新型調味劑、味道調節劑、促味劑、味覺增強劑、鮮味劑或甜味劑和/或增強劑及其用途的制作方法

專利名稱：新型調味劑、味道調節劑、促味劑、味覺增強劑、鮮味劑或甜味劑和/或增強劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及對味道或味覺調節劑，例如調料或調味劑和味道或味覺增強劑的發現，更具體地，涉及用于食品、飲料和其它可食用或口服的藥品或組合物的香味(“鮮味”)調節劑或甜味調節劑、香味或甜味調味劑和香味或甜味增強劑。

背景技術：
幾個世紀以來，已將多種天然和非天然組合物和/或化合物添加到可食用(可吃的)食品、飲料和/或口服醫藥組合物中以改善其味道。盡管長期已知僅有少數幾種基本類型的“味道”，但對味覺感知的生物學或生物化學基礎仍了解得很少，且大多數味覺改善劑或味覺調節劑是大量地通過簡單試驗和錯誤方法而發現的。
在鑒別有用的天然調味劑方面已有重大的最新進展，所述天然調味劑例如甜味劑如蔗糖、果糖、葡萄糖、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、某些已知的天然類萜、類黃酮或蛋白質甜味劑。例如參見Kinghorn等(Med Res Rev 18(5)347-360，1998)的標題為“Noncariogenic Intense Natural Sweeteners”的最新文章，其中討論了最近發現的比普通天然甜味劑如蔗糖、果糖等有著更強烈甜味的天然物質。類似地，在鑒別和商業化新的人工甜味劑如阿斯巴甜、糖精、安賽蜜(acesulfame-K)、環已氨基磺酸鹽、三氯蔗糖和阿力甜等方面也有了最新進展，參見Ager等(Angew Chem Int.Ed.1998，37，1802-1817)的最新文章。為了至少部分地描述本領域技術人員關于已知甜味劑的認識，在此通過參考的方式引入上述兩個參考文獻的全部公開內容。
然而，在現有技術中仍存在對新的和改善的調味劑的需求。例如，五種已知基本味道中的一種是谷氨酸單鈉(“MSG”)的“香味”或“鮮味”。已知MSG在某些人中會產生不良反應，但在鑒別MSG的人造替代品方面幾乎沒有任何進展。已知少數天然存在的物質可以提高或增強MSG作為香味調味劑的效果，因此對于給定的味道應用，需要較少的MSG。例如，已知天然存在的核苷酸化合物肌苷酸(IMP)或鳥苷酸(GMP)對MSG的香味味覺具有倍增效應，但是由自然來源分離和提純IMP和GMP或合成IMP和GMP非常困難且昂貴，因此對食品或藥物組合物中的多數商業需求具有很有限的實際用途。能夠提供MSG本身的味道或能增強所存在的任何MSG的效果的價格低廉的化合物將具有很高的價值。類似地，新的“高強度”甜味劑(即，比蔗糖甜許多倍的甜味劑)的化合物，或者可顯著提高已知的天然或人造甜味劑的甜度的任何化合物的發現都是有價值的，因此需要較少的這些含熱量的或無熱量的甜味劑，這具有很高的實用性和價值。
總的來說，最近幾年在生物技術上有了實質進展，并對味覺感知的基礎生物學和生物化學現象有了更好的理解。例如，最近已在涉及味覺感知的哺乳動物中鑒別出了味覺受體蛋白質。具體地，已鑒定出了據信涉及味覺感知的G蛋白質偶聯受體的兩個不同家族T2R和T1R(例如，參見Nelson等，Cell(2001)106(3)381-390；Adler等，Cell(2000)100(6)693-702；Chandrashekar等，Cell(2000)100703-711；Matsunami等，Number(2000)404601-604；Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)994962-4966；Montmayeur等，Nature Neuroscience(2001) 4(S)492-498美國專利6,462,148；以及PCT公報WO 02/06254、WO 00/63166、WO 02/064631和WO 03/001876和美國專利公報US 2003-0232407 A1)。為了以下所有目的，包括披露T2R和T1R哺乳動物味覺受體蛋白的特征和結構，以及在細胞系中人工表達這些受體和使用所得細胞系來篩選潛在的“香味”或“甜味”調味劑的方法，將上面剛剛引用的文章、專利申請和已公開的專利的全部內容通過參考的方式引入。
然而，T2R家族包括涉及苦味味覺感知的超過25個基因的家族，T1R只包括三個成員T1R1、T1R2和T1R3(參見Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)994962-4966)。最近在WO 02/064631和/或WO 03/001876中公開了當在合適的哺乳動物細胞系中共表達時，特定的T1R成員可以組裝以形成功能性味覺受體。特別是發現T1R1和T1R3在合適的宿主細胞中的共表達導致了對包括谷氨酸單鈉的香味味覺刺激產生應答的功能性T1R1/T1R3香味(“鮮味”)味覺受體。類似地，發現了T1R2和T1R3在合適的宿主細胞中的共表達導致了對包括天然存在和人造甜味劑在內的不同味覺刺激物產生應答的功能性T1R2/T1R3“甜味”味覺受體。(參見Li等(同上))。上面引用的參考文獻還公開了在靶化合物的存在下，通過熒光成像測量T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受體活性的測定和/或高通量篩選。我們使用上述測定和/或高通量篩選法來鑒別初始“引導”化合物，該化合物能調節T1R1/T1R3“香味”味覺受體或T1R2/T1R3“甜味”味覺受體的活性，然后進行長期的、復雜的和反復的研究、評價和優化，從而完成下述的各種發明。


發明內容
本發明具有許多方面，所有方面均以一定方式涉及具有下式(I)所示的通用結構的非天然存在的酰胺化合物和/或酰胺衍生化合物
其中R1、R2和R3如下詳述可以獨立地進一步以多種方式進行定義。在式(I)的酰胺化合物的所有實施方式中，如以下所進行的進一步描述，R1基團是包含至少三個碳原子的有機殘基，并且對于R1基團的尺寸和/或化學特性具有各種可選的限制。在許多但非所有的實施方式中，式(I)的酰胺化合物是“伯”酰胺，即，R2和R3中的一個是包含至少三個碳原子的有機基團，而R2和R3中的另一個是氫。
如下進一步所述，式(I)的酰胺化合物還包含酰胺衍生物的某些亞類或與酰胺有關的衍生物的類，如脲、氨基甲酸酯、乙二酰胺、丙烯酰胺等。
式(I)的“酰胺”化合物的許多亞屬和種如下所示以微摩爾級的相對較低的濃度或更低的濃度在體外結合到或激活T1R1/T1R3“香味”(“鮮味”)或T1R2/T1R3甜味受體。而且，如已被某些式(I)的化合物的真實人類味覺測試所證實，所述酰胺化合物據信在體內同樣可與動物或人的香味或甜味受體發生互相作用。
因此，下文進一步描述的式(I)的“酰胺”化合物的許多亞屬和種能夠以令人驚訝的低濃度用作香味調味劑或甜味調味劑，或者香味劑增強劑或甜味劑增強劑。因此，在一些實施方式中，本發明涉及調節食品或藥品的香味味覺的方法，該方法包括 a)提供至少一種食品或藥品，或它們的前體，和 b)將食品或藥品或它們的前體與至少一種非天然存在的酰胺化合物或其食品上能夠接受的鹽以至少香味味道的調節量或甜味味道的調節量相結合，從而形成經調節的食品或藥品。
其中，酰胺化合物具有下式
其中R1包括具有至少三個碳原子和選擇性的一個或多個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的有機殘基或烴殘基；和 其中R2和R3中的任選一個為H，且其中R2和R3中的至少另一個包括具有至少三個碳原子和選擇性的一個或多個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的有機殘基或烴殘基。
下面將描述對R1、R2和R3基團在化學和物理特性上的其它選擇性的限定。為了各種目的，通過現有技術中已知的方法合成了某些式(I)的酰胺化合物，但就本發明人所知，以前并未認識到可將所述酰胺以很低的濃度用作香味調味劑或甜味調味劑，或者香味味覺增強劑或甜味味覺增強劑。而且，這里所公開的許多式(I)的酰胺化合物是以前根本未被合成出來的新化合物，并且是有效的香味調味劑或甜味調味劑或味覺增強劑。
本發明還涉及通過上述方法制得的食品或藥品，并且涉及包含式(I)的酰胺化合物的食品或藥品或組合物或它們的前體，它們包括但不限于食品、飲料、藥品和用于口服的組合物及它們的前體。
在許多實施方式中，在這里被進一步鑒別、描述和/或要求保護的一種或多種式(I)的酰胺化合物或其食品上能夠接受的鹽可在混合物中使用，或與其它已知的香味或甜味化合物結合使用，或者在用于人類或動物消費的食品、飲料和藥物組合物中用作味道增強劑。
在一些實施方式中，為了在食品或藥品組合物或其前體中顯著地增強其它香味調味劑或甜味調味劑的效果，可以用很低的濃度來使用單獨品嘗時具有很小或可能甚至沒有甜味或香味味道的式(I)的酰胺化合物。這里描述的本發明還涉及包含味道調節量的一種或多種這里所公開的酰胺化合物的改進了味道的食品或藥品。
式(I)的酰胺化合物中的許多化合物和/或酰胺化合物的各種亞屬當與MSG一同使用或單獨使用時，可以以令人驚訝的低濃度提高或調節體外應答及在人類中的香味味覺感知。在一些實施方式中，本發明的酰胺化合物是T1R1/T1R3受體激動劑，因此可誘發或增強人類的香味味覺感知。這些化合物可增強、加強、調節或誘發其它的天然的和合成的香味調味劑。
在所涉及的實施方式中，處于式(I)的范圍內的許多酰胺化合物是T1R2/T1R3受體激動劑，因此能以令人驚訝的低濃度誘發人類的甜味味覺感知。這些化合物可以增強、加強、調節或誘發其它的天然的、半合成的或合成的甜味調味劑，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、某些已知的天然類萜、類黃酮或蛋白質甜味劑、阿斯巴甜、糖精、安賽蜜、環已氨基磺酸鹽、三氯蔗糖和阿力甜等或其混合物。
出乎意料地，已發現在式(I)的化合物的許多實施方式中，即使據信相關的生物學味覺受體蛋白是顯著不同的，可以產生或增強食品或藥品組合物的甜味或香味味覺的酰胺化合物間也存在著顯著的結構相似性和/或重疊。更出乎意料地，現已發現至少某些這里所公開的式(I)的酰胺化合物可已同時誘發或增強食品或藥品的甜味和香味味覺。因此在本發明的一些方面涉及可調節(例如，誘發、增強或加強)已知的天然或合成甜味劑的味道的式(I)的化合物或其各種亞屬和種的化合物。
在一些實施方式中，本發明涉及新型化合物、調味劑、味道增強劑、味道調節化合物和/或包含式(I)的化合物的組合物，及其各種亞屬和種的化合物。
在其它實施方式中，本發明涉及調節(例如，誘發、增強或加強)谷氨酸單鈉鹽(MSG)或合成香味調味劑的味道的式(I)的化合物或其各種亞屬和種的化合物。
在一些實施方式中，本發明涉及適用于人類或動物消費的包含至少一種式(I)的化合物的食品或藥品或其前體，或其食品或藥學上能夠接受的鹽。這些組合物優選包括諸如食品或飲料等可食用的產品，用于口服的藥品或組合物，和口腔衛生產品，和當添加到這些產品中時，特別通過增強(提高)其香味和/或甜味味覺而調節其味道或味覺的添加劑。
本發明還涉及在式(I)范圍內的酰胺化合物的新的屬和種、和衍生物、調味劑、食品或藥品或組合物，包括含有這些物質的香味或甜味調味劑以及味道增強劑。
上述討論僅僅概述了本發明的某些方面，而并非也不應認為以任何方式限制本發明。

