專利名稱：注射用醒腦靜粉針劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑，具體是醒腦靜粉針劑及制備方法。
背景技術：
醒腦靜注射液是在古方安宮牛黃丸基礎上改制而成的水溶性靜脈注射液，通過靜脈給藥，具有醒腦、止痙的功效。該藥的主要成份是麝香、冰片、梔子、郁金等。適應病證醒腦靜的臨床作用范圍十分廣泛，對于腦血管意外、中樞神經系統感染所致的意識障礙、抽搐、新生兒腦缺氧所致的腦癱具有顯著的治療作用，除此之外，醒腦靜還可用于治療各種腦炎、腦膜炎、各種原因引起的高熱以及安眠藥、雷米封、酒精中毒等疾病。藥理作用可透過血腦屏障直接作用于中樞神經系統而發揮作用，克服了以往中成藥口服制劑口感苦澀、不易吸收、見效緩慢的缺點。大量的動物實驗表明醒腦靜具有多種調節功能，醒腦靜注射液對中樞神經系統具有小劑量興奮和大劑量抑制作用，呈雙向調節；醒腦靜小劑量可增加小鼠的自由活動數，并能拮抗戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠作用，拮抗嗎啡的呼吸抑制作用，這與臨床的蘇醒功效一致。
目前上市的醒腦靜注射制劑只有注射液一個劑型，而注射液的穩定性差，不耐熱，易凍，貯存和運輸都不方便。因此我們開發出醒腦靜的凍干粉針劑，解決了醒腦靜注射液存在的缺陷。醒腦靜的原藥材麝香、梔子、郁金提取的活性成分都是揮發油類成分，揮發性很強，在干燥的過程中很容易隨水蒸氣逃逸，而冰片也是揮發性成分，也存在這樣的問題，因此本發明的干燥過程防止揮發性成分的逃逸并保證粉針劑有良好的復溶效果是技術的關鍵，發明人經過大量的試驗最終確定采用藥材經提取的芳香水溶液直接用羥丙基-β-環糊精包合的方法。中國專利CN1457798公開一種莪術油經羥丙基-β-環糊精包合并制備凍干粉針的方法，但該方法采用的是有機溶劑溶解揮發油再用羥丙基-β-環糊精包合，有機溶劑的殘留會影響制劑的質量和安全性。中國專利CN1408399公開了一種治療高熱癥藥物，其中一種藥材柴胡采用蒸餾方法取得蒸餾液再加入羥丙基-β-環糊精制成飽和溶液進行包合，羥丙基-β-環糊精對人體有一定的毒性。但本發明是原藥材經直接提取制得芳香水溶液加入不飽和量的羥丙基-β-環糊精(5％～30％)，這樣不使用有機溶劑，同時使用的羥丙基-β-環糊精的量也遠低于達到飽和的用量，使制劑更安全，生產成本更低。
發明內容
本發明的目的是提供一種醒腦靜注射用粉針劑。與其他揮發油經羥丙基-β-環糊精包合制成的粉針劑相比，具有以下優點1、本發明采用原藥材提取的芳香水溶液直接用羥丙基-β-環糊精包合，而不采用有機溶劑溶解揮發油，這樣使制劑更安全，工藝更簡單。2、本發明采用遠低于飽和濃度的羥丙基-β-環糊精包合，使羥丙基-β-環糊精帶來的毒性大幅降低，包合率提高，凍干物的形狀更好，而且有利于成本的降低。
與醒腦靜注射液相比，具有以下優點1、無高溫滅菌過程，避免藥物因高熱而降解。2、含水量低，穩定性好，有利于產品的長期貯存。3、生產過程中污染機會相對減少，因此產品中的微粒物質比其他方法少。
本發明采用衛生部藥品標準中藥成方制劑第17冊278頁中所公開醒腦靜注射液的處方和制法制備溶液，然后用羥丙基-β-環糊精包合，再加入適當的輔料通過噴霧干燥或冷凍干燥的方法制得注射用醒腦靜粉針劑。具體制備方法如下郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，濾過，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌或超聲包合，干燥，即得。其中，冰片也可用少量的乙醇溶解，在包合的時候加入。
本發明每1000ml芳香水溶液所需的原藥材的用量為衛生部藥品標準中藥成方制劑第17冊278頁中所公開醒腦靜注射液的處方麝香7.5g、郁金30g、梔子30g、冰片1g。
本發明包合所用的羥丙基-β-環糊精的用量為芳香水溶液用量的5％～30％，優選10％～20％，包合的方法可以采用攪拌法也可以采用超聲法，優選攪拌法。
本發明所述的干燥方法是冷凍干燥法，也可以是噴霧干燥法，優選冷凍干燥法。
本發明可以在包合的步驟之后干燥之前加入適量的稀釋劑，所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等。稀釋劑的用量占處方溶液量的2％～15％。優選4％～8％。制備工藝為郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌或超聲包合2小時后，放置室溫后加注射用水至全量，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝后冷凍干燥或噴霧干燥后分裝。
真空冷凍干燥條件1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥一次升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為15小時。
反復冷凍升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度升至-20℃時，開啟冷凍機，使溫度下降，溫度降至-45℃時關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，如此反復，升華干燥時間為35小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時。
