專利名稱：含有琥乙紅霉素的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于含有琥乙紅霉素藥物劑型的改進，涉及醫藥技術領域。
背景技術：
琥乙紅霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)化學名紅霉素2‘-琥珀酸乙酯；分子式C43H75NO16，分子量862.07，屬于大環內酯類抗生素，是新一代廣譜性抗菌消炎藥，已經被美國藥典、歐洲藥典和中國藥典(2000版)收錄。其最大的特點是抗菌譜廣，用藥面寬，適用于各種炎癥，尤其適用于青霉素類和頭孢類過敏及耐藥患者。琥乙紅霉素療效確切，作用迅速，特別是對于由軍團菌、支原體、衣原體等非典型病原體引起的上呼吸道感染效果非常顯著。該藥有片劑、膠囊、顆粒劑等腸道給藥劑型。而該藥腸道給藥的最大副作用是對腸胃的刺激，患者服用后多有食欲不振，惡心甚至嘔吐，且因吸收相對較慢，影響療效。由于琥乙紅霉素幾乎不溶于水，因此，難以開發出具有儲存期足夠長、速溶于水的可用于注射給藥的劑型。這些問題對于大環內酯類化合物尤為嚴重，這意味著一般無法通過常規方式(如油、表面活性劑或水可混溶助劑)將此化合物溶解。
羥丙基倍他環糊精是倍他環糊精的羥烷基化化合物，該化合物的特點是能作為固溶劑和包絡劑改變被包絡物質的物理特性，如溶解度、穩定性等，對不同的包絡對象和目的經過不同的工藝手段方能達到較理想的效果。
迄今為止尚未見有琥乙紅霉素非腸道給藥劑型開發成功的相關文獻和產品的報道。
發明內容
本發明的目的是提供一種能夠速溶于水的含有琥乙紅霉素的藥物制劑及其制備方法，使其適用于非腸道給藥(如靜脈給藥或肌肉給藥)，并具有制備簡單、性能穩定、安全性高、副作用低、適用面廣的優點。
本發明所提出的含有琥乙紅霉素的藥物制劑的組成有琥乙紅霉素和式I所示環糊精衍生物，式I為 其中Ra1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7獨立地代表H或-[CH2-CH(CH3)-O]n-H，n≥1。
本發明所述每個式I分子的-[CH2-CH(CH3)-O]n-H的平均數優選為2.8-10.5(例如5.5)，可增強分子包絡作用，從而提高琥乙紅霉素的溶解度，這種作用是無法預測的，因為增加取代程度使環糊精空腔周圍的位阻加大，從而降低了復合的效率。
本發明所述的制劑中，琥乙紅霉素的含量為10-300mg/g(優選50mg/g-100mg/g)；式I的環糊精衍生物將以1∶1-1∶50的琥乙紅霉素環糊精衍生物重量比存在，優選1∶5-1∶17，最佳1∶10-1∶11。
本發明所述的制劑是以可水溶性粉劑形式存在。該制劑適用于非腸道給藥，例如靜脈給藥或肌肉給藥。
本發明所述的含有琥乙紅霉素的藥物制劑的制備方法為，先將式I所示環糊精衍生物加入到藥用乙醇水溶液中攪拌溶解，再加入琥乙紅霉素攪拌至溶解，經滅菌后冷凍干燥，即可封裝；所述乙醇水溶液中乙醇含量為0％-100％(V/V)。優選為80％-100％，最佳為100％。所述的制備方法中，在加入琥乙紅霉素攪拌溶解后，需采用能使化合物分子間產生碰撞的物理方法進行處理，例如超聲波或微波處理。這樣能使兩種化合物的分子充分碰撞，達到更好的包絡目的。
本發明式I所示的環糊精衍生物，通常統稱為羥丙基倍他環糊精，由于羥丙基或/和羥丙基聚合體的數量及取代位的不確定性，難以用準確的結構名稱表述，故特列式I表達。
本發明所述新劑型的制備機理是利用式I所示環糊精衍生物的良好水溶性和卓越包絡作用使琥乙紅霉素溶于水。并利用冷凍干燥(凍干)可以進一步提高琥乙紅霉素-環糊精衍生物復合物在水中的穩定性。適用于本發明所述制劑的環糊精衍生物可確保最終的凍干產物含有高水平水分(高達2.5％)，但對其穩定性無不利影響。此外，利用上述環糊精衍生物可控制并且減少琥乙紅霉素的分解。
本發明選用的式I所示環糊精衍生物，經毒性試驗顯示相當于葡萄糖，無致畸、致突變，無長期和急性毒性；琥乙紅霉素本身已作為藥用多年，因此本發明所述制劑是安全的。
本發明所述制劑可使琥乙紅霉素含量達到10-300mg/g，且保質期不低于一年。也能明顯看出，本發明具有制備簡單、性能穩定、安全性高、副作用低、療效迅速、適用面廣的優點；解決了目前含有琥乙紅霉素藥物只能單一地由腸道給藥的弊端。
具體實施例方式
在下列實例中，羥丙基倍他環糊精的每個環糊精分子的平均羥丙基取代度為5.5。所制備的藥劑均為琥乙紅霉素的靜脈內給藥或肌肉內給藥的可水溶性粉劑。
實施例1組分 規格mg琥乙紅霉素利君集團10羥丙基倍他環糊精 陜西省微生物研究所 500葡萄糖中國藥典2000版 490總量1000在攪拌條件下將羥丙基倍他環糊精加入到5ml水中，繼續攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素攪拌至完全溶解；冰浴中微波處理2分鐘；所得溶液經滅菌的0.2mm尼龍濾膜過濾；加入藥用葡萄糖粉劑，攪拌至溶解；經冷凍干燥后，即可封裝使用。
