專利名稱：布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可以接受的鹽組合物的復方制劑。
背景技術：
偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽(例如鹽酸偽麻黃堿、硫酸偽麻黃堿)被本領域技術人員認作有效地治療鼻充血的擬交感神經藥物。還已知布洛芬(一種非甾體抗炎藥)具有解熱、消炎、鎮痛作用。所以，既含布洛芬又含偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的口服組合物適用于治療表現為由感冒、過敏性鼻炎引起的頭痛、發燒、咽喉腫痛、周身關節及四肢肌肉酸痛、鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀。
但是，該組合物中的布洛芬因為幾乎不溶于水，藥動學參數Tmax(達到最大血藥濃度的時間)值為1.5-2h，和其它口服NSAID(非甾體抗炎藥)一樣，起效相對較緩慢，而且對胃腸道有一定的刺激作用。而偽麻黃堿起效相對較快，其藥物上可接受的鹽(如鹽酸偽麻黃堿、硫酸偽麻黃堿)在口服后，一般吸收均在1小時內達到高峰。0.5～2小時之間平均血藥濃度為274±33μg/ml(以一次口服60mg為例)。如何使藥物組合中的各組方同時、盡快發揮其作用，成為該類藥主要需要解決的技術難點。
發明內容本發明即是為了提供一種起效快、藥效穩定而持久且易被病人接收的即含布洛芬又含偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的復方制劑，該復方制劑是布洛芬精氨酸與偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的復方制劑。
本發明為達到發明目的所采用的技術方案是一種布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，所述的制劑含有質量比為1～40∶1的布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽。布洛芬因為精氨酸的結合，提高了布洛芬的水溶性，一方面體內吸收速率增加，另一方面也減少了對胃腸道的刺激。
進一步，所述的制劑由質量比為1～40∶1的布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽及藥用賦形劑或載體組成。
所述的洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽質量比優選3～30∶1，更優選8～15∶1。
所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑可制成下列劑型之一①片劑 ②膠囊 ③緩釋片劑 ④緩釋膠囊。
所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑的質量配比為布洛芬精氨酸240～600份鹽酸偽麻黃堿30份乳糖37.5份淀粉37.5份微晶纖維素 15份2％聚維酮水溶液 25份滑石粉 2.8份硬脂酸鎂0.9份所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑可按如下方法制備(1)將原、輔料分別過80目篩；(2)取布洛芬精氨酸和鹽酸偽麻黃堿處方量與淀粉混勻，再加入乳糖、微晶纖維素混勻；(3)加入2％聚維酮水溶液制成軟材，干燥，16目整粒后加入滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方膠囊的內容物質量配比為
布洛芬精氨酸 240～600份鹽酸偽麻黃堿 30份低取代羥丙基纖維素 10份淀粉 5份微粉硅膠 5份所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方膠囊可按如下方法制備(1)取布洛芬精氨酸和偽麻黃堿處方量、低取代羥丙基纖維素、淀粉、微粉硅膠過40目篩，混合均勻。
(2)將步驟(1)所得顆粒裝膠囊。
所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋片劑由緩釋片芯、速釋層和著色層組成；所述的緩釋片芯質量配比為布洛芬精氨酸240～600份乳糖30份HPMC60份乙基纖維素 20份硬脂酸鎂8.2份所述的速釋層質量配比為布洛芬精氨酸500份鹽酸偽麻黃堿30份所述的著色層為歐巴代(Opadry) 45份所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋片劑可按如下步驟制備(1)按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將緩釋片芯組分按照處方量混合均勻后制成顆粒，加入硬脂酸鎂為潤滑劑，壓片，得到緩釋片芯；
(2)將片芯在包衣鍋中按照處方量加入所述速釋層組分進行包衣，制成素片；(3)將以上素片進一步以處方量的的歐巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋片劑。
所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸組成；所述的速釋微丸質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份鹽酸偽麻黃堿 30份2％聚維酮水溶液 8份乙醇 100份空白丸芯 65份所述的緩釋微丸質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份鹽酸偽麻黃堿 30份2％聚維酮水溶液 15份乙醇 150份空白丸芯 180份所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋膠囊可按如下方法制備(1)按照上述處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸、鹽酸偽麻黃堿溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)噴至空白丸芯上干燥，制得所需速釋微丸；(2)將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸和鹽酸偽麻黃堿溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)按照上述處方量噴至空白丸芯上干燥，制得緩釋丸丸芯。再用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇液噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸。