具體實施例方式 通過參考本發明的各種實施方式的以下的詳細描述和其中所包含的實施例，以及參考化學圖表及其在前和隨后的描述，可更容易地理解本發明。在公開和描述本化合物、組合物和/或方法之前，可以理解除非通過權利要求另有特別規定，本發明并不限于特定的食品或食品的制備方法、特定的食用或藥學上的載體或配方、或將本發明化合物配制成食品或藥品或用于口服的組合物的特定方式，這是因為相關領域的普通技術人員可以很好地意識到這些事情當然可以進行改變。也可以理解這里所用的術語僅用于描述特定實施方式的目的，而非用于限制。
定義 如這里所用的，術語“藥品”同時包括固體和液體組合物，所述組合物是具有藥學價值的可吸收的無毒物質或包含藥學活性劑如止咳糖漿、止咳片、阿斯匹林和可咀嚼藥片。
口腔衛生產品包括固體和液體，如牙膏或漱口水。
“食物、生物學或醫學上能夠接受的載體或賦形劑”是為了以分散/稀釋的形式來施用本發明的化合物，以便使本發明的化合物的生物效力最大化而用來制備本發明的化合物的所需劑型的固體或液體介質和/或組合物。食物、生物學或醫學上能夠接受的載體包括許多普通的食物成分，例如中性、酸性或堿性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、醋漬汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液例如牛奶或煉乳、食用油和起酥油、脂肪酸、丙二醇的低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和該疏水性物質在水性介質中的分散液或乳液、鹽例如氯化鈉、小麥粉、溶劑例如乙醇、固體可食用稀釋劑例如蔬菜粉或面粉、或其它液體媒介物；分散液或懸浮液助劑；表面活性劑；等滲劑；增稠劑或乳化劑、防腐劑；固體粘合劑；潤滑劑等。
這里的“味道”是指受試者對味覺和/或嗅覺的感知，其包括甜、酸、咸、苦、鮮味及其它。受試者可以是人或動物。
這里的“調味劑”是指能夠在動物或人中誘發味道或味覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽。
這里的“味道調節劑”是指在動物或人中調節(包括增強或加強和誘發)天然的或合成的調味劑的味覺和/或嗅覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽。
這里的“味道增強劑”是指能夠增強天然的或合成的調味劑的味覺或嗅覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽。
這里的“香味”是指在人或動物中通常能被MSG(谷氨酸單鈉鹽)誘發的香味“鮮味”味覺。
這里的“香味調味劑”、“香味化合物”或“香味受體激活化合物”是指能在受試者中引發可察覺的香味的化合物或其生物上能夠接受的鹽，例如MSG(谷氨酸單鈉鹽)或可在體外激活T1R1/T1R3受體的化合物。所述受試者可以是人或動物。
這里的“甜味調味劑”、“甜味化合物”或“甜味受體激活化合物”是指能在受試者中引發可察覺甜味的化合物或其生物上能夠接受的鹽，例如這里所進一步討論的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物類甜味劑，或已知的人造甜味劑如糖精、環已氨基磺酸鹽、阿斯巴甜等，或能在體外能激活T1R2/T1R3受體的化合物。受試者可以是人或動物。
這里的“香味調節劑”是指在動物或人中能調節(包括增強或加強、誘發和阻斷)天然或合成香味調味劑如谷氨酸單鈉鹽(MSG)的香味味覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽。
這里的“甜味調節劑”是指在動物或人中能調節(包括增強或加強、誘發和阻斷)天然或合成甜味劑的甜味味覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽，所述甜味劑例如為蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知天然糖化物類甜味劑，或已知的人造甜味劑如糖精、環已氨基磺酸鹽、阿斯巴甜等。
這里的“香味增強劑”是指在動物或人中能增強或加強天然或合成香味調味劑如谷氨酸單鈉鹽(MSG)的香味味覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽。
這里的“甜味增強劑”是指在動物或人中能增強或加強天然或合成甜味調味劑的甜味味覺的化合物或其生物上能夠接受的鹽，所述甜味劑例如為這里進一步討論的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物類甜味劑，或已知的人造甜味劑如糖精、環已氨基磺酸鹽、阿斯巴甜等。
這里的“鮮味受體激活化合物”是指能夠激活鮮味受體例如T1R1/T1R3受體的化合物。
這里的“甜味受體激活化合物”是指能夠激活甜味受體例如T1R2/T1R3受體的化合物。
這里的“鮮味受體調節化合物”是指能夠調節(激活、增強或阻斷)鮮味受體的化合物。
這里的“甜味受體調節化合物”是指能夠調節(激活、增強或阻斷)甜味受體的化合物。
這里的“鮮味受體增強化合物”是指能夠增強或加強天然或合成鮮味受體激活化合物，例如谷氨酸單鈉鹽(MSG)的效果的化合物。
這里的“甜味受體增強化合物”是指能夠增強或加強天然或合成甜味受體激活化合物的效果的化合物，所述甜味受體激活化合物為如這里進一步討論的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物類甜味劑，或已知的人造甜味劑如糖精、環已氨基磺酸鹽、阿斯巴甜等。
這里的“香味調味劑量”是指在食品或藥品或組合物或其前體中足以誘發香味味覺的化合物的量。香味調味劑量的比較寬的范圍可為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。香味調味劑量的可選范圍可以為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
這里的“甜味調味劑量”是指在食品或藥品或組合物或其前體中足以誘發甜味味覺的化合物的量。甜味調味劑量的比較寬的范圍可為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。甜味調味劑量的可選范圍可以為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
這里的“香味調節量”是指在食品或藥品或組合物或其前體中，足以被受試人感覺到的足以改變(提高或降低)香味味覺的式(I)的化合物量。香味調節量的比較寬的范圍可以為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。香味調節量的可選范圍可為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
這里的“甜味調節量”是指在食品或藥品或組合物或其前體中，足以被受試人感覺到的足以改變(提高或降低)甜味味覺的式(I)的化合物量。甜味調節量的比較寬的范圍可為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。甜味調節量的可選范圍可以為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
這里的“香味增強量”是指在食品或藥品或組合物中足以增強天然或合成調味劑，如谷氨酸單鈉鹽(MSG)的味覺的化合物的量。香味增強量的比較寬的范圍可為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。香味增強量的可選范圍可以為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
這里的“甜味增強量”是指在食品或藥品或組合物中足以增強天然或合成調味劑的味覺的化合物的量，所述調味劑為如這里進一步所討論的蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物類甜味劑，或已知的人造甜味劑如糖精、環已氨基磺酸鹽、阿斯巴甜等。甜味增強量的比較寬的范圍可以為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。甜味味道增強量的可選范圍可以為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
這里的“鮮味受體調節量”是指足以調節(激活、增強或阻斷)鮮味受體的化合物的量。鮮味受體調節量的優選范圍是1pM～100mM，優選為1nM～100μM，最優選為1nM～30μM。鮮味增強量的比較寬的范圍可以為約0.001ppm～100ppm，或為約0.1ppm～約10ppm的窄范圍。鮮味增強量的可選范圍可以為約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
“T1R1/T1R3受體調節量或激活量”是足以調節或激活T1R1/T1R3受體的化合物的量。這些量優選與鮮味受體調節量相同。
“鮮味受體”是能夠被香味化合物所調節的味覺受體。鮮味受體優選是G蛋白質偶聯受體，更優選鮮味受體是T1R1/T1R3受體。
本發明化合物可調節鮮味受體并優選是T1R1/T1R3受體的激動劑。該受體的激動劑具有激活G蛋白質信號轉導級聯的效果。在許多情況下，所述化合物對受體的該激動劑作用還能在味覺試驗中產生可察覺的香味味道。因此，期望本發明的化合物能用作在某些例如食品中不能容忍的MSG的替代物。
此外，該激動劑作用還產生了協同的香味味覺效果，當本發明的化合物與其它香味調味劑例如MSG結合使用時，會產生所述效果。通常將核苷酸，IMP或GMP添加到MSG中以強化MSG的香味味覺，使得與單獨使用MSG相比，僅需要相對少量的MSG便可提供相同的香味味覺。因此，期望將本發明的化合物與其它香味調味劑如MSG相結合可以有利地使不必添加昂貴的核苷酸如IMP作為味道增強劑，同時與單獨使用香味化合物或MSG相比，附帶降低或消除了提供相同香味味覺所需的香味化合物如MSG的量。
這里的“甜味受體調節量”是指足以調節(激活、增強或阻斷)甜味受體的化合物的量。甜味受體調節量的優選范圍是1pM～100mM，更最優選為1nM～100μM且最優選為1nM～30μM。
“T1R2/T1R3受體調節量或激活量”是足以調節或激活T1R2/T1R3受體的化合物的量。這些量優選與甜味受體調節量相同。
“甜味受體”是能被甜味化合物所調節的味覺受體。甜味受體優選為G蛋白偶聯受體，更優選甜味受體是T1R2/T1R3受體。
式(I)的許多化合物可以調節甜味受體并優選是T1R2/T1R3受體的激動劑。該受體的激動劑具有激活G蛋白質信號轉導級聯的作用。在許多情況下，所述化合物對受體的該激動劑作用還能在味覺測試中產生可察覺的甜味味道。因此，如這里所進一步討論的，期望本發明的化合物能用作蔗糖、果糖、葡萄糖及其它已知的天然糖化物類甜味劑，或已知的人造甜味料如糖精、環已氨基磺酸鹽、阿斯巴甜等或其混合物的替代物。
與味覺效果或與每種單獨的化合物有關的相關味道的總和相比，“協同效應”是指香味和/或甜味化合物或受體激活化合物的結合的增強的香味和/或甜味味道。在香味增強劑化合物的情況中，在MSG的有效性上的協同效應可指示式(I)的化合物具有為大于或等于2.0的EC50比(下文進行定義)，或者優選為大于或等于5.0，或者大于或等于10.0，或者大于或等于15.0。對于甜味增強的EC50試驗仍沒有進展，但在香味和甜味增強劑化合物的情況中，如本文別處所述，通過人的味覺測試均已證實了協同效應。
當這里所描述的化合物包括一個或多個手性中心時，該手性中心的立體化學可獨立地為R或S構型，或兩者的混合物。手性中心可進一步指定為R或S或R，S或d，D、l，L或d，l、D，L。相應地，如果本發明的酰胺化合物能夠以旋光活性形式存在，其實際能夠以對映體的外消旋混合物的形式，或以基本上分離和純化形式的任一單獨對映體的形式，或作為包含任何相對比例對映體的混合物而存在。
對于這里所描述的化合物，添加到任意所述術語的后綴“ene”是指在化合物中連接到兩個其它部分的取代基。例如，“alkylene”為(CH2)n，“alkynylene”是包含雙鍵的部分，和“alkynylene”是包含三鍵的部分。
如這里所用的，“烴殘基”是指在只具有碳原子和氫原子的較大化學化合物中的化學亞基。烴殘基可為脂肪族或芳香族、直鏈、環狀、支鏈、飽和或不飽和的烴殘基。然而當這樣稱呼時，烴殘基可以包含或被雜原子如O、S或N或鹵素(氟、氯、溴和碘)，或被在取代基殘基的碳和氫原子上包含雜原子的取代基團(OH、NH2、NO2、SO3H等)所取代。因此，當明確指明包含所述雜原子，或指定為“被取代”時，烴殘基還可包含羰基、氨基、羥基等，或包含插入到烴殘基的“骨架”中的雜原子。
這里所用的“無機殘基”是指不包含碳，但至少包含一些包括O、N、S的雜原子、一個或多個鹵素、或堿金屬或者堿土金屬離子的殘基。其實例包括但不限于H、Na+、Ca++和K+、鹵素、羥基、NO2或NH2。
這里所用的術語“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直鏈和支鏈和環狀的一價取代基，其分別為飽和基團、具有至少一個雙鍵的不飽和基團，和具有至少一個三鍵的不飽和基團。
“烷基”是指在概念上可由烷烴通過從具有直鏈或支鏈碳鏈的烴化合物的結構上除去氫，并用其它原子或取代基替代氫原子而形成的烴基。在本發明的一些實施方式中，烷基是“C1～C6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基、己基等。在本發明的一些實施方式中，“C1～C4烷基”基團(替代術語為“低級烷基”基團)為甲基、乙基、丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基和異丙基。本發明的一些優選烷基具有三個或三個以上的碳原子，優選3～16個碳原子、4～14個碳原子，或6～12個碳原子。
優選的烯基是“C2～C7烯基”，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基，以及直鏈或支鏈的二烯和三烯。
優選的炔基是“C2～C7炔基”，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基，以及包括烯-炔的直鏈或支鏈的二炔和三炔。
烴殘基可以被選擇性地取代。在相鄰位置的任意兩個所述取代基可連接形成稠合的并選擇性地具有取代基的3元～8元的芳香或非芳香、飽和或不飽和的環。選擇性的取代基通常可以為包含一個或多個雜原子或無機殘基如H、Na+、Ca2+或K+的烴殘基。
術語“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的亞烴基”表示被一個或多個、優選一個或兩個取代基取代的烷基、烯基、炔基和亞烴基，所述取代基優選為鹵素、羥基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、氧基、C3～C7環烷基、萘基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、雜環、取代的雜環、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、氰基、甲基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。取代的烷基可以用相同或不同的取代基取代一次或多次，優選取代一次或兩次。在本發明的許多實施方式中，取代基的優選基團包括羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。在包含上面列出的取代基的本發明的許多實施方式中，取代基的更優選基團包括羥基、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、甲氧基和乙氧基。
上述取代的烷基的實例包括2-氧代-丙-1-基、3-氧-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、羥甲基、四氫吡喃基氧甲基、三苯甲基氧甲基、丙酰基氧甲基、氨基甲基、羧甲基、烯丙基氧羰基甲基、烯丙基氧羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羥基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基、N-乙酰基-1-氨基乙基等。
上述取代的烯基的實例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基、1-氰基-丁烯-3-基等。幾何異構并不是關鍵，對于給定的取代的烯基可以使用所有的幾何異構體。
上述取代的炔基的實例包括苯基乙炔-1-基、1-苯基-2-丙炔-1-基等。
術語“氧基”表示連接到兩個其它碳原子上的碳原子被以雙鍵鍵合到碳原子上的氧替代，從而形成酮部分。
“烷氧基”是指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。“烷氧基-烷基”是指包含烷氧基的烷基。
優選的烷氧基是“C1～C7烷氧基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。術語“C1～C7取代的烷氧基”是指烷氧基的烷基部分可以以與C1～C6取代的烷基相同的方式被取代。類似地，這里所用的術語“C1～C7苯基烷氧基”是指鍵合到苯基基團上的“C1～C7烷氧基”。
“酰氧基”是指OR基團，其中R是酰基。優選的酰氧基是“C1～C7酰氧基”，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。
這里所使用的“酰基”包括和通過羰基偶合到其它殘基上的烷基、烯基、炔基和相關的雜式的定義。優選的酰基是“C1～C7酰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等。更優選的酰基是乙酰基和苯甲酰基。
術語“取代的酰基”表示被一個或多個，優選一個或兩個如下的基團所取代的酰基鹵素、羥基、氧基、烷基、環烷基、萘基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、雜環、取代的雜環、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、C1～C6烷基酯、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、氰基、甲基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。取代的酰基可以被相同或不同的取代基取代一次或多次，優選取代一次或兩次。
C1～C7取代的酰基的實例包括4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、3-苯基丙酰基、2-環己基乙酰基、環己烷羰基、2-呋喃酰基和3-二甲氨基苯甲酰基。
環烷基殘基是分子內包含至少一個環的烴基，該環具有3～8個連接成環的碳原子。所述環烷基殘基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基環，和飽和二環或稠合多環環烷烴，如萘烷基、冰片基(norbornyl)等。
優選的環烷基包括“C3～C7環烷基”，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。類似地，術語“C5～C7環烷基”包括環戊基、環己基或環庚基環。
“取代的環烷基”是指上述環烷基環優選被一個或兩個如下基團所取代鹵素、羥基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亞砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亞砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧代(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亞砜、苯基磺酰基、氨基。在取代的環烷基的許多實施方式中，取代的環烷基可具有1、2、3或4個取代基，該取代基獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
術語“環亞烴基”是指如上定義的環烷基，其中環烷基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起。類似地，術語“取代的環亞烴基”是指其中環烷基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起并進一步帶有至少一個其它取代基的環亞烴基。
術語“環烯基”優選表示1，2或3-環戊烯基環、1，2，3或4-環己烯基環或1，2，3，4或5-環庚烯基環，同時術語“取代的環烯基”表示被取代基取代的上述環烯基環，優選被C1～C6烷基、鹵素、羥基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基氧基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、苯基、取代的苯基、氨基或被保護的氨基所取代。
術語“環亞烯基”是如上定義的環烯基環，其中環烯基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起。類似地，術語“取代的環亞烯基”是指進一步被取代的環亞烯基，優選被鹵素、羥基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亞砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亞砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、取代苯基、苯硫基、苯基亞砜、苯基磺酰基、氨基或取代的氨基所取代。
術語“雜環”代表選擇性取代的3～8元環，該環具有一個或多個連接在環上的碳原子，并具有插入到環中的1～5個雜原子，例如氧、硫和/或氮。這些3～8元環可為飽和的、不飽和的或部分不飽和的，但優選為飽和的。“氨基取代的雜環”是指至少具有一個氨基取代基的上述任何一個雜環。優選的雜環包括呋喃基、噻吩基、氮雜環己烷基、吡啶基、嗎啉基、吖丙啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、吡咯并和四氫噻吩-基。
術語“取代的雜環”是指上述雜環被例如一個或多個，優選一個或兩個相同或不同的取代基所取代，所述取代基優選為鹵素、羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、烷氧基-烷基氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基，或被稠合環如苯環所取代。在取代的雜環基的許多實施方式中，取代的環烷基可具有1、2、3或4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
“芳基”是指包含至少一個六元芳香“苯”環的單環芳烴、連接的二環芳烴或稠合的二環芳烴部分，優選包含6～12個環碳原子，例如苯基、聯苯基或萘基，其可選擇性地被各種有機和/或無機取代基所取代，其中取代的芳基及其取代基包含6～18，或優選6～16個總碳原子。優選的選擇性的取代基包括1、2、3或4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
術語“雜芳基”是指優選具有1～4個雜原子的包含5元或6元共軛和芳香環體系的雜環芳基衍生物，雜原子例如是插入到不飽和及共軛雜環中的氧、硫和/或氮。雜芳基包括單環雜芳烴、連接的二環雜芳烴或稠合的二環雜芳烴部分。雜芳基的實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、苯二甲酰亞氨基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基或直接鍵合到苯基、吡啶基或吡咯基環等不飽合和共軛雜芳環上的呋喃或噻吩。在該定義中包含在整個環體系的電子分布方面具有芳香性特征的任何單環、連接的二環或稠合二環的雜芳環體系。通常，雜芳環體系包含3～12個環碳原子和1～5個獨立地選自氧、氮和硫原子的環雜原子。
