專利名稱：口腔內快速崩解片劑的制作方法
技術領域：
本發明是關于在口腔內快速崩解的片劑。
背景技術：
在藥品的經口給藥的劑型中，例如有片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等。然而，對于這些經口制劑，存在一些問題。例如，片劑和膠囊劑，對于吞咽力弱的老年人和兒童是難以服用的劑型。顆粒劑和散劑服用后在口中產生不愉快感，或者也有作為粉體進入氣管和肺中的情況，并且，服用時必須有水，因此在無水的場所，往往不能服用。糖漿劑在服用時需要計量，因此較費功夫，并且，對老年人和孩子來說，不能指望正確的計量。與此相反，如果是在口腔內快速溶解或者崩解的固體成形物，就不需要花費計量的功夫，對于老年人和兒童也能夠容易服用。另外，該固體成形物沒有水也能夠服用。像這樣在口腔內快速溶解或者崩解的制劑，已經知道一些。例如，在特公昭62-50445號公報中已記載，通過凍干以含有活性成分的明膠作為主成分的水溶液，而得到固體制劑。另外，在W093/12769中已記載通過干燥包含瓊脂的懸浮液，而得到固體制劑。但是，這些制劑中存在以下問題固形物的強度弱，很難從PTP(壓緊包裝，Press Through Pack)包裝中擠出，需要特殊的制劑技術，需要龐大的設備投資。另外，在特開平5-271045號公報或者WO 93/15724中已記載在包含糖類的混合物中適當地添加水、在低壓下壓縮成形后進行干燥的片劑調制法。但是，該方法需要特殊的制劑技術，在以濕潤狀態壓縮時，有粉體附著在成形金屬模面上的危險，因此難以適用于工業生產。
發明的公開本發明人對不需要特殊的制劑技術、以一般的設備就能夠簡便且容易地調制的口腔內快速崩解片劑進行了研究。其結果發現，將含有以平均顆粒直徑30μm以下的D-甘露糖醇和乳糖等的糖醇或者糖類作為主成分、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形，得到以往的壓縮成形機調制困難的、在1分鐘內在口腔中快速崩解、保持實用上沒有問題的硬度的口腔內快速崩解片劑。
即，本發明是關于含有平均顆粒直徑30μm以下之糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的片劑。
另外，本發明是關于片劑的制造方法，其特征是，將含有平均顆粒直徑30μm以下之糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形。
作為糖醇可舉出在藥品和食品中廣泛使用的，例如D-甘露糖醇、山梨糖醇等。作為糖類可舉出在藥品和食品中廣泛使用的，例如乳糖、葡萄糖等。使用至少1種糖醇或者糖類。
作為活性成分可舉出例如下述記載的活性成分，如果是以經口給藥為目的，就不加特別的限制。
<中樞神經用藥>
睡眠鎮靜劑、抗焦慮劑…異戊巴比妥、阿爾唑侖、鹽酸氟西泮、安定等。
抗癲癇劑…丙戊酸鈉、硝基安定、苯妥英等。
鎮痛解熱消炎劑…阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、雙氯滅痛、止痛靈、吲哚美辛等。
抗帕金森氏劑…左旋多巴、鹽酸金剛胺、鹽酸苯海索、鹽酸吡咯庚丁等。
精神神經用劑…依替唑侖、阿米替林、舒必利等。
<末梢神經系用藥>
骨骼肌松弛劑…氨基甲酸氯苯甘油醚、氯美酮等。
自主神經劑…苯戊溴銨、托非索泮等。
鎮痙劑…氯哇寧磷酸鹽等。
<循環器官用藥>
強心劑…癸烯醌、氨茶堿、鹽酸乙苯福林等。
心律不齊用劑…氨酰心安、心得寧等。
利尿劑…螺旋內酯、三氯噻嗪、呋羅酰胺等。
降壓劑…鹽酸托酞嗪、鹽酸尼力地平、鹽酸肼苯噠嗪等。
血管收縮劑…甲磺酸雙氫麥角胺等。
血管擴張劑…鹽酸比尼地平(ベニヅピン)、鹽酸硫氮卓酮、硝酸異山梨醇等。
高血脂用劑…克利貝特、尼可莫爾等。
其他…鹽酸氟桂嗪、鹽酸氯酯醒、肉桂苯哌嗪等。
<呼吸器官用藥>
止瀉劑…鹽酸氯苯哌酰胺、二甲硅油等。
消化性潰瘍用劑…苷菊環烴、L-谷氨酰胺、乙酰谷酰胺鋁、鹽酸西曲酸酯、西米替丁等。
利膽劑…膽維他、鵝脫氧膽酸等。
其他…嗎丁啉、馬來酸トチメブチン、胃復安、西沙必利(シサフティド)等。
<代謝性藥品>
維生素劑…阿耳法鈣化醇(アルフアカルシド-ル)、鹽酸硫胺、維生素B12、磷酸吡哆醛制劑、丁酸維生素B2、抗壞血酸、維生素K1等。
糖尿病用劑…格利丁唑、甲苯磺丁脲等。
<過敏性用藥>
抗組胺劑…鹽酸高氯環嗪、富馬酸吡咯醇胺、馬來酸氯苯吡胺等。
其他…苯咪唑嗪、富馬酸甲哌噻庚酮、鹽酸卓芐酞嗪等。
<腫瘤用藥>
代謝拮抗劑…氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶等。
<抗生素制劑>
硫酸巴龍霉素、羥氨芐青霉素、氯氨芐頭孢菌素、頭孢菌素Ⅳ、乙酰螺旋霉素、鹽酸米諾環素等。