(3)將緩釋微丸和速釋微丸混合混合，套膠囊即可得到所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋膠囊。
本發明所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑的有益效果主要體現在(1)布洛芬因為精氨酸的結合，提高了布洛芬的水溶性，提高了人體吸收率；(2)制劑起效快、藥效穩定而持久。
具體實施方式
實施例1制備布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑處方(每1000片計)布洛芬精氨酸370g鹽酸偽麻黃堿30g乳糖37.5g淀粉37.5g微晶纖維素 15g2％聚維酮水溶液 25ml滑石粉 2.8g硬脂酸鎂0.9g工藝(1)將原、輔料分別過80目篩；(2)取布洛芬精氨酸和鹽酸偽麻黃堿處方量與淀粉混勻，再加入乳糖、微晶纖維素混勻；(3)加入2％聚維酮水溶液制成軟材，70℃干燥，16目整粒后加入滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻，測定顆粒含量，壓片。
實施例2制備布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方膠囊處方(每1000粒計)布洛芬精氨酸570g鹽酸偽麻黃堿30g羥丙基乙基纖維素10g淀粉5g微粉硅膠5g工藝(1)取布洛芬精氨酸和偽麻黃堿處方量、羥丙基乙基纖維素、淀粉、微粉硅膠過40目篩，混合均勻。
(2)裝膠囊。
實施例3制備布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋片劑處方(每1000片計)緩釋片芯布洛芬精氨酸400g乳糖30gHPMC60g(羥丙基甲基纖維素)乙基纖維素 20g硬脂酸鎂8.2g速釋層布洛芬精氨酸500g鹽酸偽麻黃堿30g著色層歐巴代(Opadry) 45g
工藝(1)按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將緩釋片芯組分按照處方量混合均勻后制成顆粒，加入硬脂酸鎂為潤滑劑，壓片，得到緩釋片芯；(2)將片芯在包衣鍋中按照處方量加入所述速釋層組分進行包衣，制成素片；(3)將以上素片進一步以處方量的的歐巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋片劑。
實施例4制備布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋膠囊1)速釋微丸的制備處方(每1000粒計)布洛芬精氨酸 500g鹽酸偽麻黃堿 30g2％聚維酮水溶液8g乙醇 100ml空白丸芯 65g工藝按照上述處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸、鹽酸偽麻黃堿溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)，噴至空白丸芯上干燥，制得所述的速釋微丸。
2)緩釋微丸的制備處方(每1000粒計)布洛芬精氨酸500g鹽酸偽麻黃堿30g2％聚維酮水溶液 15g
乙醇 150ml空白丸芯 180g工藝將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸和鹽酸偽麻黃堿溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)按照上述處方量噴至空白丸芯上干燥，制得所需緩釋丸丸芯。再用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇液噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸。
3)將緩釋微丸和速釋微丸混合套0號膠囊即可得到布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋膠囊。
實施例5制劑穩定性考察對實施例1所得片劑進行光照、高溫試驗和加速試驗，考察其穩定性。
1)光照試驗取實施例1所得片劑，在光強度4000Lx下照射，分別放置0、5、10天后取樣品觀察測定，結果見表1。
表1.布洛芬精氨酶偽麻黃堿片劑光照試驗結果 結果表明，本品在光照條件下各項指標基本穩定。
2)高溫試驗將實施例1所得片劑放置在60℃電熱恒溫箱中，分別放置5、10天后取樣觀察及測定，結果與0天比較，見表2。
表2.布洛芬精氨酸偽麻黃堿片劑高溫試驗結果 結果表明本品在60℃高溫條件下有關物質略有增加，但均小于1.0％，其余指標基本穩定。
3)加速試驗取實施例1所得片劑，在溫度為40℃±2℃；相對濕度為75％±5％條件下進行加速試驗，結果見表3。
表3.布洛芬精氨酸偽麻黃堿片劑加速試驗結果
結果表明，本品加速考察六個月，各項指標與0月比較均無明顯變化。由以上試驗可以得到，布洛芬精氨酸偽麻黃堿片劑穩定性良好。
實施例6抗炎試驗取體重140～160g大鼠，雌雄各半，隨機分組，每組8只。陰性對照組(生理鹽水25ml/kg)、陽性對照組(布洛芬偽麻黃堿34.5mg/kg，其中含布洛芬30mg，偽麻黃堿含有4.5mg，由湖北百科亨迪藥業股份有限公司生產)、實施例制備得布洛芬精氨酸偽麻黃堿片劑低劑量組(5.4mg/kg)、中劑量組(54mg/kg)、高劑量組(270mg/kg)。按上述各組劑量灌胃給藥(ig)，1h后，無菌操作，于每只大鼠左足跖腱膜下注射致炎物(1％角叉菜膠0.1ml)。致炎后1h，3h用特制軟皮尺測量左右踝關節周長。以左右踝關節周長之差作為腫脹度，進行組間對照，比較差異性)。結果見表4。
表4.布洛芬精氨酸偽麻黃堿對角叉菜膠致炎的抗炎作用
由上表結果可以看出布洛芬精氨酸偽麻黃堿的抗炎作用在1h左右并給予中高劑量組時，作用明顯強于布洛芬偽麻黃堿。