術語“取代的雜芳基”是指上述的雜芳基被例如一個或多個，優選一個或兩個相同或不同的取代基所取代，所述取代基優選為鹵素、羥基、被保護的羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。在取代的雜芳基的許多實施方式中，取代的環烷基可具有1、2、3或4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
類似地，“芳烷基”和“雜芳烷基”是指通過碳鏈偶合到其它殘基上的芳香或雜芳香體系，所述碳鏈包括取代的或未取代的、飽和的或不飽和的碳鏈，通常為1～6個碳。這些碳鏈還可包含羰基，從而使得它們能提供作為酰基部分的取代基。優選地，芳烷基或雜芳烷基是在任何位置被芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基所取代的烷基。優選的基團還包括芐基、2-苯基乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-正丁基、3-苯基-正戊基、3-苯基-2-丁基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基等。
術語“取代的芳烷基”表示在烷基部分被一個或多個，優選一個或兩個基團所取代的芳烷基，所述基團優選選自鹵素、羥基、氧基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、雜環、取代雜環、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6二烷基)羧酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或苯基被一個或多個，優選一個或兩個取代基所取代的芳烷基，所述取代基優選選自鹵素、羥基、被保護的羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、環C2～C7亞烷基或苯基，取代的或未取代的，從而得到聯苯基。取代的烷基或苯基可被一個或多個，優選一個或兩個相同或不同的取代基所取代。
術語“取代的芳烷基”的實例包括以下基團，例如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2，6-二羥基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2，6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基芐基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)-正戊基、5-苯基-3-氧-正戊-1-基等。
術語“亞芳烷基”是指如上定義的芳烷基，其中芳烷基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起。所述定義包括下式的基團-苯基-烷基-和-烷基-苯基-烷基-。苯環上的取代可為1，2、1，3或1，4取代。術語“取代的亞芳烷基”是進一步優選在苯環上或在烷基上被如下基團所取代的如上定義的亞芳烷基鹵素、羥基、被保護的羥基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亞砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4取代的烷硫基、C1～C4取代的烷基亞砜、C1～C4取代的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、取代的苯基、苯硫基、苯基亞砜、苯基磺酰基、氨基或被保護的氨基。
術語“取代的苯基”是指被一個或多個，優選一個或兩個，優選選自如下基團的部分所取代的苯基鹵素、羥基、被保護的羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中苯基是取代的或未取代的，例如形成聯苯基。在取代的苯基的許多實施方式中，被取代的環烷基可具有1、2、3或4個獨立地選自羥基、氟、氯、、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
術語“苯氧基”表示鍵合到氧原子上的苯基。術語“取代的苯氧基”是指被一個或多個，優選一個或兩個，優選選自如下基團的部分所取代的苯氧基鹵素、羥基、被保護的羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7取代的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基和N-(苯基磺酰基)氨基。
術語“取代的苯基烷氧基”表示其中烷基部分被一個或多個，優選一個或兩個選自如下的基團所取代的苯基烷氧基鹵素、羥基、被保護的羥基、氧基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、胍基、雜環、取代的雜環、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6二烷基)羧酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或可被一個或多個，優選一個或兩個取代基取代的苯基，所述取代基優選選自鹵素、羥基、被保護的羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，取代的或未取代的，從而得到聯苯基。取代的烷基或苯基可被一個或多個，優選一個或兩個相同或不同的取代基所取代。
術語“取代的萘基”是指在同一環或在不同環上被一個或多個，優選一個或兩個如下部分所取代的萘基鹵素、羥基、被保護的羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羧酰胺、N-(C1～C6烷基)羧酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)羧酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。
術語“鹵”和“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。可以是一個或多個相同或不同的鹵素。優選的鹵素是氯和氟。盡管本發明的具有鹵原子作為取代基的許多化合物在結合相關味覺受體方面非常有效，但當所述鹵代有機化合物在動物體內施用時，經常會有非所期望的毒理學性質。因此，在式(I)的化合物的許多實施方式中，即使列出鹵原子(包括氟原子或氯原子)作為可能的取代基原子，但取代基的優選替代基團將不包括鹵素、氟或氯基團。
術語“(單取代的)氨基”是指具有一個取代基的氨基，所述取代基優選選自苯基、取代的苯基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7酰基、C1～C7取代的酰基、C2～C7烯基、C2～C7取代的烯基、C2～C7炔基、C2～C7取代的炔基、C7～C12苯基烷基、C7～C12取代的苯基烷基和雜環。(單取代的)氨基可額外具有被術語“被保護的(單取代的)氨基”所包括的氨基保護基。
術語“(二取代的)氨基”是指優選被兩個取代基取代的氨基，所述取代基選自苯基、取代的苯基、C1～C6烷基、C1～C6取代的烷基、C1～C7酰基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C7～C12苯基烷基和C7～C12取代的苯基烷基。這兩個取代基可相同或不同。
這里所用的術語“氨基保護基”是指通常在分子的其它官能團發生反應時用來阻斷或保護氨基的官能度的氨基取代基。術語“被保護的(單取代的)氨基”是指在單取代的氨基的氮原子上有氨基保護基。另外，術語“被保護的羧酰胺”是指在羧酰胺的氮上有氨基保護基。類似地，術語“被保護的N-(C1～C6烷基)羧酰胺”是指在羧酰胺的氮上有氨基保護基。
術語“烷硫基”是指諸如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、叔丁基硫基等硫化物基團。
術語“烷基亞砜”是指諸如甲基亞砜、乙基亞砜、正丙基亞砜、異丙基亞砜、正丁基亞砜、仲丁基亞砜等亞砜基團。
術語“烷基磺酰基”包括諸如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等基團。
術語“取代的烷硫基”、“取代的烷基亞砜”和“取代的烷基磺酰基”表示這些基團的烷基部分可如上面與“取代的烷基”相關的描述那樣被取代。
術語“苯硫基”、“苯基亞砜”和“苯基磺酰基”分別是指分別包含苯基的硫醇、亞砜或砜。術語“取代的苯硫基”、“取代的苯基亞砜”和“取代的苯基磺酰基”是指這些基團的苯基可如上面與“取代的苯基”相關的描述那樣被取代。
術語“烷氧羰基”是指連接到羰基上的“烷氧基”。術語“取代的烷氧羰基”表示連接到羰基上的取代的烷氧基，所述烷氧基可如上面與取代的烷基相關的描述那樣被取代。
術語“亞苯基”是指其中苯基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起的苯基。“亞苯基”的實例包括1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基。
術語“取代的亞烷基”是指其中烷基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起，并進一步帶有其它取代基的烷基。“取代的亞烷基”的實例包括氨基亞甲基、1-(氨基)-1，2-乙基、2-(氨基)-1，2-乙基、1-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-羥基-1，1-乙基、1-(氨基)-1，3-丙基。
術語“取代的亞苯基”是指其中苯基在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接在一起的苯基，其中苯基可如上面與“取代苯基”相關的描述那樣被取代。
術語“環亞烷基”、“取代的環亞烷基”、“環雜亞烷基”和“取代的環雜亞烷基”定義為鍵合(“稠合”)到苯基上形成二環體系的環狀基團。環狀基團可為飽和的或包含一個或兩個雙鍵。此外，環狀基團可具有被一個或兩個氧、氮或硫原子所替代的一個或兩個亞甲基或次甲基，這是環雜亞烷基。
環亞烷基或環雜亞烷基可被相同或不同取代基取代一次或兩次，取代基優選選自下面部分羥基、被保護的羥基、羧基、被保護的羧基、氧基、被保護的氧基、C1～C4酰氧基、甲酰基、C1～C7酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亞砜、C1～C4烷基磺酰基、鹵素、氨基、被保護的氨基、(單取代的)氨基、被保護的(單取代的)氨基、(二取代的)氨基、羥甲基或被保護的羥甲基。
稠合到苯基上的環亞烷基或環雜亞烷基可包含2～10元環，但優選包含3～6元環。當所得二環體系為2，3-二氫-茚滿基和萘滿環時是所述飽和環狀基團的實例。當環狀基團不飽和時，當所得二環體系是萘環或吲哚基時產生實例。當苯基稠合到吡啶并、吡喃并、吡咯并、吡啶基、二氫吡咯并或二氫吡啶環上時是各自包含一個氮原子和一個或多個雙鍵，優選一個或兩個雙鍵的稠合環狀基團的實例。當苯環稠合到呋喃并、吡喃并、二氫呋喃并或二氫吡喃并時是各自包含一個氧原子和一個或兩個雙鍵的稠合環狀基團的實例。當苯環稠合到噻吩并、硫吡喃并、二氫噻吩并或二氫硫吡喃并環時是各自具有一個硫原子并包含一個或兩個雙鍵的稠合環狀基團的實例。當苯環稠合到噻唑并、異噻唑并、二氫噻唑并或二氫異噻唑并環上時是包含兩個選自硫和氮的雜原子和一個或兩個雙鍵的環狀基團的實例。當苯環稠合到噁唑并、異噁唑并、二氫噁唑并或二氫異噁唑并環上時是包含兩個選自氧和氮的雜原子和一個或兩個雙鍵的環狀基團的實例。當苯環稠合到吡唑并、咪唑并、二氫吡唑并或二氫咪唑并環或吡嗪基上時產生了包含兩個氮雜原子和一個或兩個雙鍵的環狀基團的實例。
術語“氨基甲酰基”是指基團在兩個位置上與兩個獨立的其它基團鍵接的-NCO-基團。
本發明的一種或多種化合物可以鹽的形式存在。術語“鹽”包括下面所述的與羧酸根陰離子和胺氮形成的鹽，并包括與以下討論的有機和無機陰離子和陽離子形成的鹽。此外，該術語包括通過與堿基團(例如氨基)和有機或無機酸的標準酸-堿反應形成的鹽。所述酸包括鹽酸、氫氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、粘酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、安息香酸、肉桂酸等。
術語“有機或無機陽離子”是指用于羧酸鹽的羧酸根陰離子的反離子。該反離子選自堿金屬和堿土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鋇、鋁和鈣)；銨和單-、二和三-烷基胺，例如三甲胺、環己胺；和有機陽離子，如二芐基銨、芐基銨、2-羥乙基銨、二(2-羥乙基)銨、苯乙基芐基銨、二芐基乙二銨等陽離子。例如，參見“Pharmaceutical Salts，”Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)661-19，將其在此引入作為參考。上述術語所包含的其它陽離子包括普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺的質子化形式，和堿性氨基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸的質子化形式。此外，該術語也指由羧酸和氨基直接形成的化合物的任何兩性離子形式。例如，當R2或R3被(季銨)甲基取代時，將存在用于羧酸根陰離子的陽離子。用于羧酸根陰離子的優選陽離子是鈉陽離子。
本發明的化合物還可以溶劑化物和水合物的形式存在。因此，這些化合物例如可與水合的水，或與母液溶劑分子的一個成員或其任意部分進行結晶化。所述化合物的溶劑化物和水合物包含在本發明的范圍內。
術語“氨基酸”包括20種天然存在的氨基酸的任何一種或天然存在氨基酸的任何一種的D-形式。而且，術語“氨基酸”還包括除D-氨基酸以外的其它非天然存在的氨基酸，其功能等價于天然存在的氨基酸。所述非天然存在氨基酸包括如正亮氨酸(“Nle”)、正纈氨酸(“Nva”)、L-或D-萘丙氨酸(D-naphthalanine)、鳥氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和在肽領域內公知的其它氨基酸，如M.Bodanzsky，“Principles of PeptideSynthesi，”第一修訂版和第二修訂版，Springer-Verlag，New York，NY，1984和1993，和Stewart和Young，“Solid Phase Peptide Synthesis，”第二版，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984中所述的那些氨基酸，這兩篇文獻均在此引入作為參考。氨基酸和氨基酸的類似物可商業購得(SigmaChemical Co.；Advanced Chemtech)或使用本領域的已知方法合成。
“氨基酸側鏈”是指來自上述“氨基酸”的任何側鏈。
這里的“取代的”是指被取代部分，例如烴，例如取代的烷基或芐基，其中至少一個元素或基團例如氫被另一個元素或基團所替代，例如在氯代芐基中氫被鹵素所替代。在說明書和最后的權利要求中所使用的化學物質的殘基是指化學物質在特定化學反應式中的所得產物或隨后的形成物或化學產物的結構片段或部分，而不管該結構片段或部分是否實際來自于該化學物質。因此，在聚酯中的乙二醇殘基是指在聚酯中的一個或多個-OCH2CH2O-重復單元，而不管是否使用乙二醇來制備聚酯。類似地，化學化合物中的2，4-噻唑烷二酮殘基是指化合物的一個或多個-2，4-噻唑烷二酮部分，而不管該殘基是否通過反應2，4-噻唑烷二酮以得到化合物而得到。
術語“有機殘基”定義了含碳的殘基，即，包含至少一個碳原子的殘基，且包括但不限于含碳基團、殘基或如上定義的基團。有機殘基可包含多種雜原子，或通過包括氧、氮、硫或磷等雜原子連接到另一個分子上。有機殘基的實例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、單或二取代的氨基、酰胺基等。有機殘基優選包含1～18個碳原子、1～15個碳原子、1～12個碳原子、1～8個碳原子或1～4個碳原子。
這里提供的術語化合物的“有效量”是指足以提供對所需功能進行所需調節的化合物的量，所需功能例如為基因表達、蛋白質功能或疾病檢查。如下面將要指出的，所需的準確量將隨受試者的變化而變化，這取決于受試者的物種、年齡、總體狀況、藥物的具體性質和劑型等，。因此，不可能規定準確的“有效量”。然而，本領域技術人員僅通過常規試驗便可確定合適的有效量。
必須注意的是，除非上下文另有明確說明，否則說明書和所附權利要求中所使用的“一個”、“一種”包括多個和多種的情況。因此，例如“一種芳香化合物”包括芳香化合物的混合物。
通常，這里用“約”一個特定值和/或到“約”另一個特定值來表示范圍。當如此表示范圍時，另一個實施方式包括從一個特定值和/或到另一個特定值。類似地，當通過使用前述“約”來近似來表示數值時，可以理解特定值形成了另一個實施方式。還可進一步理解每個范圍的端點在與其它端點的關系及與其它端點的獨立性方面都是重要的。
“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述事件或情況可以出現或不出現，并且不管是否出現，說明書包括所述事件或情況出現的實例或它們不出現的實例。例如，短語“選擇性地取代的低級烷基”是指低級烷基可以被取代或不被取代，且說明書中既包括未取代的低級烷基又包括被取代的低級烷基。
本發明的酰胺化合物 本發明的化合物為其中均具有至少一個“酰胺”基團的所有有機(含碳)化合物，所述化合物具有下面通式結構，以下將之稱為具有下示式(I)的化合物
式(I)的酰胺化合物不包括在生物系統或食品中天然存在的任何已知酰胺化合物，例如肽、蛋白質、核酸、糖肽或糖蛋白等。盡管申請人并不排除人們可利用現代生物技術的一種或多種方法，以它們特定形式或以肽或蛋白質改性的“藥物前體”的形式來令人信服地有目的地制備式(I)的化合物的可能性，但本發明的式(I)的酰胺化合物是人造和人工合成的酰胺化合物。
對于式(I)的化合物的各種實施方式，如現在將要進一步描述的，R1、R2和R3基團可以獨立地以各種方式進行進一步定義，以形成和/或包括相當數量的式(I)的化合物的亞屬和/或種。因此，可以具體預計下述式(I)的化合物的任何亞屬和/或種可以以其特定形式或其食品上能夠接受的鹽的形式，通過本文別處所述的過程和/或方法，或通過在食品或藥品或其前體的制備中對本領域技術人員來說是顯而易見的任何其它方法以有效量與食品或藥品或其前體相結合，從而形成經香味或甜味調味調節的食品或藥品或其前體。
在式(I)的化合物的一些實施方式中，R1是可包含一個或多個雜原子的烴基或無機殘基，且R2和R3各自獨立地為H或可包含一個或多個雜原子的烴基；更優選地，R1、R2和R3獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、-R4OH、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4CONR5R6、-R4NR5R6、-R4N(R5)COR6、-R4SR5、-R4SOR5、-R4SO2R5、-R4SO2NR5R6和-R4N(R5)SO2R6，或其選擇性取代的基團，并優選R2或R3中的一個為H；其中R4各自獨立地為可包含一個或多個雜原子的烴殘基，優選獨立地選自小的(C1～C6)烯基或(C1～C6)烷氧基烯基；和其中R5和R6各自獨立地為H或可包含一個或多個雜原子的烴殘基，優選獨立地選自小的(C1～C6)烷基或(C1～C6)烷氧基烷基。
在式(I)的化合物的許多實施方式中，R1包含具有至少三個碳原子和選擇性地1～20、15、10、8、7、6或5個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的有機殘基或烴類殘基。
在式(I)的化合物的許多實施方式中，R2或R3中的一個選擇性地為H，且R2和/或R3包含具有至少三個碳原子和選擇性地1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的有機殘基或烴類殘基。
與許多生物分子相比，式(I)的化合物是相對的“小分子”，并在其總體絕對物理尺寸、分子量和物理性能上通常具有各種限制，因而它們至少可以稍微溶于水性介質，并具有合適的尺寸以有效連接到相關異源二聚體T1R1/T1R3或T1R2/T1R3味覺受體上，所述味覺受體共享共同的T1R3蛋白亞基。
雖然并不希望被任何理論所限制，但據信MSG結合到T1R1/T1R3“香味”味覺受體的T1R1亞基上，且多種已知的甜味劑結合到T1R2/T1R3甜味受體的T1R2亞基上。因此，式(I)的酰胺化合物可共享許多重疊的物理和化學特征，并有時可以結合到香味和/或甜味受體上，也許回想起來，這個令人意外和驚奇的發現從化學/生物化學/生物學觀點來看是有道理的和/或合乎邏輯的。
作為有關香味和/甜味的式(I)的酰胺的重疊的物理和化學性能和/或物理/化學限制的實例，在式(I)的化合物的多數實施方式中，式(I)的化合物的分子量應當小于約800g/摩爾，或在進一步相關的實施方式中，小于或等于約700g/摩爾、600g/摩爾、500g/摩爾、450g/摩爾、400g/摩爾、350g/摩爾或300g/摩爾。
類似地，式(I)的化合物的分子量范圍優選為例如約175～約500g/摩爾、約200～約450g/摩爾、約225～約400g/摩爾、約250～約350g/摩爾。
在相關系列的實施方式中，R1具有3～16個碳原子或4～14個碳原子或5～12個碳原子，和具有0、1、2、3、4或5個選自氧、氮、硫、氟或氯的雜原子，和/或R2或R3中的至少一個具有3～16個碳原子和0、1、2、3、4或5個獨立地選自氧、氮、硫、氟或氯的雜原子；或優選R2或R3中的至少一個具有4～14個碳原子和0、1、2、3、4或5個獨立地選自氧、氮、硫、氟的雜原子；或更優選地，R2或R3中的至少一個具有5～12個碳原子和0、1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。
除了上述的一般物理和化學特性和/或限制外，這些可以被式(I)的甜味和香味化合物的各種亞屬所共有，式(I)的化合物還可以共享可更具體定義的化學結構特征或化學基團或殘基，如下作進一步描述。
例如，在一些實施方式中，R1、R2和R3可以獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5，和其包含1、2、3或4個羰基、氨基、羥基或鹵素基團的選擇性地取代的衍生物，且其中R4和R5為C1～C6烴殘基。
在式(I)的酰胺化合物的其它相關的實施方式中，R1、R2和R3可以獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環、芳基和雜芳基，和其包含1、2、3或4個羰基、氨基、羥基或氯或氟基團的選擇性地取代的衍生物。在剛才提及的兩個實施方式中，可選的并優選的一系列選擇性的取代基可為獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基取代基的取代基。
在式(I)的化合物的許多實施方式中，R2和R3中的一個為氫，且R2或R3的另一個基團為有機殘基或基團。例如，在式(I)的化合物的許多實施方式中，R2和R3中的至少一個為具有同時直接鍵合到(a)酰胺氮原子和(b)來自其它有機殘基的兩個其它碳原子上的碳原子的支鏈或環狀有機殘基，其可為包含其它氫原子和最多10個選擇性的其它碳原子和選擇性的0～5個獨立地選自氧、氮、硫、氟和氯的雜原子的支鏈或環狀有機殘基。所述支鏈的R2和R3基團包括具有下式的有機基團
其中na和nb獨立地選自1、2和3，且R2a或R2b取代殘基各自獨立地選自氫、鹵素、羥基或選擇性地具有0～5個獨立地選自氧、氮、硫和鹵素的雜原子的含碳殘基。在一些這樣的實施方式中，R2a或R2b是獨立的取代基，但在其它的實施方式中，一個或多個R2a或R2b基團可相互鍵合在一起形成環狀結構。
在式(I)的化合物的一些這樣的實施方式中，R2和R3中的至少一個為具有5～12個碳原子的支鏈烷基，或R2和R3中的至少一個是包含5～12個環碳原子的環烷基環或環烯基環。在R2和R3的所述實施方式中，支鏈烷基或者環烷基環或環烯基環可以選擇性地被1、2、3或4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。
在式(I)的酰胺化合物的其它實施方式中，R2和R3中的至少一個是具有下面結構的“芐”基

