線表示。
選自以上化合物的應該強調說明的PDE抑制劑是以下活性化合物arofyline，atizoram，AWD-12-281，BAY-19-8004，苯芬群，BYK-33043，CC-3052，CDP-840，CI-1018，cipamfylline，CP-220629，CP-293121，D-22888，D-4396，D-4418，旦布茶堿，filaminast，GW-3600，異丁地特，KF-17625，KS-506-G，拉普茶堿，NA-0226A，NA-23063A，ORG-20241，ORG-30029，PDB-093，己酮可可堿，piclamilast，roflumilast，環戊苯吡酮，RPR-117658，RPR-122818，RPR-132294，RPR-132703，RS-17597，RS-25344-000，SB-207499，SB-210667，SB-211572，SB-211600，SB-212066，SB-212179，SDZ-ISQ-844，SDZ-MNS-949，SKF-107806，SQ-20006，T-2585，T-440，替貝拉特，tolafentrine，UCB-29646，V-11294A，YM-58997，YM-976和扎達維林。
上述PDE抑制劑中優選的化合物是arofylline，cipamfylline，D-4418，filaminast，異丁地特，拉普茶堿，ORG-20241，piclamilast，環戊苯吡酮，SB-207499，替貝拉特和V-11294A。特別優選的化合物是BYK-33043，尤其是roflumilast。
特別應該提到的β2腎上腺素受體激動劑是選擇性作用的物質，它們對心臟僅有輕微的作用，因此也用于治療，特別是呼吸道疾病的口服治療。可以提到的β2腎上腺素受體激動劑的實例有AR-C68397AA，溴噁特羅，CHF-1035，HOKU-81，三丁喘寧，KUL-1248，甲磺喘寧，meluadrine，TA-2005，噻拉米特，舒喘靈，左旋舒喘靈，氯丁喘胺，特布他林，脲喘寧，吡布特羅，利浦特羅，克喘素，酚丙喘寧，異丙喘寧，間羥異丙腎上腺素，異丙腎上腺素，福莫特羅，沙美特羅，哌喘啶，丙卡特羅，班布特羅，比托特羅和馬布特羅。優選容易口服的β2腎上腺素受體激動劑，例如克喘素，間羥異丙腎上腺素，舒喘靈，特布他林，氯丁喘胺，班布特羅和利浦特羅。特別優選的是所謂的長效β2腎上腺素受體激動劑，例如沙美特羅。
PDE抑制劑和β2腎上腺素受體激動劑可以原樣存在或者以化學上鍵合的形式存在。當然，所說的活性化合物也可以例如以其藥理上可容許的鹽和/或溶劑化物(例如水合物)和/或以N-氧化物等形式存在。合適的藥理上容許的鹽特別是與酸形成的水溶性或水不溶性鹽，酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羥基-2-萘甲酸。根據是一元酸還是多元酸，以及所要求的是何種鹽，在制備鹽時使用等摩爾定量比例的酸或是不同比例的酸。另外，所述的活性化合物也可以以純對映體形式或任何混合比例的對映體混合物的形式存在。
可以提到的呼吸道疾病特別包括變態反應原和炎癥誘發的支氣管病(支氣管炎、阻塞性支氣管炎、痙攣性支氣管炎、過敏性支氣管炎、過敏性哮喘、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD))，它們可以在長期治療的意義上利用本發明的組合物治療(需要時適當調節各個組分的劑量以適應當時的需要，例如與季節有關的變化需要)。
在本發明的含義內，“組合使用”或“組合”應理解為各個組分可以以已知的和慣用的方式，同時服用(以組合藥物的形式)、大體上同時服用(各自分離的包裝單元)或順序服用(直接依次服用，或以相當長時間間隔交替服用)。
在本發明的含義內，“使用”優先指口服兩種活性化合物。如果只有PDE抑制劑是口服用藥，則對于β2腎上腺素受體激動劑，“使用”特別意味著以吸入的形式局部給藥。為此，β2腎上腺素受體激動劑優選以氣溶膠的形式用藥，該固體、液體或混合組合物的氣溶膠顆粒的直徑為0.5-10μm，最好為2-6μm。