崩解劑可舉出在藥品和食品中廣泛使用的，例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素等，使用至少1種崩解劑。
下面，說明本發明的片劑制造方法。
本發明的片劑，可以使用錘式粉碎機、噴射磨機等，將含有平均顆粒直徑為30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物造粒后，進行壓縮成形而得到。另外，本發明的片劑也可以使用錘式粉碎機、噴射磨機等，在容易揮發的崩解助劑的存在下，將含有平均顆粒直徑為30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物造粒后，進行壓縮成形，接著使崩解助劑揮發而得到。
糖醇或者糖類的使用量，在片劑中以60～95％為佳，最佳是80～95％。
活性成分的使用量隨活性成分的種類、給藥量等不同而不同，但在片劑中以0.01～30％為佳，最佳是0.01～10％。
崩解劑的使用量，對于在1次給藥份額最好是1～30mg，在片劑中最好是1～10％。
容易揮發的崩解助劑例如可舉出有升華性的樟腦、氨基甲酸乙酯、尿素、重碳酸銨、苯甲酸等，但最好是樟腦。容易揮發的崩解助劑的使用量，在片劑中以1～20％為佳，最佳是1～10％。
造粒方法以使用蒸餾水、乙醇等的濕式造粒為佳，例如使用一般的流動層造粒機、轉動攪拌造粒機、擠出造粒機等進行，將造粒物干燥后，添加潤滑劑進行混合，然后壓縮成形。此時，作為添加劑也可以添加粘結劑、酸味劑、發泡劑、甜味劑、香料、著色劑等。潤滑劑可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醇、蔗糖脂肪酸酯、滑石、輕質二氧化硅等。粘結劑可舉出羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、部分皂化聚乙烯醇、甲基纖維素、支鏈淀粉(プルテン)等。酸味劑可舉出檸檬酸、蘋果酸、己二酸、抗壞血酸等。發泡劑可舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣等。甜味劑可舉出天冬糖精(Aspartame，注冊商標)、糖精、甘草甜等。香料可舉出檸檬、橙、菠蘿、薄荷、薄荷醇等。著色劑可舉出氧化鐵黃、氧化鐵紅、タ-ル系色素等。潤滑劑的使用量，在片劑中以0.01～1％為佳，最佳是0.01～0.5％。
壓縮成形方法沒有特別的限制，但最好使用生產率優良的旋轉打片機、油壓壓力機或者單發打片機。在使用容易揮發的崩解助劑時，壓縮成形后，通過加熱等進行干燥。另外，壓縮成形時，在造粒物中不含潤滑劑時，也可預先將潤滑劑涂布在打片機的搗杵和臼上，然后進行壓縮成形，借此更加增大本發明的效果。壓縮成形壓力，在使用旋轉打片機時，最好是300Kg以上。
按照本發明得到的片劑的形狀，也可以是圓形片或者具有普通R面、糖衣R面、スミカク平面、スミマル平面、二段R面等表面形狀的各種異形片。
另外，該片劑作為劃有分割線的分割片也可以使用。
發明的最佳實施方式以下，根據實施例和比較例更具體地說明本發明。比較例1將1890g的D-甘露糖醇(東和化成平均顆粒直徑約60μm)和100g交聯聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)放入流動層造粒干燥機(グテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉型打片機(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進行壓縮成形。成形條件規定為片劑重量200mg、金屬模直徑8mm、平型，壓縮成形壓力在150、300、450、600和800Kg變化，進行打片。實施例1預先使用噴射磨機(日本ニコ-マチツク公司制造PJM-1-1.5型)將D-甘露糖醇(東和化成平均顆粒直徑約60μm)粉碎，得到平均顆粒直徑約20μm的D-甘露糖醇。將1890g的該D-甘露糖醇粉碎品和100g交聯聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)放入流動層造粒干燥機(クテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉型打片機(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進行壓縮成形。成形條件和比較例1相同。比較例2將100g消化道運動改善劑嗎丁啉、1790g乳糖(DWV公司平均顆粒直徑約80μm)和100g交聯聚維酮(ポリプラスドンXL-10:GAF公司)放入流動層造粒干燥機(グテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉型打片機(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進行壓縮成形。