或
其中Ar是芳香環或雜芳香環，如苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或類似的芳香環體系，m是0、1、2或3，且R2′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，且R2a取代基各自獨立地選自烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烯基、環烷基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5基團。
在式(I)的化合物的許多實施方式中，R2或R3中的至少一個是C3～C10支鏈烷基。已發現這些C3～C10支鏈烷基是用于香味和甜味酰胺化合物的高效的R2基團。在進一步的實施方式中，C3～C10支鏈烷基可以選擇性地被一個或兩個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的基團所取代。
在式(I)的化合物的進一步的實施方式中，R2或R3中的至少一個是α-取代的羧酸或α-取代的羧酸的低級烷基酯。優選地，R2或R3中的至少一個是α-取代的羧酸的低級烷基(特別是甲基)酯。在一些這樣的優選實施方式中，α-取代的羧酸或α-取代的羧酸酯殘基對應于天然存在的旋光活性α-氨基酸或其酯，或其相反的對映體的殘基。
在式(I)的化合物的許多實施方式中，R2或R3中的至少一個是5元或6元的芳環或雜芳環，其選擇性地被1、2、3或4個選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基的取代基所取代；且R6是C1～C6烷基。優選芳環或雜芳環被1、2、3或4個選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的基團所取代。
在式(I)的化合物的一些實施方式中，R2或R3中的至少一個是選擇性地被一個或兩個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的基團所取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯環。
在式(I)的化合物的許多實施方式中，R2或R3中的至少一個是具有3～10個環碳原子的環烷基、環烯基或飽和的雜環基，其選擇性地被1、2或3個獨立地選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、C1～C4烷基、C1～C4鹵烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4鹵烷氧基、羥基和鹵素的取代基所取代。在一些其它的實施方式中，R2或R3中的至少一個是選擇性地被1、2或3個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的基團所取代的環戊基、環己基、環庚基、環辛基環或哌啶基環。在一些優選實施方式中，R2或R3中的至少一個是選擇性地被1、2或3個甲基所取代的環己基。該甲基取代的環己基環的例子具有下式