本發明的技術關鍵是制備粉針劑的干燥過程中，揮發性活性成分是否隨水蒸氣大量逃逸，本發明通過羥丙基-β-環糊精包合有效地抑制了揮發性活性成分在干燥過程中的逃逸，并通過羥丙基-β-環糊精用量的篩選使包合率提高，從而更有效的抑制揮發性活性成分的逃逸(見實施例8)以下實施例用來進一步說明本發明，而不是對本發明范圍的限制。
實施例1處方麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g聚山梨酯80 8g羥丙基-β-環糊精 150g氯化鈉 8g注射用水 加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌包合2小時后，放置室溫后，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。
真空冷凍干燥條件1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥一次升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為15小時。
反復冷凍升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度升至-20℃時，開啟冷凍機，使溫度下降，溫度降至-45℃時關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，如此反復，升華干燥時間為35小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時。
實施例2處方麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g聚山梨酯80 8g羥丙基-β-環糊精 50g氯化鈉 8g甘露醇 100g注射用水 加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，超聲包合2小時后，放置室溫，加入甘露醇溶解，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。
真空冷凍干燥條件
1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥一次升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為15小時。
反復冷凍升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度升至-20℃時，開啟冷凍機，使溫度下降，溫度降至-45℃時關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，如此反復，升華干燥時間為35小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時。
實施例3處方麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g氯化鈉 8g羥丙基-β-環糊精 200g注射用水 加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌包合2小時后，在攪拌包合的同時加入用少量乙醇溶解冰片制成的溶液，放置室溫后，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。
真空冷凍干燥條件1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥一次升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為15小時。
反復冷凍升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度升至-20℃時，開啟冷凍機，使溫度下降，溫度降至-45℃時關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，如此反復，升華干燥時間為35小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時。
實施例4處方麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g聚山梨酯80 8g氯化鈉 8g羥丙基-β-環糊精 300g注射用水 加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌包合2小時后，放置室溫后，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。
真空冷凍干燥條件1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥一次升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為15小時。
反復冷凍升華法干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度升至-20℃時，開啟冷凍機，使溫度下降，溫度降至-45℃時關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，如此反復，升華干燥時間為35小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時。