成形條件和比較例1相同。實施例2預先使用噴射磨機(日本二コ-マチック公司制造PJM-1-1.5型)將乳糖(DMV公司平均顆粒直徑約80μm)粉碎，得到平均顆粒直徑約15μm的乳糖。將1790g的該乳糖粉碎品、100g嗎丁啉和100g交聯聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)放入流動層造粒干燥機(グテット公司制造，WSG-5型)中，將蒸餾水噴霧，經造粒、干燥工序，得到造粒物。在造粒物中添加10g硬脂酸鎂，混合后，使用旋轉型打片機(菊水制作所制造，クリ-ンプレスコレクト12型)進行壓縮成形。成形條件和比較例1相同。實施例3使用在實施例1中得到的造粒物，在油壓壓力機(理研精機社制，P-1B型)的金屬模(8mm直徑、平型)和臼上預先涂布極少量的硬脂酸鎂，以片劑重量200mg、壓縮成形壓力50Kg/cm2，得到片劑。實施例4將140g實施例1使用的D-甘露糖醇粉碎品、10g嗎丁啉、10g交聯聚維酮(ポリプテスドンXL-10:GAF公司)和40g樟腦放入乙烯袋中，混合后，使用單發打片機(岡田精工社制造，N-20E型雙壓式粉末片劑機)，金屬模直徑9mm，以壓縮成形壓力約1500Kg/cm2，得到片劑，片劑重量200mg。在真空干燥機中、在真空下于80℃將該片劑干燥10分鐘。
接著，以試驗例說明本發明片劑的片劑硬度和崩解時間。試驗例對實施例1、2和比較例1、2得到的片劑測定片劑硬度和崩解時間。使用片劑破壞強度測定機(富山產業制造TH-203CP型)測定片劑硬度。另外，關于片劑的崩解時間，將片劑放置在10號金屬網上，以4ml/min的速度從上部將水滴下，測定片劑從金屬網上消失的時間，以該時間作為崩解時間。
評價結果示于表1中。
表1試料/壓縮壓力150Kg 300Kg 450Kg 600Kg 800Kg比較例1 硬度制片困難制片困難制片困難1.9Kgf2.3Kgf崩解 - - -20秒 22秒實施例1 硬度1.9Kgf 3.9Kgf 5.1Kgf 6.2Kgf7.3Kgf崩解10秒15秒16秒19秒 27秒比較例2 硬度制片困難制片困難制片困難1.5Kgf2.1Kgf崩解 - - -18秒 21秒實施例2 硬度1.6Kgf 4.0Kgf 4.9Kgf 5.8Kgf6.5Kgf崩解10秒16秒20秒25秒 29秒在比較例1和2中，至壓縮成形壓力450Kg成形是困難的，從600Kg漸漸能夠成形。但是，成形物的硬度弱，還不能滿足要求。在實施例1和2中，在壓縮成形壓力300Kg以上，得到足夠的片劑硬度，并且，崩解時間也非常快速。以實施例1的壓縮成形壓力450Kg得到的片劑若實際服用，在口腔內在10秒就崩解。
對實施例3和4得到的各片劑也和上述同樣地測定片劑硬度和崩解時間。其結果，實施例3得到的片劑具有硬度約為6.5Kgf的足夠硬度，但崩解時間是約10秒。另外，實施例4得到的片劑的硬度是約4Kgf，在口腔內的崩解時間是約2秒，是非常快速的。
產業上的應用可能性按照本發明能夠提供在口腔內快速崩解的片劑。
權利要求
1.一種片劑，其含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑。
2.如權利要求1所述的片劑，其含有對于1次給藥分額為1～30mg的崩解劑。
3.如權利要求1或2所述的片劑，其中，所述糖醇是D-甘露糖醇。
4.如權利要求1或2所述的片劑，其中，所述糖類是乳糖。
5.如權利要求1～4所述的片劑，其中，所述崩解劑是交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉或者低取代度羥丙基纖維素。
6.一種片劑的制造方法，其特征在于，將含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形。
7.如權利要求6所述的片劑制造方法，其特征在于，在壓縮成形時，預先將潤滑劑涂布在打片機的搗杵和臼上，然后進行壓縮成形。
8.如權利要求6所述的片劑制造方法，其特征在于，在易揮發的崩解助劑存在下，將含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的混合物壓縮成形，然后使崩解助劑揮發。
全文摘要
按照本發明能夠提供含有平均顆粒直徑30μm以下的糖醇或者糖類、活性成分和崩解劑的片劑。
文檔編號A61K9/20GK1224349SQ97195520
公開日1999年7月28日 申請日期1997年6月12日 優先權日1996年6月14日
發明者太田元洋, 早川榮治, 伊藤邦雄, 德野三二, 森本清, 渡邊靖 申請人:協和發酵工業株式會社