或
在式(I)的化合物的許多實施方式中，特別是對甜味受體具有活性的化合物，R2或R3中的至少一個是具有下式的1-(1，2，3，4)-四氫萘環或2，3-二氫-1H-茚環

或
其中m為0、1、2或3，且R2′各自可鍵合到芳香環或非芳香環上并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。可以理解在這些取代基的環己基或環戊基環上會出現旋光和/或非對映異構現象，且不同的旋光和/或非對映異構體經常具有至少稍微不同的生物活性。
在一些實施方式中，R2或R3中的至少一個是具有某種優選的取代方式的1-(1，2，3，4)-四氫萘環。特別地，R2或R3中的至少一個具有下式

或

或


或
其中R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。類似地，在一些優選的實施方式中，R2或R3中的至少一個具有下式

或

在一些實施方式中，R2或R3中的至少一個是外消旋或旋光活性形式的未取代的1-(1，2，3，4)四氫萘環，如下所示

或

芳香或雜芳香化合物 在具有香味和/或甜味受體激動劑活性的式(I)的酰胺化合物的許多優選實施方式中，存在具有下式(II)的酰胺化合物的優選亞屬
其中A包含5元或6元芳環或雜芳環；m是0、1、2、3或4；R1′各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羥基烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、雜環、芳基和雜芳基；且R6是C1～C6烷基，和R2可為本文上述設想的任何實施方式等。
在一些實施方式中，式(II)的A基團包含芳環，即，其包含至少一個六元芳香苯環。芳基至少包括苯環和萘環，其可以未被取代，但在許多實施方式中被至少1、2或3個R1’取代基進一步取代，R1′獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
在一些優選實施方式中，如下面的優選結構(IIa)和(IIb)所例舉，一個或兩個R1′取代基可鍵合在一起從而在苯環上形成飽和的亞烷基二氧環；

或
其中R1a和R1b獨立地為氫或低級烷基，或可選擇地R1a和R1b獨立地為氫或甲基，或可選擇地R1a和R1b兩者都為氫。
在式(II)的酰胺化合物的許多實施方式中，A為雜芳環，并通常為單環或稠合二環雜芳環。稠合二環雜芳基由下面苯并呋喃(式IIc)和苯并噻吩(式IId)表示

或
其中m為0、1、2或3，和R1′可各自鍵合到苯環或雜芳環上，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
作為A基團的稠合二環雜芳基的其它實施例可用下面苯并噁唑化合物(式IIe)和(式IIf)表示

或
其中R1a或R1b獨立地為氫或低級烷基。
在式(II)的酰胺化合物的許多實施方式中，A是單環雜芳環。可用作式(II)中的A基團的單環雜芳基可由下面結構來表示
其中m是0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
在式(II)的化合物的一些優選實施方式中，A是取代的呋喃、噻吩或噁唑環，從而形成具有式(IIg)、(IIh)和(IIi)的化合物

或

其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。在這些實施方式的一些實施方式中，m為1或2。
在上述的式(II)的各種亞屬的化合物的許多實施方式中，R2或R3中的至少一個可為C3～C10支鏈烷基；α-取代的羧酸或α-取代的羧酸的低級烷基酯；5元或6元芳環或雜芳環，其選擇性地被1、2、3或4個選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基中的基團所取代；選擇性地被1、2或3各甲基所取代的環己基；或具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環或2，3-二氫-1H-茚環

或
其中m為0、1、2或3，且R2′可各自鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基；如關于式(I)的普通酰胺化合物的上述描述。
上述式(II)的芳香或雜芳香酰胺化合物的亞屬，以處于微摩爾級或更低的濃度的非常低的酰胺化合物的濃度，包含T1R1/T1R3香味(“鮮味”)味覺受體和/或T1R2/T1R3甜味味覺受體的許多優異的激動劑，并能在人類中誘發顯著的香味鮮味味道的感覺，和/或用作MSG的香味鮮味味道增強劑，或顯著地增強多種已知甜味劑、特別是基于甜味劑的糖化物的效果。
因此，，當式(II)的許多芳香或雜芳香酰胺化合物與如本文別處所述的多種食品和/或組合物或其前體接觸時，它可用作香味或甜味調味劑或者香味或甜味味道增強劑。
在式(I)的化合物的另一個亞屬中，酰胺化合物具有式(III)
其中A包括5元或6元芳環或雜芳環；m為0、1、2、3或4；R1′各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羥基烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SH、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基，且R6是C1～C6烷基；B為5或6元芳環或雜芳環；m′為0、1、2、3或4；R2′選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基R6為C1～C6烷基。
在式(III)的化合物中，選擇性的R1′和R2′取代基還可獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
在式(III)的化合物中，A環和B環兩者均包含5元或6元芳環或雜芳環。對于A環，上述用于式(II)的化合物的A環的各種實施方式的任何一種實施方式，包括苯基和單環和二環雜芳基都是合適的。在一些二環實施方式中，式(III)的化合物的A環具有下面的結構

或

或

或
其中R1a和R1b獨立地為氫或低級烷基。
在式(III)的化合物中，B環通常為選擇性地取代的單環5元或6元芳環或雜芳環，例如苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等單環。在B為苯基的式(III)的化合物的一些實施方式中，即，其中酰胺化合物是容易地衍生自取代的苯胺前體，在許多情況下可以為已知的化學化合物，但我們相信以前并不知道這些化合物可以以低于微摩爾的濃度或更低的濃度來用作非常有效的鮮味調味劑化合物，例如參見在下表1中的化合物A1。
脲化合物 在式(I)的酰胺化合物的另一種亞屬中，酰胺化合物是具有式(IV)的脲化合物
其中R7、R8和R9各自為可包含一個或多個雜原子的烴殘基或無機殘基，并優選獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基，其中的每個基團可選擇性地被取代，或R7或R8中的一個經常可以為H。
在式(IV)脲化合物的一些實施方式中，R7和R8可共同形成具有5、6或7個環原子的雜環或雜芳環，其可選擇性被1、2或3個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的基團所取代。所述脲化合物的實例可具有式(IVa)和(IVb)
其中m和n獨立地為0、1、2或3，且R1′和R2′各自獨立地選自氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。在這些實施方式中，n優選為0。
在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R9與R7和R8中的一個獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基，其中各個含碳基團可選擇性地被1、2或3個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。
在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R9與R7和R8中的一個獨立地選自芳烷基、雜芳烷基、烷基、環烷基、芳基、雜環和雜芳基，它們各自可選擇性地包含1～5個獨立地選自氧、氮、硫、氯和氟的雜原子。
在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R9與R7和R8中的一個獨立地選自烷基、苯基、環己基或吡啶基，它們各自可選擇性地包含1～4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R7和R8中的至少一個具有下面雜芳香式中的一種