氣溶膠的生成可用例如壓力驅動的噴霧器或超聲霧化器進行，但最好是利用推進劑驅動的計量式氣溶膠裝置或無推進劑地施用吸入式膠囊中的微粒化活性化合物。
活性化合物以大約為各自常用劑量的量用藥考慮到各自的作用會彼此正面影響和增效，與標準量相比，在活性化合物組合用藥時，很可能可以減少各自的劑量。通常，β2腎上腺素受體激動劑(根據效力)在吸入式給藥時劑量為每天0.002-2.0mg。
根據使用的吸入器系統，除了活性化合物之外，給藥方式中還含有所需的賦形劑，例如，推進劑(如計量式氣溶膠裝置中的氟利根)、表面活性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、矯味劑、填料(如粉末吸入器中的乳糖)，或者，適當時的其它活性化合物。
對于吸入給藥，已經有許多種采用盡可能適合患者的吸入技術的裝置可以用來產生和施用最佳粒度的氣溶膠。除了使用適配器(墊圈、擴張器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)以及發出噴射煙霧的自動裝置(Autohaler)之外，對于計量式氣溶膠裝置，特別是在粉末吸入器的情形，可以利用許多種現成的技術方法(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或歐洲專利申請EP0 505 321中描述的吸入器)實現活性化合物的最佳施用。
在β2腎上腺素受體激動劑與PDE抑制劑以優選的用藥形式一起口服時，β2腎上腺素受體激動劑以例如0.05-60mg的日劑量用藥。對于PDE抑制劑，在口服的情形，劑量可以隨活性化合物的不同而在很寬的范圍內變化，作為界限，可以由每公斤體重1-2000μg/kg的劑量開始。在服用優選的PDE抑制劑roflumilsat的情形，劑量范圍為每公斤體重2-20μg。
要口服的PDE抑制劑在適當時與β2腎上腺素受體激動劑一起，按照本領域技術人員熟悉的已知方法，配制成藥物。使用藥理活性化合物作為藥物，優選與合適的藥物賦形劑或載體相組合，制成片劑、包衣片劑、膠囊、乳劑、混懸劑或溶液劑等形式，活性化合物的含量宜為0.1-95％，通過適宜選擇賦形劑和載體，有可能得到準確適合活性化合物和/或所要求的作用開始時間的藥物施用形式(例如，持續釋放型或腸溶型)。在本發明的以組合方式口服兩種活性化合物的含義內，特別值得指出的是，口服型式(例如片劑或膠囊)中一部分β2腎上腺素受體激動劑和PDE抑制劑以非持續釋放的形式存在，而另一部分(最好是較大部分)β2腎上腺素受體拮抗劑以持續釋放的形式存在。
本領域技術人員基于其專門知識熟悉何種賦形劑或載體適合所要求的藥物制劑。除了溶劑、成凝膠劑、片劑賦形劑和其它活性化合物載體之外，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或滲透促進劑及絡合劑(例如環糊精)。
藥理學模型在卵白蛋白敏化/激發的挪威褐鼠中的晚期炎性呼吸道反應。
在卵白蛋白(OVA)敏化和OVA-激發的挪威褐鼠中測定Roflumilast、Pumafentrine(BYL-33043)和消沙美特羅的消炎活性。在開始敏化后的第、14、21和28天通過同時腹膜內注射百日咳博爾德桿菌(Bordetella Pertussis)懸浮液和皮下注射OVA/AHG懸浮液進行敏化，使有意識的褐色挪威鼠吸入氣溶膠化的OVA溶液1小時(～20ml/小時)進行激發。使用未激發、只敏化的動物作為基線對照。在OVA激發前1小時氣管內(i.t.)施用干粉狀的藥物(與乳糖充分混合)或安慰劑對照物(乳糖)。48小時后，將OVA激發或未激發的動物麻醉，每只動物用3×4mL BAL緩沖液進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。測定BAL流體中的總細胞數和嗜曙紅細胞數，以及無細胞的BAL流體中的蛋白質濃度。計算藥物引發的相對變化并利用JonckheereTerpstra試驗法作統計分析。結果