實施例5處方麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g聚山梨酯80 8g氯化鈉 8g羥丙基-β-環糊精 250g注射用水 加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌包合2小時后，放置室溫后，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，所得的藥粉進行無菌分裝。
實施例6處方麝香7.5g郁金30g梔子30g冰片1g聚山梨酯80 8g氯化鈉 8g羥丙基-β-環糊精150g注射用水加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌包合2小時后，放置室溫后，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，所得的藥粉進行無菌分裝。
實施例7處方麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g聚山梨酯80 8g氯化鈉 8g羥丙基-β-環糊精 150g甘露醇 100g注射用水 加至1000ml共制成 500支制法郁金、梔子加水約1500ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250ml進行蒸餾，收集蒸餾液1000ml，備用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研勻，加入蒸餾液中，混勻，攪拌使溶解，再加入8.0g氯化鈉，溶解后，混勻，放置，冷藏過夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羥丙基-β-環糊精，攪拌包合2小時后，放置室溫后加入甘露醇100g，再加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，所得的藥粉進行無菌分裝。
實施例8 芳香水溶液與粉針劑的對比含量測定分析方法參照文獻首先確定用氣相色譜法進行測定。
1.條件1.1分離用色譜柱DM-WAX柱(中等極性柱)。
1.2柱溫110℃；檢測器溫度200℃1.3載氣氮氣。
1.4檢測時采用恒溫法測定。
2.檢測用樣品及配制方法2.1樣品0按原先工藝制備所得注射液直接進行冷凍干燥后的干燥粉末，加純凈水適量溶解后轉移入10ml容量瓶中，反復用少量純凈水清洗西林瓶，移入此10ml容量瓶中，再加純凈水至刻度，搖勻，即得。
2.2樣品1由原先工藝制成的注射液，每100ml加入10克羥丙基-β-環糊精，超聲處理45分鐘后，經冷凍干燥后制成的干燥粉末，余下方法同上述“加純凈水適量......”2.3樣品2由原先工藝制成的注射液，每100ml加入25克羥丙基-β-環糊精，超聲處理45分鐘后，經冷凍干燥后制成的干燥粉末，余下方法同上述“加純凈水適量......”2.4樣品3由原先工藝制成的注射液，每100ml加至飽和，即約60克羥丙基-β-環糊精，超聲處理45分鐘后，經冷凍干燥后制成的干燥粉末，余下方法同上述“加純凈水適量......”2.5對照液按原先工藝制備所得注射液。
2.6羥丙基環糊精樣品(定位用)取羥丙基-β-環糊精少量溶解在純凈水中，搖勻，即得。
2.7吐溫-80樣品(定位用)取吐溫-80少量，用純凈水溶解后，搖勻，即得。
2.8冰片樣品1(定位用)取冰片少許，用無水乙醇溶解后，搖勻，即得。
2.9冰片樣品2(定位用)取冰片少許，用DMF溶解后，搖勻，即得。
2.10各樣品進樣量均為1.0μl。
3.分析結果結果見下表
4.結論經過對色譜圖的分析計算，采用峰豐度計算的方法得出三種處方所得的樣品包合率基本一致，且包合率分別為94.2％、96.8％、60.3％。結果可見，采用飽和量的羥丙基-β-環糊精包合率反而下降，而且凍干物的形狀也不好。
權利要求
1.一種醒腦靜的粉針劑，其特征在于主藥麝香、郁金、梔子經提取后和冰片制成芳香水溶液，通過羥丙基-β-環糊精包合經干燥后制成的供靜脈注射用的粉針劑。
2.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于羥丙基-β-環糊精的用量為芳香水溶液的5％～30％。
3.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于羥丙基-β-環糊精的用量為芳香水溶液的10％～20％。
4.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于干燥的方法采用冷凍干燥法或噴霧干燥法。
5.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等的一種或混合物。
6.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于稀釋劑的用量為處方溶液量的2％～15％。
全文摘要
一種醒腦靜的粉針劑，其特征是主藥麝香、郁金、梔子經提取后和冰片制成芳香水溶液，通過羥丙基－β－環糊精包合經冷凍干燥或噴霧干燥后制成的供靜脈注射用的粉針劑。與醒腦靜注射液相比，本發明具有以下優點1.無高溫滅菌過程，避免藥物因高熱而降解。2.含水量低，穩定性好，有利于產品的長期貯存。3.生產過程中污染機會相對減少，因此產品中的微粒物質比其他方法少。
文檔編號A61K9/14GK1616020SQ20041007476
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月15日 優先權日2004年9月15日
發明者張成飛, 孟旻 申請人:北京博爾達生物技術開發有限公司