或

其中m是0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。在該實施方式中，R9優選為選擇性地被1、2或3個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的C3～C10支鏈烷基、芳烷基或環烷基。
在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R7和R8中的至少一個為選擇性地被1、2或3個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯環。在該實施方式中，R9優選為選擇性地被1、2或3個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基中的取代基所取代的C3～C10支鏈烷基、芳烷基或環烷基。
在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R9為C3～C10支鏈烷基。在式(IV)的脲化合物的其它實施方式中，R9具有結構

或
其中B為苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、環戊基、環己基或哌啶環，m為0、1、2或3，且R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，和R9a選自包含1～12個碳原子的烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烯基、環烷基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5。
乙二酰胺化合物 在式(I)的酰胺化合物的其它亞屬中，酰胺化合物為具有式(V)的乙二酰胺化合物
其中R10和R30各自獨立地選自可包含一個或多個雜原子的烴殘基，或優選地，R10和R30獨立地選自芳烷基、雜芳烷基、雜環-烷基或其選擇性地被取代的基團，和 R20和R40各自獨立地為H或可包含一個或多個雜原子的烴殘基；優選R20和R40為H或C1～C3烷基，或其選擇性地被取代的基團。更優選R20和R40為H。此外，R10和R30可以有0、1、2、3或4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的選擇性取代基。
在式(V)的乙二酰胺化合物的優選實施方式中，R10和R30各自獨立地選自具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基，且其中R20和R40獨立地選自氫和具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基。
在式(V)的乙二酰胺化合物的許多優選實施方式中，R20和R40為氫。在該實施方式中，R10和R30各自獨立地選自包含5～15個碳原子的芳烷基、雜芳烷基、環烷基-烷基和雜環-烷基，其中R10和R30各自選擇性地包含1～4個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
在式(V)的乙二酰胺化合物的許多實施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Va)
其中A和B獨立地為包含5～12個環原子的芳基、雜芳基、環烷基或雜環；m和n獨立地為0、1、2、3或4～8；R20和R40為氫，R50為氫或包含1～4個碳原子的烷基或取代的烷基殘基；R60為不存在或為C1～C5烯基或C1～C5取代的烯基；R70和R80獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基和雜環；R9和R10獨立地選自H、C1～C6烷基、C3～C6環烷基和C1～C6烯基。
在式(Va)的乙二酰胺化合物的優選實施方式中，R60為-CH2CH2-基團，A和B獨立地選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯環，且R70和R80獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
在式(Va)的乙二酰胺化合物的一些實施方式中，A和B獨立地為苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；m和n獨立地為0、1、2或3；R20和R40為氫；R50為氫或甲基；R60為C1～C5或優選C2烯基；R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的乙二酰胺化合物的許多實施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Vb)
其中A為苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；m和n獨立地為0、1、2或3；R50為氫或甲基；P為1或2；且R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個R70一起形成亞甲基二氧環。在式(Vb)的乙二酰胺化合物的一些實施方式中，吡啶基-R80殘基具有結構

或
在式(V)的酰胺化合物的某些優選實施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Vc)
其中Ar1為包含5～12個碳原子的取代的芳基或雜芳環；R50為氫或甲基；n為0、1、2或3；R80各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。在式(Vc)的乙二酰胺化合物的一些實施方式中，Ar1為2-，3-或4-單取代的苯基、2，4-，2，3-，2，5-，2，6-，3，5-或3，6-二取代的苯基、3-烷基-4-取代的苯基、三取代的苯基，其中取代基團獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個相鄰取代基共同在苯環上形成亞甲基二氧環。在(Vc)的乙二酰胺化合物的一些實施方式中，Ar1為包含5～12個碳原子的取代的雜芳環，其中取代基獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
在式(V)的酰胺化合物的某些優選實施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Vd)
其中A為包含5～12個碳原子的取代的芳基或雜芳環；R50為氫或甲基；n為0、1、2或3；R80各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。優選地，A為苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環，所述環選擇性地被獨立地選自1、2或3個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基中的取代基所取代。
在式(V)的酰胺化合物的某些優選實施方式中，乙二酰胺化合物具有式(Ve)
其中m和n獨立地為0、1、2或3；R70和R80獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基和雜環；且R9和R10獨立地選自H、C1～C6烷基、C3～C6環烷基和C1～C6烯基。優選地，R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。優選地，式(Ve)的乙二酰胺化合物的吡啶基-R80基團具有以下結構

