專利名稱：：克林霉素磷酸酯口腔崩解片的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥領域，特別涉及克林霉素磷酸酯的口腔崩解片及其制備方法。患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效。
背景技術：
：口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。美國FDA已經批準該劑型上市，理由是方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環境下的病人用藥。口腔崩解片定義系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。技術要求①應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質量標準中性狀項下應規定在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求。口腔崩解片的特點①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。克林霉素磷酸酯為林可霉素類抗生素，與林可霉素相比本品抗菌作用強4～8倍，吸收好、骨濃度高、且對厭氧菌感染具有良好的療效。本品主要對革蘭陽性球菌及厭氧菌有很強的抗菌活性，包括革蘭陽性球菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；厭氧菌梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等。臨床用于革蘭陽性菌引起的下列各種感染性疾病(1)扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等。(2)急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴張合并感染等。(3)皮膚和軟組織感染癤、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創傷、燒傷和手術后感染等。(4)泌尿系統感染急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。(5)其它骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。以及用于厭氧菌引起的各種感染性疾病(1)膿胸、肺膿腫、厭氧菌性肺炎。(2)皮膚和軟組織感染、敗血癥。(3)腹內感染腹膜炎、腹腔內膿腫。(4)女性盆腔及生殖器感染子宮內膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術后感染等。現有的克林霉素磷酸酯的口服制劑包括片劑、膠囊劑等，均要用水送服，而且，克林霉素磷酸酯具有強列的苦味并具有胃腸道刺激性，本發明提供一種克林霉素磷酸酯口腔崩解片，該片劑通過直接壓片而得，優點是患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效，無苦味，無刺激性，使病人得到及時有效的治療，省去麻煩。
發明內容本發明將克林霉素磷酸酯制成口腔崩解片，技術上克服了藥物苦味，在口腔內迅速崩解，大大提高了藥物的生物利用度。本發明的克林霉素磷酸酯口腔崩解片由活性成分克林霉素磷酸酯和輔助成分組成。每片含活性成分0.1-0.2g，最好為0.15g(以克林霉素磷酸酯計)，其余為輔助成分。輔助成分為適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體，主要包括高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑等。本發明的特征還在于采用包衣技術及預處理技術制備克林霉素磷酸酯微囊，進而制成口腔崩解片。口腔崩解片要求崩解迅速、無沙碩感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，因此對輔料的要求較高。常用的輔料有丙烯酸樹脂，乙基纖維素，明膠、纖維素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，處理瓊脂，枸櫞酸，碳酸氫鈉，甘露醇，樟腦，乳糖，四丁醇，麥芽糖醇，糖精鈉，蛋白糖，蔗糖，薄荷腦，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，維生素C，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鈉，異VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基對羥基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，歐巴代II，乙醇，水，明膠，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等輔料。選擇輔料對口腔崩解片具有重要意義，優選的輔料可以使崩解迅速、無沙碩感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，本發明對輔料進行了選擇，以微晶纖維素(MCC)、甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、枸櫞酸、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、明膠、丙烯酸樹脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精為優選。本發明的口腔崩解片，優選的組成為克林霉素磷酸酯40-60％高分子材料1-10％填充劑10-50％崩解劑2-15％泡騰劑1-15％矯味劑0.5-5％潤滑劑0.1-3％其中高分子材料用于包裹克林霉素磷酸酯，以掩蓋苦味，所述高分子材料選自明膠、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，填充劑選自微晶纖維素，乳糖，甘露醇，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，交聯聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，泡騰劑選自枸櫞酸、碳酸氫鈉，矯味劑選自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。特別優選的配方組成為1000片由以下配方組成，每片含活性成分0.15g(以克林霉素磷酸酯計)克林霉素磷酸酯150g丙烯酸樹脂15g甘露醇49g微晶纖維素56g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g微粉硅膠2g硬脂酸鎂3g阿司帕坦2g可采用流化床包衣法，將藥物包裹成微囊，如以下微囊的制備方法將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于藥物(1500g)表面，將藥物包裹。制得微囊。以上方法制得的微囊與其它輔料混合后可通過直接壓片法制成本發明的口腔崩解片。本發明的口腔崩解片，采用的是藥劑學常規的技術方法制備，如使用直接壓片法，濕法制顆粒再壓片法。本發明的克林霉素磷酸酯口腔崩解片，尤其是特別優選的配方組成的口腔崩解片與現有劑型相比具有諸多優點患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效。服藥省事，省去用水送服藥的麻煩，治療及時，效果好；方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環境下的病人用藥。對于本發明特別優選的克林霉素磷酸酯口腔崩解片，還特別具有以下優點崩解迅速，無沙礫感，無苦味，口感良好，吸收迅速，無刺激性，生物利用度高。具體實施例方式以下通過實施例，對本發明作進一步說明。實施例1處方如下克林霉素磷酸酯150g甘露醇67g微晶纖維素46g交聯羧甲基纖維素鈉(CCNz)12g碳酸氫鈉8g枸櫞酸10g硬脂酸鎂2g微粉硅膠1g阿司帕坦2g桔子香精2g共制成1000片制備方法將克林霉素磷酸酯、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分別過80目篩后，混合均勻。再按處方量稱取微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂分別過80目篩，混合均勻。將兩種粉末混合過篩，使其混合均勻，用適當的壓力壓片即得。