p＜0.05，**p＜0.01相對于未處理的、OVA激發的對照組總結分別以0.3μmol/kg和3μmol/kg的劑量氣管內施用PDE抑制劑Roflumilast(PDE4抑制劑)和Pumafentrine(PDE3/4抑制劑)對于細胞浸潤和蛋白質積累未顯示任何顯著作用。得到的負值(趨勢發炎擴大)處在模型的生物變異性范圍之內，因此，這些數據未必有意義。
相反，以3μmol/kg的劑量氣管內施用長效β2-腎上腺素受體激動劑沙美特羅對于流入肺泡空間內的總細胞數及嗜曙紅細胞數以及BAL流體內的蛋白質含量顯示出抑制作用。然而，數據未達到顯著性。
將PDE抑制劑Roflumilast或Pumafentrine與沙美特羅一起施用，與單獨服用每一種化合物相比，產生了協同作用，即，與β2激動劑組合的兩種PDE抑制劑都顯示出BAL流體內嗜曙紅細胞的顯著抑制和蛋白質濃度的降低。PDE3/4抑制劑Pumafentrine和沙美特羅的組合在測得的所有參數方面都更有效(差別不顯著)，另外，在抑制流入肺泡空間內的細胞總數方面表現出顯著作用。
權利要求
1.一種口服藥物，其中在固定式或自由式組合物中含有與β2腎上腺素受體激動劑組合的一種PDE激動劑，它屬于PDE4或PDE3/4抑制劑。
2.權利要求1的藥物，該藥物是一種固定式口服組合物。
3.權利要求1或2的藥物用于呼吸道疾病的治療。
4.權利要求1或2的藥物，其中的PDE抑制劑是選自arofylline、cipamfylline、D-4418、filaminast、異丁地特、拉普茶堿、ORG-20241、piclamilast、環戊苯吡酮、SB-207499、替貝拉特和V-11294A或其鹽的一種化合物。
5.權利要求1或2的藥物，其中的PDE抑制劑是roflumilast，它的鹽和/或N-氧化物。
6.權利要求1或2的藥物，其中的PDE抑制劑是BYK-33043，它的鹽和/或N-氧化物。
7.權利要求1或2的藥物，其中的PDE抑制劑是roflumilast，它的鹽和/或N-氧化物，β2腎上腺素受體激動劑是沙美特羅或其鹽。
8.權利要求1或2的藥物，其中的PDE抑制劑是BYK-33043，它的鹽和/或N-氧化物，β2腎上腺素受體激動劑是沙美特羅或其鹽。
9.權利要求1或2的藥物，其中β2腎上腺素受體激動劑是克喘素、間羥異丙腎上腺素、舒喘靈、特布他林、氯丁喘胺、班布特羅或利浦特羅，或它們的鹽。
10.權利要求1或2的藥物，其中的PDE抑制劑是arofylline、cipamfylline、D-4418、filaminast、異丁地特、拉普茶堿、ORG-20241、piclamilast、環戊苯吡酮、SB-207499、替貝拉特或V-11294A或其鹽，β2腎上腺素受體激動劑是克喘素、間羥異丙腎上腺素、舒喘靈、特布他林、氯丁喘胺、班布特羅或利浦特羅或其鹽。
11.權利要求1或2的藥物，其中PDE抑制劑是roflumilast或BYK-33043、它們的鹽和/或N-氧化物，β2腎上腺素受體激動劑是克喘素、間羥異丙腎上腺素、舒喘靈、特布他林、氯丁喘胺、班布特羅或利浦特羅或其鹽。
12.與β2腎上腺素受體激動劑組合的PDE抑制劑在治療呼吸道疾病中的應用，該抑制劑口服用藥，屬于PDE4-或PDE3/4抑制劑。
全文摘要
本發明涉及組合施用PDE抑制劑和β
文檔編號A61P11/08GK1370081SQ00811849
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月11日 優先權日1999年8月21日
發明者R·伯伊梅, D·邦舒, A·哈策爾曼, C·舒德特, C·韋馬, U·基利恩 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司