或
如通過對下文所附實施例的檢驗可注意到，式(Va)～(Ve)的乙二酰胺化合物在處于微摩爾級的或更低的濃度的非常低的濃度上是T1R1/T1R3香味(“鮮味”)味覺受體的優異的激動劑，能在人類中誘發顯著的香味鮮味味道的感覺，和/或可用作MSG的香味鮮味味道增強劑。因此，當與如本文別處所述的多種食品和/或組合物、或其前體接觸時，式(Vc)、(Vd)和(Ve)的乙二酰胺化合物可用作香味調味劑或香味味道增強劑。
丙烯酰胺化合物 在式(I)的酰胺化合物的另一種亞屬中，酰胺化合物是具有式(VI)的丙烯酰胺化合物
其中A為5元或6元芳環或雜芳環；m為0、1、2、3或4；R1′各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基，且R2為可對于式(I)的酰胺的上述R2的各種實施方式中的任意一種。
在式(VI)的一些丙烯酰胺化合物中，A為苯環和m為1、2、3或4，或優選m為1或2，且R1′獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。在式(VI)的一些丙烯酰胺化合物中，R2為C3～C10烷基或α-取代的羧酸的低級烷基酯。
食品或藥學能夠接受的化合物 式(I)的許多酰胺化合物或其多種所列舉的亞屬包含酸性或堿性基團，從而依賴于對其進行配制的食品或藥學組合物的酸性或堿性(“pH”)，它們可以作為鹽而存在，優選其為食品上能夠接受的(即，經認定是公認安全的，或GRAS)或藥學上能夠接受的鹽(其中許多已通過聯邦食品與藥物管理局(Federal Food and Drug Administration)的認定)。
具有酸性基團的式(I)的酰胺化合物，例如羧酸會易于(以接近中性的生理學pH)在溶液中以陰離子羧酸鹽的形式存在，因此在優選實施方式中具有相關的食品和/或藥學上能夠接受的陽離子，其中許多是本領域技術人員已知的。該食品和/或藥學上能夠接受的陽離子包括堿金屬陽離子(鋰、鈉和鉀陽離子)、堿土金屬陽離子(鎂、鈣等)或銨(NH4)+或有機取代的銨陽離子如(R-NH3)+陽離子。
具有堿性取代基如氨基或含氮雜環基團的式(I)的酰胺化合物將易于(以接近中性的生理學pH，或通常在許多食品中為酸性pH)在溶液中以陽離子銨基的形式存在，因此在優選實施方式中具有相關的食品和/或藥學上能夠接受的陰離子，其中許多是本領域技術人員已知的。所述食品和/或藥學上能夠接受的陰離子基團包括各種羧酸的陰離子形式(乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、脂肪酸的陰離子鹽等)、鹵化物(特別是氟化物或氯化物)、硝酸鹽等。
式(I)的酰胺化合物和其各種亞屬優選應為食品上能夠接受的，即被視為適用于食品或飲料，并還應為藥學上能夠接受的。證明調味劑化合物是食品上能夠接受的的典型方法是由Flavor and Extract ManufacturersAssociation的專家團對所述化合物進行測試和/或評價，并宣布其為“公認安全(“GRAS”)。用于調味劑化合物的FEMA/GRAS評價方法是復雜的，但對于食品生產領域的技術人員來說是公知的，如Smith等在標題為“GRAS Flavoring Substances 21”，Food Technologe，57(5)，第46-59頁，2003年5月的文章中進行了討論，其全部內容在此引入作為參考。
當以FEMA/GRAS方法進行評價時，通常將新調味劑化合物在實驗室大鼠上對任一不利的毒性作用進行測試，測試時對該大鼠喂食至少90天，喂食濃度為該化合物在據認為被批準的食品的特定分類中所建議的最大允許濃度的100倍或1000倍，甚至是更高的濃度。例如，本發明的酰胺化合物的這些測試包括將酰胺化合物與鼠糧結合，以約100毫克/千克體重/天的濃度將其喂食給實驗室大鼠例如Crl:CD(SD)IGS BR鼠90天，然后殺死小鼠并通過各種醫學測試程序來評價小鼠，以表明式(I)的酰胺化合物對小鼠并未引起不利的毒性作用。
本發明的化合物作為香味和甜味味覺增強劑 如上所述，式(I)的酰胺化合物及其各種化合物亞屬和種可確定為用于食品或藥品的香味或甜味味覺調味劑化合物或味道調節劑。由這里的教導和實施例明顯可知，式(I)的許多化合物在至少相對較高的酰胺化合物濃度時，是hT1R1/hT1R3“香味”受體或hT1R2/hT1R3甜味受體的激動劑，因此式(I)的許多酰胺化合物至少在相對較高濃度時，至少具有作為香味或甜味調味劑或味道增強劑的一些用途。
然而，優選使用盡可能少的所述人造調味劑，以使以高濃度水平施用式(I)的化合物的成本和任何所不期望的對健康的副作用最小化。因此，需要以較低的濃度水平對式(I)的化合物進行作為味覺受體激動劑的效果的測試，以鑒別式(I)的化合物中最佳和最有效的酰胺化合物。如WO03/001876和美國專利US 2003-0232407 A1中所公開及下面所述，現已存在用來測量用于hT1R1/hT1R3“香味”受體和hT1R2/hT1R3甜味受體的化合物的激動劑活性的實驗方法。所述測量方法通常測量“EC50”，即化合物引起相關受體50％激活的濃度。
優選地，作為香味味道調節劑的式(I)的酰胺化合物對hT1R1/hT1R3受體具有小于約10μM的EC50。更優選地，所述酰胺化合物對hT1R1/hT1R3受體具有小于約5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM的EC50。
優選地，作為甜味味道調節劑或甜味味道增強劑的式(I)的酰胺化合物對hT1R2/hT1R3受體具有小于約10μM的EC50。更優選地，所述酰胺化合物對hT1R2/hT1R3受體具有小于約5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM的EC50。
在一些實施方式中，式(I)的酰胺化合物是用于hT1R1/hT1R3受體的谷氨酸單鈉的激動劑活性的香味味道調節劑或增強劑。下文將描述用于所謂EC50比的分析方法，即將式(I)的化合物溶于包含MSG的水中，并測量酰胺化合物降低激活50％的可得的hT1R1/hT1R3受體所需MSG的量的程度。優選地，當溶解在包含約1μM酰胺化合物的水中時，對于在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R1/hT1R3受體，式(I)的酰胺化合物可以使所觀察到的谷氨酸單鈉的EC50降低至少50％，即，酰胺化合物具有至少為2.0的EC50比，或優選為3.0、5.0或7.0。
盡管還未開發出用于甜味增強劑的特定的EC50比分析方法，但據信式(I)的酰胺化合物，更具體地許多式(II)的酰胺可以調節已知甜味劑對hT1R2/hT1R3受體的結合，已知甜味劑例如為蔗糖、果糖、葡萄糖、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然類萜、類黃酮或蛋白質甜味劑、阿斯巴甜、糖精、安賽蜜、環已氨基磺酸鹽、三氯蔗糖、阿力甜或赤蘚糖醇。通過使用適當的表達hT1R2/hT1R3受體的細胞系，本領域技術人員可容易地開發用于所述甜味增強性能的適當測定法。
上面鑒別試驗在鑒別用于香味和/或甜味味覺調節劑或增強劑性能的式(I)的酰胺化合物的最有效化合物上是有用的，且據認為所述試驗的結果與在動物或人類中的實際香味或甜味味覺感知的相關性良好，但最終通過人類味覺測試來證實所述試驗結果，至少是證實最有效的式(I)的化合物。通過與對照水溶液相比，品嘗水溶液中的候選化合物，或可選地通過品嘗實際食物組合物中的本發明酰胺化合物，來對該人類味覺測試實驗進行良好的定量和控制。
因此，為了鑒別更有效的香味味道調節劑或試劑，包含香味味道調節量的酰胺化合物的水溶液經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定應當具有香味味覺。
因此，為了鑒別更有效的香味味道增強劑，與包含12mM谷氨酸單鈉的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含香味味道調節量的式(I)的酰胺化合物和12mM谷氨酸單鈉的水溶液應具有增強的香味味覺。優選地，為了鑒別更有效的香味味覺增強劑，與包含12mM谷氨酸單鈉和100μM肌苷酸的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含香味味道調節量(優選為約30、10、5或2ppm)的式(I)的酰胺化合物和12mM谷氨酸單鈉的水溶液應具有增強的香味味覺。
可以使用類似的人類味覺測試方法來鑒別式(I)的化合物中哪些化合物是更有效的甜味促味劑或甜味味覺增強劑。當經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，經調節的食品或藥品比不含酰胺化合物的對照食品或藥品具有更甜的味覺時，便可鑒別出優選的式(I)的甜味味覺調節劑。
當經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味調味量的已知甜味劑和甜味味道調節量(優選約30、10、5或2ppm)的酰胺化合物的水溶液比包含甜味調味量的已知甜味劑的對照水溶液具有更甜的味覺時，便可鑒別出式(I)的優選甜味味道增強劑，所述的已知甜味劑選自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然類萜、類黃酮或蛋白質甜味劑、阿斯巴甜、糖精、安賽蜜、環已氨基磺酸鹽、三氯蔗糖和阿力甜。在該味覺測試實驗中，蔗糖優選以約6g/100ml的濃度存在，葡萄糖和果糖的50∶50混合物優選以約6g/100ml的濃度存在，阿斯巴甜優選以約1.6mM的濃度存在，安賽蜜優選以約1.5mM的濃度存在，環已氨基磺酸鹽優選以約10mM的濃度存在，三氯蔗糖優選以約0.4mM的濃度存在，或阿力甜優選以約0.2mM的濃度存在。
使用式(I)的化合物制備食品組合物 調味劑、味道調節劑、增味劑、味道增強劑、香味(“鮮味”)調味劑和/或味道增強劑，根據本發明可用于其中通常使用香味或甜味化合物的食物、飲料和藥物組合物。這些組合物包括用于人類和動物消費的組合物。這包括農業動物、寵物和動物園的動物所消費的食物。
制備和銷售食品組合物(即，可食用的食物或飲料，或其前體或味道調節劑)的本領域技術人員熟知所述食品組合物的大量的類、子類和種，并在試圖制備和銷售各種該組合物時，可以使用本領域的公知的和公認的術語來指代那些食品組合物。下面枚舉了本領域的這樣一系列術語，并具體設想可以使用式(I)的化合物的各種亞屬和種，單獨地或以其合理的組合或混合物來改進或增強下面所列食品組合物的香味和/或甜味味覺 一種或多種糖果、巧克力糖果、藥片、countlines、袋裝selflines/softlines、箱裝什錦、標準箱裝什錦、扭結包裝縮樣、季節性巧克力、帶玩具的巧克力、alfajores、其它的巧克力糖果、薄荷、標準薄荷、含量薄荷、硬糖果、錠劑、樹膠、果子凍和咀嚼物、太妃糖、焦糖和牛軋糖、含藥糖果、棒棒糖、甘草、其它的糖類糖果、橡皮糖、口香糖、蘇加里斯橡皮糖、無糖橡皮糖、功能橡皮糖、泡泡糖、面包、包裝/工業面包、散裝/artisanal面包、面粉糕餅、蛋糕、包裝/工業蛋糕、散裝/artisanal蛋糕、小甜點、巧克力糖皮餅干、夾心餅干、填充餅干、香味餅干和脆點心、面包替代物、早餐谷類食物、rte谷類食物、家庭早餐谷類食物、薄片、牛奶什錦早餐、其它rte谷類食物、兒童早餐谷類食物、熱谷類食物、冰淇淋、推動冰淇淋、單份奶油冰淇淋、單份水冰淇淋、多層包裝奶油冰淇淋、多層包裝水冰淇淋、可拿回家的冰淇淋、可拿回家的奶油冰淇淋、冰淇淋甜點心、批量冰淇淋、可拿回家的水冰淇淋、冷凍酸奶、artisanal冰淇淋、乳制品、牛奶、新鮮的/巴氏殺菌牛奶、全脂新鮮/巴氏殺菌牛奶、半脫脂新鮮/巴氏殺菌牛奶、長使用壽命/超高溫消毒牛奶、全脂長使用壽命/超高溫消毒牛奶、半脫脂長使用壽命/超高溫消毒牛奶、無脂長使用壽命/超高溫消毒牛奶、山羊奶、濃縮/脫水牛奶、普通濃縮/脫水牛奶、增香的、功能性的及其它的濃縮牛奶、增香乳飲料、純牛奶味的乳飲料、帶果汁味的增香乳飲料、豆奶、酸奶飲料、發酵奶飲料、調咖啡白油、奶粉、香味奶粉飲料、奶油、乳酪、加工干酪、可涂抹的加工干酪、不可涂抹的加工干酪、未加工乳酪、可涂抹的未加工乳酪、硬質干酪、包裝的硬質干酪、散裝的硬質干酪、酸奶、普通/天然酸奶、加香酸奶、水果酸奶、probiotic酸奶、飲料酸奶、普通飲用酸奶、probiotic飲料酸奶、冷凍且耐貯存甜點、奶油類甜點、大豆類甜點、冷凍小吃、干酪frais和quark、普通干酪frais和quark、調味干酪frais和quark、香味干酪frais和quark、甜食和香味小吃、水果小吃、碎片/松脆物、擠出小吃、玉米粉圓餅/玉米餅、爆米花、椒鹽卷餅、堅果、其它甜的和香味小吃、小吃棒、格蘭諾拉麥片棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其它小吃棒、膳食替代品、減肥品、康復飲料、簡便食品、罐裝簡便食品、冷凍簡便食品、干燥簡便食品、冷凍簡便食品、晚餐混合料、冷凍比薩餅、冷藏比薩餅、湯、罐裝濃湯、脫水湯粉、速溶湯粉、冷凍湯、超高溫消毒湯、速凍湯、通心面、罐裝通心面、干燥通心面、冷凍/新鮮通心面、面條、素面、方便面、杯/碗方便面、小袋方便面、冷凍面條、快餐面條、罐裝食品、罐裝肉和肉制品、罐裝魚/海鮮、罐裝蔬菜、罐裝番茄、罐裝豆、罐裝水果、罐裝簡便食品、罐裝濃湯、罐裝通心面、其它罐裝食品、冷凍食品、冷凍加工的紅肉、冷凍加工的禽類、冷凍加工的魚/海鮮、冷凍加工的蔬菜、凍肉替代品、冷凍土豆、烘烤馬鈴薯片、其它烘烤土豆制品、非烘烤冷凍土豆、冷凍焙烤產品、速凍甜食、冷凍簡便食品、冷凍比薩餅、速凍湯、冷凍面條、其它冷凍食品、脫水食品、什錦點心、干燥簡便食品、脫水湯粉、速溶湯粉、干燥通心面、普通面條、方便面、杯/碗方便面、小袋方便面、冷藏食品、冷藏加工的肉、冷藏的魚/海鮮產品、冷藏加工的魚、冷凍包被的魚、冷凍熏魚、冷凍午餐套餐、冷凍簡便食品、冷凍比薩餅、冷凍湯、冷凍/新鮮的通心面、冷凍面條、油和脂肪、橄欖油、植物和種子油、烹調脂肪、黃油、人造黃油、可涂抹油和脂肪、功能性可涂抹油和脂肪、醬油、調味品和調味劑、番茄醬和purées、肉湯/濃縮固體湯料、濃縮固體湯料、肉汁粒、液體原汁和fonds、藥草和香料、發酵沙司、大豆類沙司、通心面沙司、濕沙司、干沙司/粉末混合物、調味醬、蛋黃醬、常備蛋黃醬、芥末、沙拉調料、常備沙拉調料、低脂肪沙拉調料、調味酸辣醬油、藥浴、鹽腌食品、其它沙司、調味品和調味劑、嬰兒食品、牛奶配方、標準牛奶配方、改進型的牛奶配方、幼童牛奶配方、低變應原性的牛奶配方、精制嬰兒食品、干燥嬰兒食品、其它嬰兒食品、涂抹品、果醬和蜜餞、蜂蜜、巧克力涂抹品、堅果類涂抹品和酵母類涂抹品。
優選地，式(I)的化合物可用來改進或增強下面食品組合物的一種或多種亞屬的香味或甜味味道糖果、焙烤產品、冰淇淋、乳制品、甜食和香味小吃、小吃棒、膳食替代品、簡便食品、湯、通心面、面條、罐裝食品、冷凍食品、脫水食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品或涂抹品，或其混合物。
通常，可以制備包含足夠量的上文所述的式(I)或其各種亞屬的范圍內的至少一種化合物的可吸收組合物，以制備具有所需味道或味覺特征如“香味”或“甜味”味覺特征的組合物。
通常可以將至少香味味道調節量、甜味味道調節量、香味調味劑量或甜味調味劑量的一種或多種式(I)的化合物加入到食品或藥品中，從而與不含酰胺化合物的食品或藥品相比，通過本文別處所描述的方法，通常由人或動物判定，或者在配方測試中，由至少8人味覺測試小組的多數成員判定，該經調節香味或甜味味道的食品或藥品具有增強的香味和/或甜味。
所需用來調節或提高食品或藥品或組合物的味道的香味劑或甜味劑的濃度當然會隨許多變量而變化，包括可吸收組合物的具體類型、所存在的香味化合物及其濃度，和特定化合物對所述香味化合物的作用。注意，式(I)的化合物的重要應用是用于調節(誘發、增強或抑制)其它天然或合成香味調味品的香味或甜味味覺或其它味覺特性。通常需要式(I)的酰胺化合物濃度的寬且較低的范圍，即，約0.001ppm～約100ppm，或更窄的可選范圍，為約0.1ppm～約10ppm、約0.01ppm～約30ppm、約0.05ppm～約15ppm、約0.1ppm～約5ppm或約0.1ppm～約3ppm。
其中加入有本發明的化合物的食品和飲料的實例例如包括濕湯類、脫水和烹調食物類、飲料類、冷凍食品類、小吃食品類和調味料或調味料的混合物。
“濕湯類”是指并不顧及濃度或內容物的濕/液體湯，包括冷凍湯。為了該定義的目的，湯是指由肉、禽、魚、蔬菜、谷物、水果和其它成分在液體中進行烹制制得的食物，其中可以包括這些組分的一些或全部可見碎片。作為第一道菜或宴會上的主菜或作為中間宴會小吃(像飲料一樣啜飲)，它可以為澄清的(作為肉湯)或稠的(作為雜燴湯)、滑的、菜泥或成大塊的、即食的、半濃縮或濃縮的，并且可以是熱的或冷的。湯可用作制備其它食物成分的配料，并可從肉湯(consommé)直至沙司(奶油或乳酪類湯)。
“脫水和烹調食物類”是指(i)烹調輔助品，如粉末、顆粒、糊狀物、濃縮液體制品，包括為壓制方塊、片狀、粉末或粒狀形式的濃縮肉湯、肉湯和肉湯類似品，其以成品或作為產品內的配料、沙司和配方混合物(不管是什么技術)而單獨出售；(ii)食物溶液產品，如脫水和冷凍的干湯，包括脫水的湯粉混合物、脫水速溶湯粉、脫水的即可烹調湯、制好的盤裝菜的脫水或環境制品、食品和單獨提供的主菜包括通心面、土豆和盤裝米飯；和(iii)食品調味品如調味品、醋漬菜、沙拉調料、沙拉澆頭、藥浴、滾面包屑、攪勻的蛋白和面粉的混合物、耐貯存的涂抹品、烤肉調味醬、液體配方混合物、濃縮物、沙司或沙司混合物，包括用于沙拉的配方混合物，其以成品或作為產品內的配料而出售，可為脫水的、液體的或冷凍的。
“飲料類”是指飲料、飲料混合物和濃縮物，包括但不限于酒精和非酒精立即可飲的飲料和干粉飲料。
其中加入有本發明的化合物的食物和飲料的其它實例例如包括碳酸飲料和非碳酸飲料，如蘇打水、水果和蔬菜汁、酒精飲料和非酒精飲料、糖類制品，如蛋糕、小甜餅、餡餅、糖果、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、果凍、沙拉調味料及其它調味品、谷類食品及其它早餐食品、罐裝水果和水果沙司等。
此外，受試化合物可用于味道制品中，該制品可以添加到食物和飲料中。在優選情況下，組合物將包括其它味道或味覺調節劑如香味調味品。
因此，在一些實施方式中，本發明涉及調節食品或藥品的香味或甜味味覺的方法，該方法包括 a)提供至少一種食品或藥品，或其前體，和 b)將所述食品或藥品或其前體與至少一種非天然存在的酰胺化合物，或其食品上能夠接受的鹽，以至少香味味道調節的量或甜味味道調節的量相組合，以形成經調節的食品或藥品； 其中所述酰胺化合物具有下式
其中所述酰胺化合物是式(I)的酰胺化合物，或這里所描述的其各種亞屬或種的化合物，其中也可以用上述的多種方式來定義R1、R2和R3。
本發明還涉及通過所述方法和用于制備本領域技術人員所熟知的食品或藥品的類似方法制得的經調節的食品或藥品。
可以用全世界的廚師或者食品或藥品的生產者所共知的多種方式，將式(I)的酰胺化合物及其多種亞屬與食品或藥品或其前體相組合或施加至食品或藥品或其前體中。例如，式(I)的酰胺化合物可溶于或分散在一種或多種食品上能夠接受的液體、固體或其它載體中，例如中性，酸性或堿性pH的水、果汁和蔬菜汁、醋、腌泡汁、啤酒、酒、天然水/脂肪乳濁液，如牛奶或濃縮乳、食用油類和起酥油、脂肪酸、丙二醇的某些低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和這些疏水性物質在水性介質中的分散液或乳液、諸如氯化鈉等鹽、植物粉、諸如乙醇等溶劑、諸如蔬菜粉或面粉等固體食用稀釋劑，然后與食品或藥品的前體相組合，或直接應用于食品或藥品上。
制備式(I)的酰胺化合物 用于制備本發明的化合物，即式(I)的酰胺化合物的多種結構的亞屬和種及其合成前體的起始原料，特別是有機羧酸和苯甲酸、異氰酸酯和多種胺、苯胺、氨基酸等都是已知的化合物，或可通過文獻上的已知方法而制得，或可從本領域技術人員公知的多個來源而商業購得，例如，St.Louis Missouri USA的Sigma-Aldrich Corporation及其它們的子公司Fluka和Riedel-de

，在它們其它的全世界范圍內的各種辦事處，和其它公知的供應商，如Fisher Sceentific、賓夕法尼亞費城的TCI America、加利福尼亞圣地亞哥的ChemDiv、加利福尼亞圣地亞哥的Chembridge、俄羅斯莫斯科的Asinex、荷蘭的SPECS/BIOSPECS、英國康沃爾郡的Maybridge、俄羅斯的TimTec、加利福尼亞南圣弗朗西斯科Comgenex和Newark Deleware的ASDI Biosciences。
用于制備前體的方法對技術人員來說是顯而易見的，并且涉及這里所要求保護的化合物的官能性通常描述在文獻中。得到了所述文獻和這些公開內容的熟練技術人員可以順利地制備出任何所需的原料和/或所要求保護的化合物。在下面引用的一些實施例中，原料并非容易得到的，因此是合成的，因此對原料的合成進行了舉例說明。
應承認有機化學領域內的技術人員可容易地實施這些操作而無須進一步的指示，即，在技術人員的范圍和實踐內可以順利地實施這些操作。這包括羰基化合物向其相應醇的還原、氧化、酰化、親電或親核芳基取代、醚化、酯化、皂化、硝化、氫化、還原胺化等。這些操作描述在標準教科書中，如March的Advanced Organic Chemistry(第三版，1985，Wiley-Interscience，紐約)、Feiser和Feiser的Reagents for OrganicSynthesis、Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry等進行了討論，對于它們關于有機化合物的合成方法的教導，其所有內容在此引入作為參考。
技術人員可以容易地理解當在分子中屏蔽或保護其它官能性時，可以最好地實施某些反應，從而避免了任何不希望的副反應和/或提高了反應產率。技術人員通常可利用保護基團來實現產率的提高或避免不希望的反應。這些反應可見于有關文獻并處于熟練技術人員所知的范圍之內。這些操作的許多實例例如可以參見T.Greene和P.Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons(1999)。
下面的縮寫具有所指出的含意 CH3CN＝乙腈 CHCl3＝氯仿 DIC＝N，N′-二異丙基碳二亞胺 DIPEA＝二異丙基乙胺 DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 DCM＝二氯甲烷 ESIMS＝電噴霧質譜 Et3N＝三乙胺 EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 Fmoc＝N-(9-芴基甲氧基羰基) HCl＝鹽酸 H2SO4＝硫酸 HOBt＝1-羥基苯并三唑 MeOH＝甲醇 MgSO4＝硫酸鎂 NaHCO3＝碳酸氫鈉 NaOH＝氫氧化鈉 Na2SO4＝硫酸鈉 Ph＝苯基 r.t.＝室溫 SPOS＝固相有機合成 THF＝四氫呋喃 TLC＝薄層色譜 烷基縮寫 Me＝甲基 Et＝乙基 n-Pr＝正丙基 i-Pr＝異丙基 n-Bu＝正丁基 i-Bu＝異丁基 t-Bu＝叔丁基 s-Bu＝仲丁基 n-Pen＝正戊基 i-Pen＝異戊基 n-Hex＝正己基 i-Hex＝異己基 聚合物負載的試劑的縮寫 PS-Trisamine＝三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯 PS-Chloroacetyl＝ PS-NCO＝異氰酸甲酯聚苯乙烯 PS-benzadehyde＝ PS-TsNHNH2＝甲苯磺酰基腙聚苯乙烯 為了對讀者進行指導，提供了下面的實例流程圖，并代表制備這里所例舉的化合物的優選方法。這些方法并非用于限定，并且顯然可以使用其它路線來制備這些化合物。這些方法具體包括基于固相的化學方法，包括組合化學。技術人員完全具備通過文獻和這些公開內容所給出的方法制備所需的和/或所要求保護的化合物的能力。
流程1a
如流程1a中所示，在偶合劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽和堿的存在下，由酸衍生物(II)與胺(III)的偶合制得酰胺衍生物(I)。在方法A中，使用了聚合物負載(PS)的碳二亞胺。方法B使用了非聚合物負載的碳二亞胺。
流程1b-用于制備酰胺的替代方法
X＝鹵化物 如流程1b中所示，在堿的存在下，由酸鹵化物、酯或酸酐(IV)與胺(III)的偶合，制得酰胺衍生物(I)。
流程1c-通過組合序列合成酰胺 使用下面的方法，并可以用于以組合序列來合成酰胺。
●使用乙腈作為體系溶劑。
●稱取胺至8mL小瓶中。
●使用Tecan，在DCM/CH3CN(1:2，來自料槽(trough))中將胺溶解到100mM。
●稱取酸至8mL小瓶中。
●使用Tecan，在DCM/CH3CN(1:2，來自料槽)中將酸溶解到110mM。
●使用Peli 1400 Case Titer板II將1.2mL Greiner板預裝載30mg PS-碳二亞胺。使用乙腈作為用于合成的體系溶劑。
●向合成板的每個孔中加入200mL(20mmol，1當量)的胺。
●向合成板的每個孔中加入200mL(22mmol，1.1當量)的酸。
●通過8通道移液管，向合成板的每個孔中加入110mL(22mmol，1.1當量)的HOBt(在DMF中的0.20M)。
●用帽墊將板密封并在室溫下搖動(正常速度)過夜。
●使用Titer板承載器thin-I將20mg/孔的PS-Trisamine樹脂裝入合成板中。基于其負荷而調節樹脂量。
●向板中加入200mL的DCM/CH3CN。
●用箔將板密封并在室溫下搖動(快速)過夜。
●為了轉移到存儲板，使用甲醇作為體系溶劑。
●轉移150mL到存儲板，然后用150mL甲醇洗滌2次(緩慢搖動5分鐘)。從每個孔中的頂部進行轉移。(針高度-2) ●在Genevac中將板干燥。
●裝配分析板(理論上為2.5mM)并提交以供分析。
●基于分析結果裝配稀釋板。
流程