制得的口腔崩解片外觀光滑有光澤，崩解迅速在45s內迅速崩解，片子硬度檢查2.5～3.0kg，溶出度檢查30min內在37℃水中溶出量為90.72％。實施例2采用直接壓片方法處方如下克林霉素磷酸酯150g甘露醇59g微晶纖維素54g低-取代羥丙基纖維素6g交聯聚乙烯吡咯烷酮12g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g硬脂酸鎂2g微粉硅膠1g阿司帕坦3g薄荷香精2g共制成1000片制備方法稱取處方量克林霉素磷酸酯、阿司帕坦、薄荷香精、甘露醇分別過80目篩后，混合均勻。再分別將其它輔料微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠過80目篩后混勻。將含有克林霉素磷酸酯的藥物粉末與輔料粉末混勻過篩，用適當的壓力壓片即得。制得的口腔崩解片外觀光滑有光澤，崩解迅速在40s內崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水介質中溶出量為91.38％。實施例3以明膠、甘露醇和阿司帕坦為矯味劑，明膠/甘露醇/阿斯帕坦的配比為0.5∶1∶0.1。以碳酸氫鈉和枸櫞酸為泡騰劑。處方如下克林霉素磷酸酯150g甘露醇30g微晶纖維素75g交聯聚乙烯吡咯烷酮9g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g明膠15g硬脂酸鎂2g阿司帕坦3g共制備1000片制備方法將克林霉素磷酸酯與明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，將明膠溶于適量蒸餾水，加熱使其溶解。在攪拌下將克林霉素磷酸酯、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃攪拌蒸干，粉碎過篩。將其它輔料分別過80目篩后，混合。將含有克林霉素磷酸酯的藥物粉末與輔料粉末混合均勻。用適當的壓力直接壓片即得。制得的口腔崩解片崩解迅速在60s內迅速崩解，無沙碩感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水中溶出量為88.79％。實施例4克林霉素磷酸酯150g甘露醇65g微晶纖維素63g低-取代羥丙基纖維素7g交聯聚乙烯吡咯烷酮8g硬脂酸鎂2g微粉硅膠1g阿司帕坦2g桔子香精2g共制成1000片制備方法將克林霉素磷酸酯、甘露醇、阿司帕坦桔子香精分別過80目篩，混合均勻。再分別將其它輔料微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠過80目篩后混勻。將含有克林霉素磷酸酯的藥物粉末與輔料粉末混勻過篩，用適當的壓力壓片即得。制得的口腔崩解片外觀光滑有光澤，崩解較慢在超過60s后崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水介質中溶出量為85.72％。實施例5采用噴物干燥法制備克林霉素磷酸酯口腔崩解片。具體方法如下1.微囊的制備將高分子丙烯酸樹脂II80g，丙烯酸樹脂III70g溶于3000g95％乙醇中，將經微粉化的藥物克林霉素磷酸酯(1500g)分散在上述含有高分子材料的溶液中，分散均勻后。開動噴物干燥機，將藥液噴入，蒸汽量(0.6Mpa)25kg/h，壓縮空氣(0.6Mpa)0.4m3/min。制得含藥微囊。2.壓片將制得的克林霉素磷酸酯與其他輔料混合直接壓片，即得克林霉素磷酸酯口腔崩解片。處方如下克林霉素磷酸酯微囊165g甘露醇49g微晶纖維素56g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g微粉硅膠2g硬脂酸鎂3g阿司帕坦2g共制成1000片制備方法將含藥克林霉素磷酸酯的微囊過60目篩。將甘露醇、阿司帕坦分別過80目篩后，與克林霉素磷酸酯微囊混合均勻。再將其它輔料微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別過80目篩，與含有克拉霉素微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，過篩，用適當的壓力壓片即得。制得的克林霉素磷酸酯口腔崩解片外觀光滑有光澤，口感良好，片子硬度為2.5～3.0kg，崩解迅速，在60s內全部崩解。溶出度檢查，30min在水中的溶出量為81.58％。權利要求1.一種克林霉素磷酸酯的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的克林霉素磷酸酯和適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體組成。2.權利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體是高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑和矯味劑。3.權利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物可接受的載體選自明膠，丙烯酸樹脂，乙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，處理瓊脂，枸櫞酸，碳酸氫鈉，甘露醇，樟腦，乳糖，四丁醇，麥芽糖醇，糖精鈉，蛋白糖，蔗糖，薄荷腦，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，維生素C，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鈉，異VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基對羥基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，歐巴代II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。4.權利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其組成為克林霉素磷酸酯40-60％高分子材料1-10％填充劑10-50％崩解劑2-15％泡騰劑1-15％矯味劑0.5-5％潤滑劑0.1-3％5.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述高分子材料選自明膠、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，填充劑選自微晶纖維素，乳糖，甘露醇，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，交聯聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，泡騰劑選自枸櫞酸、碳酸氫鈉，矯味劑選自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。6.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方組成，克林霉素磷酸酯150g丙烯酸樹脂15g甘露醇49g微晶纖維素56g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g微粉硅膠2g硬脂酸鎂3g阿司帕坦2g7.權利要求4的口腔崩解片的制備方法，其特征在于，將藥物用高分子材料包裹成微囊，微囊與填充劑，崩解劑，泡騰劑，矯味劑，潤滑劑混合，壓片。8.權利要求7的制備方法，其特征在于，微囊的制備經過以下步驟將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于1500g藥物表面，將藥物包裹，制得微囊。全文摘要本發明涉及克林霉素磷酸酯的口腔崩解片及其制備方法，該口腔崩解片由生理有效量的克林霉素磷酸酯和適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體組成，所述適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體包括高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑以及其他藥物可接受的適合制成口腔崩解片的載體。文檔編號A61P13/00GK1634114SQ200410079330公開日2005年7月6日申請日期2004年10月1日優先權日2004年10月1日發明者蔡金巧,劉洪林申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司