實施例2組分規格 mg琥乙紅霉素 利君集團 50羥丙基倍他環糊精陜西省微生物研究所500總量 550在攪拌條件下將羥丙基倍他環糊精加入到藥用無水乙醇5ml中，繼續攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素攪拌至完全溶解；所得溶液經濾膜過濾滅菌；再經冷凍干燥后，即可封裝使用。
實施例3組分 規格 mg琥乙紅霉素 利君集團 100羥丙基倍他環糊精 陜西省微生物研究所 500總量 600在攪拌條件下將羥丙基倍他環糊精加入到藥用無水乙醇5ml中，繼續攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素攪拌至完全溶解；冰浴中超聲波處理10分鐘；所得溶液經滅菌的0.2mm尼龍濾膜過濾；經冷凍干燥后，即可封裝使用。
實施例4組分 規格mg琥乙紅霉素 利君集團200羥丙基倍他環糊精 陜西省微生物研究所 1800總量2000
用中國藥典2000版所錄注射用水配制50％乙醇溶液。在攪拌條件下將羥丙基倍他環糊精加入到50％的乙醇溶液5ml中，繼續攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素攪拌至完全溶解；所得溶液經滅菌的尼龍濾膜過濾；再經冷凍干燥后，即可封裝使用。
實施例5組分 規格 mg琥乙紅霉素利君集團 300羥丙基倍他環糊精 陜西省微生物研究所 1700總量 2000用中國藥典2000版所錄注射用水配制80％乙醇溶液。在攪拌條件下將羥丙基倍他環糊精加入到80％的乙醇溶液5ml中，攪拌至完全溶解；加入琥乙紅霉素攪拌至完全溶解；冰浴中微波處理5分鐘；冰浴中超聲波處理10分鐘；所得溶液經滅菌的濾膜過濾；再經冷凍干燥后，即可封裝使用。
權利要求
1.一種含有琥乙紅霉素的藥物制劑，其特征在于，該制劑的組成有琥乙紅霉素和式I所示環糊精衍生物；式I為 其中Ra1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7獨立地代表H或-[CH2-CH(CH3)-O]n-H，n≥1。
2.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述每個式I分子中的-[CH2-CH(CH3)-O]n-H平均數為2.8-10.5。
3.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，琥乙紅霉素與式I環糊精衍生物的重量比為1∶1-1∶50。
4.根據權利要求3所述的制劑，其特征在于，琥乙紅霉素與式I環糊精衍生物的重量比為1∶5-1∶17。
5.根據權利要求1-4所述的任一種制劑，其特征在于，該制劑為可水溶性粉劑。
6.根據權利要求5所述的制劑，其特征在于，該制劑適于非腸道給藥。
7.根據上述權利要求所述藥物制劑的制備方法，其特征在于，先將式I所示環糊精衍生物加入到藥用乙醇水溶液中攪拌溶解，再加入琥乙紅霉素攪拌至溶解，經滅菌后冷凍干燥，即可封裝；所述乙醇水溶液中乙醇含量為0％-100％(V/V)。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇含量為80-100％(V/V)。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇含量為100％。
10.根據權利要求7-9所述的任一種制備方法，其特征在于，在加入琥乙紅霉素攪拌溶解后，需采用能使化合物分子間產生碰撞的物理方法進行處理。
全文摘要
一種含有琥乙紅霉素的藥物制劑，本發明制劑的組成有琥乙紅霉素和羥丙基倍他環糊精，其重量比為1∶1－1∶50。該制劑是以水溶性粉劑形式存在，適用于非腸道給藥，如靜脈給藥或肌肉給藥。由于環糊精衍生物良好水溶性和卓越包絡作用使琥乙紅霉素溶于水，并利用冷凍干燥可進一步提高琥乙紅霉素－環糊精衍生物復合物在水中的穩定性，控制并減少琥乙紅霉素的分解。本發明具有制備簡單、性能穩定、安全性高、副作用低、療效迅速、適用面廣的優點；解決了目前含有琥乙紅霉素藥物只能單一地由腸道給藥的弊端。
文檔編號A61K31/7048GK1562063SQ20041002596
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月17日 優先權日2004年3月17日
發明者楊國武, 李皎, 汪大敏, 趙蘭云, 劉清利 申請人:陜西省微生物研究所