實施例7鎮痛試驗取體重17～22g小鼠60只，雌雄各半，隨機分組，每組12只。設組情況及各組灌胃給藥劑量同實施例6。30min后ip0.6％醋酸(0.2ml/只)致痛，以小鼠扭體(腹部內陷、軀干與后肢伸張)臀部抬高為致痛反應指標。觀察記錄自給醋酸后15min內的扭體次數。結果見表5。
表5.布洛芬精氨酸偽麻黃堿對小鼠的鎮痛作用
由上表結果可以看出布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑在中劑量時，其鎮痛作用與布洛芬偽麻黃堿相當，當給予高劑量時，鎮痛作用明顯強于布洛芬偽麻黃堿。
實施例8解熱試驗取體重1.6～2.0kg家兔40只，雌雄各半，隨機分組，每組8只。陰性對照組(生理鹽水1ml/kg)、陽性對照組(布洛芬偽麻黃堿17.5mg/kg)、實施例1制備的布洛芬精氨酸偽麻黃堿片劑低劑量組(3.5mg/kg)、中劑量組(16.8mg/kg)、高劑量組(78.5mg/kg)。測量家兔正常體溫后，注射滅活大腸桿菌液(約1012/kg個細菌，比濁度計算)致熱。3～4h后測量體溫作為發燒指標。以灌胃給藥后每個時間點體溫降低數作為解熱指標。與升溫后給藥前的體溫比較，結果見表6。
表6布洛芬精氨酸偽麻黃堿對家兔體溫的影響
由上表結果可以看出當給予布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑中劑量時，其對于家兔的降體溫作用明顯快于布洛芬偽麻黃堿。但兩個小時后的降體溫作用基本一致。
實施例9臨床療效隨機選取有鼻塞、流鼻涕、噴嚏、肌痛、鼻粘膜充血等癥狀的感冒志愿者病人60名，分成兩組，各30名分別給予布洛芬偽麻黃堿和實施例1制備的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑，分別觀察其在0.5h，1.5h及5h時的療效，結果見表7。
表7.布洛芬精氨酸偽麻黃堿黃堿和布洛芬偽麻黃堿臨床療效比較
由上表結果可以看出，布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方片劑發揮藥效作用明顯快于布洛芬偽麻黃堿。
權利要求
1.一種布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的制劑含有質量比為1～40∶1的布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的制劑由質量比為1～40∶1的布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽及藥用賦形劑或載體組成。
3.如權利要求2所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽質量比為3～30∶1。
4.如權利要求3所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的布洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽質量比為8～15∶1。
5.如權利要求1～4所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的制劑可制成下列劑型之一①片劑 ②膠囊 ③緩釋片劑 ④緩釋膠囊。
6.如權利要求5所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的片劑的質量配比為布洛芬精氨酸240～600份鹽酸偽麻黃堿30份乳糖37.5份淀粉37.5份微晶纖維素 15份2％聚維酮水溶液 25份滑石粉 2.8份硬脂酸鎂0.9份
7.如權利要求5所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的膠囊的內容物質量配比為布洛芬精氨酸240～600份鹽酸偽麻黃堿30份低取代羥丙基纖維素 10份淀粉5份微粉硅膠5份
8.如權利要求5所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的緩釋片劑由緩釋片芯、速釋層和著色層組成；所述的緩釋片芯質量配比為布洛芬精氨酸240～600份乳糖30份HPMC60份乙基纖維素 20份硬脂酸鎂8.2份所述的速釋層質量配比為布洛芬精氨酸500份鹽酸偽麻黃堿30份所述的著色層為歐巴代(Opadry)45份所述的緩釋片劑按如下步驟制備(1)按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將緩釋片芯組分按照處方量混合均勻后制成顆粒，加入硬脂酸鎂為潤滑劑，壓片，得到緩釋片芯；(2)將片芯在包衣鍋中按照處方量加入所述速釋層組分進行包衣，制成素片；(3)將以上素片進一步以處方量的的歐巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方緩釋片劑。
9.如權利要求5所述的布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，其特征在于所述的緩釋膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸組成；所述的速釋微丸質量配比為布洛芬精氨酸240～600份鹽酸偽麻黃堿30份2％聚維酮水溶液 8份乙醇100份空白丸芯65份；所述的緩釋丸芯質量配比為布洛芬精氨酸240～600份鹽酸偽麻黃堿30份2％聚維酮水溶液 15份乙醇150份空白丸芯180份。
全文摘要
本發明提供了一種布洛芬精氨酸偽麻黃堿復方制劑，所述的制劑含有質量比為1～40∶1的洛芬精氨酸和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽。布洛芬因為精氨酸的結合，提高了布洛芬的水溶性，一方面體內吸收速率增加，另一方面也減少了對胃腸道的刺激，而且所制得復方制劑起效快、藥效穩定而持久。
文檔編號A61K9/48GK1557293SQ20041001605
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月18日 優先權日2004年1月18日
發明者陸峰, 胡雅芳, 陸 峰 申請人:杭州容立醫藥科技有限公司