圖1c.乙二酰胺的制備
作為通用方法，在叔胺存在下，在有機溶劑如二噁烷、乙腈、四氫呋喃、四氫吡喃和二甲基甲酰胺中，使一種胺與乙基乙二酰氯在室溫下反應0.5～2小時。然后加入第二種胺，并使用油浴在80℃加熱該懸浮液過夜，或在微波反應器中于160℃反應5分鐘。可以使反應混合物經過制備HPLC，或進行水處理，且粗產物通常可以通過重結晶、快速柱色譜或其它本領域技術人員熟知的方法容易地進行提純，得到純的乙二酰胺。下面所報道的產率并未進行優化。
流程圖1d.脲的制備
流程2
X1、X2和X3各自獨立地為烷基或烷氧基 流程2描述了制備吡嗪衍生物(VIII)的方法。例如，在堿的存在下于加熱條件下，取代或未取代的2，3-二氨基丙酸(V)與2，3-二酮(VI)的反應在酸化后得到了取代的吡嗪-2-羧酸(VII)。使用流程1a所示的條件，酸與各種胺(III)縮合以制備所期望的酰胺(XIII)。流程3
X4是烷基、鹵化物、烷氧基或硫代烷基 流程3描述了制備苯并呋喃衍生物(XII)的方法。例如，在堿的存在下于加熱條件下，2-羥基苯甲醛(IX)與2-溴-馬來酸二乙酯(X)的反應得到了取代的苯并呋喃-2-羧酸(XI)。使用流程1a所示的條件，酸與各種胺(III)縮合以制備所期望的酰胺(XII)。
流程4
X5是H、烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基 X6是烷基、烷氧基烷基、芳烷基、雜芳烷基 X是鹵化物。
流程4描述了制備烷氧基烷基酰胺(XX)的方法。在一個方法中，鄰苯二甲酸酐(XIII)與氨基醇(XIV)一起加熱，得到醇(XV)，然后該醇與烷基鹵化物(XVI)在堿的存在下反應，得到烷氧基(XVII)。用肼處理鄰苯二甲酰亞胺(XVII)得到所期望的胺(XVIII)，然后所述的胺如流程1a所述進一步與酸(II)進行縮合，以提供烷氧基烷基酰胺(XX)。使用流程1a中所述的方法，可替代地使酸(II)與氨基醇(XIV)進行縮合，以提供醇(XIX)，該醇進一步烷基化以得到(XX)。 流程5
X是鹵化物 X7是H、烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基 X8和X9各自獨立地為H、烷基、烷氧基烷基、芳烷基和雜芳烷基。
流程5描述了制備氨基-酰胺(XXIV)的方法。如流程1b中所述，用氨基酸(XXI)處理烷基鹵化物(IV)得到相應的酸(XXII)，如流程1a中所述，該酸進一步與胺(XXIII)進行縮合以提供氨基酰胺衍生物(XXIV)。
流程6
流程6描述了制備苯并噁唑(XXVIII)的方法。使用文獻(例如，參見J.Med.Chem.28(1985)1255)中所描述的方法和/或通過實施例39～47中所引用的方法，氨基苯酚(XXV)可與多種試劑進行縮合以形成具有廣泛不同取代基X9的苯并噁唑(XXVI)。然后，使用流程1a中所描述的方法，苯并噁唑中間體(XXVI)與胺(V)進行縮合，得到酰胺(XXVII)。可替代地，可以首先通過氨基苯酚(XXV)與胺(V)進行縮合，得到氨基苯酚中間體(XXVIII)，使用上述的不同方法，進一步將該中間體轉化成苯并噁唑(XXVII)而制得酰胺(XXVII)。
測量本發明的化合物的生物活性 基于細胞的技術或分析法，例如在WO 02/064631和WO 03/001876和美國專利US 2003-0232407 A1中所披露的那些技術或分析法，可以用于根據已經在合適的細胞系內表達的T1R1/T1R3“香味”味覺受體或T1R2/T1R3“甜味”味覺受體的激動劑或拮抗劑活性而對化合物大量的類所進行的初步篩選。一旦在該細胞系中得到了用于酰胺化合物的初始“采樣數(hits)”，則可使用相同分析法和基于特定細胞和/或受體的分析法作為分析工具，以測量式(I)的化合物增強MSG的香味味覺或已知甜味劑如蔗糖、果糖的甜味味覺的能力，與高度感興趣的化合物的臨時人類味覺測試相結合，用來提供試驗數據以指導對酰胺化合物結構變體進行合成和測試的迭代過程，從而設計、測試和鑒別具有提高和優化水平的所需生物學活性的化合物的種和屬。
本發明的許多實施方式涉及式(I)的酰胺化合物的特定化合物和類的鑒別，該酰胺化合物可單獨或與其它能激活hT1R1/hT1R3的化合物如MSG組合來調節(提高或降低)T1R1/T1R3(優選hT1R1/hT1R3)香味味覺受體(鮮味受體)的活性。特別地，在許多實施方式中，本發明涉及能夠在體內和/或體外調節hT1R1/hT1R3(人類鮮味受體)的活性的式(I)的酰胺化合物。在另一方面，本發明涉及當加入到食品或藥品或組合物中時，可單獨或結合其它化合物或調味劑來調節關于香味(鮮味)味覺的人類感知的化合物。
本發明的許多實施方式涉及式(I)的酰胺化合物的類和/或種的鑒別，該酰胺化合物可單獨或與其它能激活hT1R2/hT1R3或誘發甜味味覺的諸如蔗糖、葡萄糖或果糖等化合物相結合，來調節(提高或降低)T1R2/T1R3(優選hT1R2/hT1R3)甜味味覺受體的活性。特別地，本發明涉及能夠在體內和/或體外調節hT1R2/hT1R3(人類甜味受體)的活性的式(I)的酰胺化合物。另一方面，本發明涉及當加入到食品或藥品或組合物中時，可單獨或結合其它化合物或調味劑組合物來調節關于甜味味覺的人類感知的化合物。
在本發明的一些實施方式中，已出人意料地發現，至少一些式(I)的酰胺化合物當加入到食品或藥品或組合物中時，可單獨地或與其它化合物或調味劑組合物相結合來同時調節關于鮮味味覺和甜味味覺的人類感知。
體外hT1R1/hT1R3鮮味味覺受體激活試驗 為了鑒別新的香味調味劑和增強劑，包括具有香味激動劑和增強劑活性(雙重活性)的化合物，對式(I)的化合物進行了包括化合物劑量應答和增強試驗的初級篩選和次級篩選。在對調節鮮味味覺的潛在能力的初級篩選中，鑒別了本身為香味調味劑或為MSG的味道增強劑的式(I)的酰胺化合物，并以最大MSG強度的百分數(％)給出了它們的活性的分數。在化合物劑量應答中，計算出了EC50以反映化合物作為香味激動劑或增強劑的潛能。
使用在誘導啟動子(見WO 03/001876 A2)的誘導下可以穩定表達Gα15和hT1R1/hT1R3的HEK293細胞系衍生物(例如，參見Chandrashekar等，Cell(2000)100703-711)來鑒別具有香味味覺性能的化合物。
本文涵蓋的化合物基于它們對hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15細胞系的活性而進行了初始選擇。在FLIPR儀器(熒光強度板讀取器，分子裝置(Molecular Device)，Sunnyvale，CA)上使用自動熒光成像分析來測量活性(指定為FLIPR分析)。將來自一個克隆(指定為克隆I-17)的細胞在培養基中接種到384孔板(以約48,000個細胞/孔)中以誘導hT1R1/hT1R3的表達(見WO 03/001876 A2)，該培養基中包含補充有GlutaMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10％透析型胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100單位/ml的青霉素G、100μg/ml的鏈霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)和60pM的米非司酮(mifepristone)的Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)。I-17細胞在37℃下生長48小時。然后在室溫下，將磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的4μM的鈣染料Fluo-3AM(分子探針(Molecular Probe)，Eugene，OR)裝載于I-17細胞中1.5小時。用25μLD-PBS置換后，在FLIPR儀器中在室溫通過加入25μL補充有對應于所期望最終水平的兩倍濃度的不同刺激物的D-PBS進行刺激。在標準化到刺激前所測量的基本熒光強度后，通過確定最大熒光增強(使用480nm激發和535nm發射)對受體活性進行定量。
對于劑量應答分析，刺激物以一式二份以1.5nM～30μM范圍內的10個不同濃度存在。將活性標準化到用60mM谷氨酸單鈉得到的應答，該濃度可引發最大的受體應答。使用非線性回歸算法來確定EC50(能引起受體50％激活的化合物濃度)，其中可以改變Hill斜率、底部漸進線和頂部漸進線。當使用用于非線性回歸分析的商購軟件如GraphPad PRISM(San Diego，Califomia)分析劑量應答時，可得到相同的結果。
為了測定用于細胞應答的hT1R1/hT1R3對于不同刺激物的依賴性，在未用米非司酮誘導受體表達的I-17細胞(指定為未誘導的I-17細胞)上對所選化合物進行類似分析。在FLIPR分析中，未誘導的I-17細胞對谷氨酸單鈉或其它香味-味覺物質未顯示出任何功能性應答。化合物以10μM或以在劑量應答分析所使用的最大刺激的3倍存在于未誘導的鮮味細胞上。當在FLIPR分析中使用未誘導的鮮味細胞時，本文所涵蓋的化合物未顯示出任何功能性應答。
在本發明的一些方面，低于約10mM的EC50表示化合物可誘發T1R1/T1R3活性，并認為是香味激動劑值。優選香味激動劑具有低于約1mM的EC50值；且更優選具有低于約20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.8μM或0.5μM的EC50值。
在鮮味味覺增強活性分析實驗中，該實驗產生了本發明的酰胺化合物增強早已存在于測試溶液中的香味調味劑(通常為MSG)到何種效果的“EC50比”測量結果。在單獨包含MSG的溶液中進行了劑量應答的一系列測量，然后同時進行了MSG與預定量的候選的式(I)的化合物相結合的第二劑量應答。
在該分析中，在存在或不存在固定濃度的測試化合物的條件下，一式兩份地提供了濃度增大(范圍為12μM到81mM)的谷氨酸單鈉。所測試的典型的化合物濃度為30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM和0.03μM。通過計算谷氨酸單鈉的EC50的偏移幅度而測量了式(I)的化合物在增強受體上的相對效果。以這樣的比例(EC50R)來定義增強作用，該比例與用在不存在測試化合物下的谷氨酸單鈉的EC50除以存在測試化合物下的谷氨酸單鈉的EC50相對應。顯示出EC50R>2.0的化合物被認為是增強劑。
換種說法，與MSG相比，基于下面定義計算“EC50比” 相對于MSG的EC50比＝EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物]) 其中“[化合物]”是指用來引發(或增大或加強)MSG劑量應答的式(I)的化合物的濃度。
應注意到，所測量的EC50比稍微取決于化合物本身的濃度。優選的香味增強劑在所用化合物的低濃度時具有相對于MSG的高EC50比。優選地，用來測量鮮味增強作用的EC50比實驗是在式(I)的化合物的約10μM～約0.1μM的濃度之間進行的，或優選在1.0μM或3.0μM進行的。
大于1的EC50比表示化合物可調節(加強)hT1R1/hT1R3活性并且是香味增強劑。更優選地，式(I)的香味味覺增強劑化合物具有至少1.2、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、8.0或10.0或更高的EC50比值。
在一個方面中，特定化合物的香味調節程度基于其在體外對T1R1/T1R3的MSG激活的效果而進行評價。可以預料可以使用已知的激活T1R1/T1R3受體的其它化合物來設計類似試驗。
在本發明的詳細說明書、實施例和權利要求中，鑒別出了基于其根據上式計算出的EC50比，顯示出可調節hT1R1/hT1R3的化合物的特定化合物和一般的類。
下面報道了用于式(I)的鮮味/香味化合物的人類味覺測試的方法。下面也報道了在人類中用于甜味受體激動作用和/或甜味味覺感知的式(I)的化合物活性的可比較的EC50試驗。
體外hT1R2/hT1R3甜味味覺受體激活試驗 使用穩定表達Gα15和hT1R2/hT1R3(Li，X.，Staszewski，L.，Xu，H.，Durick，K.，Zoller，M.，Adler，E.Proc Natl Acad Sci U S A 2002，99，4692-4696。也見于世界專利WO 03/001876 A2)的HEK293細胞系衍生物(Chandrashekar，J.，Mueller，K.L.，Hoon，M.A.，Adler，E.，Feng，L.，Guo，W.，Zuker，C.S.，Ryba，N.J.，Cell 2000，100，703-711)來鑒別具有甜味味覺增強性能的化合物。
本文所涵蓋的化合物基于它們對hT1R2/hT1R3-HEK293-Gα15細胞系(Li等，見上)的活性而進行了初步選擇。在FLIPR儀器(熒光強度板讀取器，分子裝置，Sunnyvale，CA)上使用自動熒光成像分析來測量活性(指定為FLIPR試驗)。將來自一個克隆(指定為S-9細胞)的細胞在培養基中接種入384孔板(以約50,000個細胞/孔)上，該培養基中包含DMEM低糖培養基(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10％透析型胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100單位/ml的青霉素G和100μg/ml的鏈霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)(LI等，見上)(也可參見WO 03/001876 A2)。S-9細胞在37℃生長24小時。然后在室溫下，將磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的4μM的鈣染料Fluo-3AM(分子探針，Eugene，OR)裝載于S-9細胞中1小時。用25μL D-PBS置換后，在FLIPR儀器中在室溫通過加入25μL補充有對應于所期望最終水平的兩倍濃度的不同刺激物的D-PBS進行刺激。在標準化到刺激前所測量的基本熒光強度后，通過確定最大熒光增強(使用480nm激發和535nm發射)對受體活性進行定量。
對于劑量應答分析，刺激物以一式二份以60nM～30μM范圍內的10個不同濃度存在。將活性標準化到用400mM D-果糖所得到的應答，該濃度可引發最大的受體應答。使用非線性回歸算法(使用Senomyx，Inc.的軟件)來確定EC50，其中可以改變Hill斜率、底部漸進線和頂部漸進線。當使用用于非線性回歸分析的商購軟件如GraphPad PRISM(San Diego，California)分析劑量應答數據時，可得到相同的結果。
為了測定用于細胞應答的hT1R2/hT1R3對于不同刺激物的依賴性，在HEK293-Gα15細胞(不表達人類甜味受體)上對所選化合物進行類似分析。在FLIPR分析中，HEK293-Gα15細胞對D-果糖或其它任何已知甜味劑未顯示出任何功能性應答。類似地，當在FLIPR分析中使用HEK293-Gα15細胞時，本文所涵蓋的化合物未誘發任何功能性應答。
實施例 給出下面實施例來說明本發明的各種示例性實施方式，而不是以任何方式進行限定。
為了本文的目的，在下面實施例1～174和相應表格A-E中各自公開的化合物可通過實施例的數字來進行簡寫。例如，如下面馬上所示，實施例1公開了特定化合物(N-(庚-4-基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺)的合成，和其生物學效力的實驗分析結果，所述化合物在這里稱為化合物1并簡寫為化合物1的形式。類似地，表A中所示的第一個化合物在本文的其它地方可稱為化合物A1。
實施例1 N-(庚-4-基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
在0℃下向庚烷-4-胺(8.06mL，54mmol)在三乙胺(15.3mL，108mmol)和二氯甲烷(135mL)中的溶液中，滴加溶解在二氯甲烷(135mL)中的苯并[1，3]二噁茂-5-碳酰氯(10g，54mmol)溶液。將反應混合物攪拌1小時。減壓除去溶劑并將殘留物溶于EtOAc中。有機層依次用1N的HCl水溶液、1N的NaOH水溶液、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物在EtOAc和己烷中重結晶，得到作為白色固體的6.9g N-(庚基-4-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺(48.3％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.92(t，6H)，1.38(m，6H)，1.53(m，2H)，4.11(m，1H)，5.63(m，1H)，6.01(s，2H)，7.98(d，1H)，7.27(s，d，2H).MS(M+H，264)。
該化合物具有0.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.03μM存在時，能以6.92的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例2 N-(2-甲基庚-4-基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例1相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-碳酰氯和2-甲基庚-4-胺而制得(實施例2a)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(m，9H)；1.38(m，5H)；1.53(m，1H)；1.66(m，1H)；4.21(m，1H)；5.61(d，1H)；6.01(s，2H)；6.82(d，1H)；7.26(m，2H)。MS(278，M+H)。
a.2-甲基庚-4-胺的制備 向2-甲基庚-4-酮(4.24g，33.07mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入乙酸銨(25.50g，330.71mmol)和氰基硼氫化鈉(2.08g，33.07mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約24小時。減壓除去溶劑，殘留物用水稀釋并用15％的NaOH水溶液堿化，并用醚萃取。將萃取液用鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發得到3.3g2-甲基庚-4-胺(77％)。MS(M+H，130)。
該化合物具有0.22μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例3 N-(2-甲基己-3-基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例1相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-碳酰氯和2-甲基己-3-胺而制得(實施例3a)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(m，9H)；1.37(m，3H)；1.56(m，1H)；1.83(m，1H)；4.01(m，1H)；5.67(d，1H)；6.02(s，2H)；6.82(d，1H)；7.28(m，2H)。MS(M+H，264)。
a.使用與實施例2a中所述相同的過程，由2-甲基己-3-酮制得2-甲基己-3-胺。產率40％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.86(d，3H)；0.91(m，6H)；1.20-1.29(m，2H)；1.38-1.47(m，2H)；1.47(s，2H)；1.58(m，1H)；2.51(m，1H)。MS(M+H，116)。
該化合物具有0.61μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例4 N-(2，3-二甲基環己基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
將2，3-二甲基環己胺(20μmol)和苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸(1.1當量)各自溶解在乙腈/二氯甲烷(200μL，2:1)中。將PS-碳二亞胺樹脂(2當量)裝入1.2mL的96孔Greiner板中，然后加入胺和酸溶液。將羥基苯并三唑(1.1當量)溶于DMF(100mL)中并加入到反應孔中。在室溫下將反應振蕩過夜。一旦反應完成，向反應混合物中加入PS-三胺樹脂(1.5當量)，并將溶液在室溫下振蕩過夜。將乙腈(200mL)加入到反應孔中，并將上層清液移到新的板中。蒸發溶液以得到N-(2，3-二甲基環己基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺。MS(M+H，276.20)。
該化合物具有0.45μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以8.4的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例5 N-(5-甲基己-3-基))苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例1相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-碳酰氯和5-甲基己-3-胺而制得(實施例5a)。產率48％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.94(m，9H)；1.37(t，3H)；1.45(m，1H)；1.64(m，2H)；4.13(m，1H)；5.61(d，1H)；6.01(s，2H)；6.82(d，1H)；7.27(m，2H)。MS(M+H，264)。
a.使用與實施例2a中所述相同的過程，由5-甲基己-3-酮制得2-甲基己-3-胺。產率54％。MS(M+H，116)。
該化合物具有0.57μM激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例6 (R)-甲基2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例1相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-碳酰氯和D-亮氨酸甲酯鹽酸鹽而制得。產率83％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.98(m，6H)；1.63-1.67(m，1H)；1.71-1.76(m，2H)；3.76(s，3H)；4.83(m，1H)；6.03(s，2H)；6.38(d，1H)；6.83(d，1H)；7.32(s，1H)；7.33(d，1H)。MS(M+H，294)。m.p89-90℃。
該化合物具有0.34μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.1μM存在時，能以4.9的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例7 N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸和1，2，3，4-四氫萘-1-胺而制得。MS(M+H，296.6)。
該化合物具有0.71μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以7.8的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例8 (R)-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸和(R)-氨基亮氨醇而制得。MS(M+H，266.1)。
該化合物具有9μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以2的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例9 (R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸
以與實施例4相同的方式，使用(R)-1-甲氧基-4-甲基和戊-2-胺而制得(實施例9a)。產率55％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.95(m，6H)；1.43(m，1H)；1.55(m，1H)；1.65(m，1H)；3.36(s，3H)；3.46(m，2H)；4.33(m，1H)；6.01(s，2H)；6.13(d，1H)；6.82(d，1H)；7.28(m，2H)。MS(M+H，280)。
a.(R)-1-甲氧基-4-甲基戊-2-胺 向(R)-2-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮(實施例9b)(3.87g，14.84mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入水合肼(0.866mL，17.81mmol)，并將反應混合物用約3小時加溫到45℃。將混合物用2N HCl酸化，并在45℃攪拌30分鐘。將溶液冷卻到室溫，過濾并蒸發。殘留物用2N NaOH吸收并用醚萃取，用MgSO4干燥，過濾并蒸發以得到1.51g的(R)-1-甲氧基-4-甲基戊-2-胺。產率77％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91(m，6H)；1.17(m，2H)；1.58(s，2H)；1.71(m，1H)；3.02(m，1H)；3.10(m，1H)；3.32(m，1H)；3.35(s，3H)。
b.(R)-2-(1--甲氧基-4-甲基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮 將(R)-2-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮(實施例9c)(5.88g，23.87mmol)溶解在無水THF(25mL)和六甲基-磷酰胺(30mL)中，并將溶液冷卻到0℃。加入氫化鈉(60％，在礦物油中，1.15g，28.65mmol)，并在10分鐘后滴加碘代甲烷(7.43mL，119.35mmol)，并將溶液緩慢加溫到室溫并攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發。殘留物用硅膠(在己烷中的20％ EtOAc)提純，以得到3.92g的(R)-2-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3--二酮(63％)。
c.(R)-2-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮 將鄰苯二甲酸酐(10.30g，69.55mmol)和D-亮氨醇(8.15g，69.55mmol)在THF(100mL)中混合，將反應混合物在85℃加熱并回流18小時。冷卻到室溫后，加入水并用EtOAc萃取溶液，萃取物用1N HCl、水、NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發，以得到8.1g的(R)-2-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮(47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，6H)；1.54(m，2H)；1.99(m，1H)；3.86(m，1H)；4.04(m，1H)；4.47(m，1H)；7.72(m，2H)；7.83(m，2H)。
該化合物具有3.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例10 (R)-甲基2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-3-甲基丁酸酯
以與實施例4相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸和(R)-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯而制得。產率50％。MS(M+H；280.1)。
該化合物具有1.16μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例11 2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊基二氫磷酸酯
將N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺(實施例11a)(0.57mmol，151mg)溶解在無水乙腈(2ml)中，并在氮氣下加入1ml的四唑在乙腈中的0.45M溶液并攪拌5分鐘。然后在氮氣下滴加0.627g(1.1當量，207μl)的二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯(phosphoroamidite)。攪拌混合物1小時。蒸發溶劑并將粗中間體溶于DCM中，并用2％的碳酸鉀和鹽水洗滌兩次，并用硫酸鈉干燥。將該物質完全干燥并用5ml叔丁基過氧化氫(在壬烷中的4M溶液)氧化30分鐘。蒸發溶劑并純化二芐基酯中間體(制備性TLC)。用三氟乙酸(3ml的95％ TFA和5％水的混合物，1.5小時，室溫)水解芐基。完全干燥最終產物，得到69mg(35％)的純物質。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.88-0.90(t，6H)，1.23-1.27(m，2H)，1.36-1.37(m，1H)，1.53-1.62(m，2H)，3.93(s，1H)，3.98(s，1H)，4.32(s，1H)，5.90(s，2H)，6.66-6.67(d，1H)，6.98-6.99(b，2H)，7.14(s，2H)；31Pδ 0.51(s)。MS(M+H，346.0)。
a.以與實施例4相同的方式由胡椒酸和2-氨基-4-甲基戊-1-醇制得N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺。
該化合物具有10.9μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例12 N-(己-3-基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和己-3-胺(實施例28a)而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，6H)；1.41(m，4H)；1.46(m，1H)；1.64(m，1H)；2.24(s，3H)；3.87(s，3H)；4.08(m，1H)；5.69(d，1H)；6.83(d，1H)；7.54(s，1H)；7.62(d，1H)。MS(M+H，250)。
該化合物具有0.12μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例13 (R)-N-(1-(二甲基氨基)-4-甲基-氧代戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
在HOBt(26mg，1當量)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，1.2當量)存在下，在室溫下將在DMF(4mL)和二甲胺(在甲醇中的2M，36μl，2當量)中的(R)-2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸(實施例13a)(52mg，0.19mmol)縮合過夜。蒸發反應混合物，并將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并相繼用飽和NaHCO3和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發以得到48.6mg產物(84％)。用RPHPLC進一步純化產物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93-0.94(d，3H)，1.03-1.05(d，3H)，1.48-1.52(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，2.98(s，3H)，3.14(s，3H)，5.17-5.21(m，1H)，6.01(s，2H)，6.80-6.82(d，1H)，6.89-6.91(d，1H)，7.29-3.30(d，1H)，7.33-7.35(dd，1H)。MS(M+H；307.2)。
a.(R)-2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸 以與實施例1相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-碳酰氯和D-亮氨酸而制得。產率55％。MS(M+H，280.2)。
該化合物具有1.06μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例14 2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)戊基乙酸酯
向在二氯甲烷(5mL)中的N-(1-羥基戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺(實施例14a)(59.8mg，0.238mmol)溶液中加入三乙胺(166mL，1.19mmol)。緩慢加入乙酐(112.5mL，1.19mmol)，并將混合物在氬氣于環境溫度下攪拌過夜。將溶液相繼用碳酸氫鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層。過濾，然后減壓除去溶劑，得到50.8mg 2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)戊基乙酸酯(73％)。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.43(m，2H)，1.57(m，2H)，2.1(s，3H)，4.11(dd，1H，J＝3.5Hz，J＝11.5Hz)，4.27(dd，1H，J＝3.5Hz，J＝11.4Hz)，4.29(m，1H)，6.02(s，2H)，6.1(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(m，2H)。MS(M+H，294)。
a.以與實施例4相同的方式，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸和2-氨基-戊-1-醇而制得N-(1-羥基戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺。產率76％。MS(M+H，252)。
該化合物具有11.9μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以4.1的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例15 (R)-N-(4-甲基-1-氧-1-(2-(吡啶-3-基)乙基氨基)戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例13相同的方式，使用2-(3-吡啶基)乙基胺和(R)-2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸(實施例13a)而制得。(MS M+384.2)。
該化合物具有1.7μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例16 N-((R)-1-(2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例13相同的方式，使用R/S丙醇和(R)-2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸(實施例13a)而制得。(MS M+363.2)。
該化合物具有3μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例17 N-(庚-4-基)-6-甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用6-甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸和庚-4-胺而制得。MS(M+H，278.67)。
該化合物具有0.11μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例18 N-(庚-4-基)-2-甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
將N-(庚-4-基)-3，4-二羥基苯甲酰胺(實施例18a)(0.5mmol)溶解在甲苯(1.6mL)中。向反應中加入對-甲苯磺酸一水合物(0.3當量)，然后加入乙醛(2當量)。使用微波(180C，300W)進行反應，并進行10分鐘。蒸發溶劑，將殘留物溶于甲醇(1ML)并用HPLC純化。產率20％，MS(M+H278.10)。
a.以與實施例4相同的方式，使用3，4-二羥基苯甲酸和庚-4-胺制得N-(庚-4-基)-3，4-二羥基苯甲酰胺。產率25％。MS(M+H，252.1)。
該化合物具有0.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.03μM存在時，能以3.68的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例19 2-(5-(庚-4-基氨甲酰基)苯并[d][1，3]二噁茂-2-基)乙酸乙酯
將N-(庚-4-基)-3，4-二羥基苯甲酰胺(實施例18a)(0.29mmol，75mmg)與6當量過量(242mg)的碳酸鉀溶解在無水丙酮中，然后加入1.2當量過量(36μl)的丙酸乙酯，并將混合物回流24小時。蒸發溶劑并將固體溶解在二氯甲烷中，并用10％ NaHCO3和水萃取。粗產物在硅膠上用色譜提純，得到72mg的目標產物(71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91-0.94(t，6H)，1.23-1.30(m，4H)，1.37-1.41(4H)，2.97-2.98(d，2H)，3.70-3.74(dd，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.2-4.24(m，3H)，5.61-5.64(d，1H)，6.58-6.60(t，1H)，6.79-6.81(d，1H)，7.23(s，1H)，7.60-7.85(b，1H)。MS(M+H，350.1)。
該化合物具有14μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以2.5的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例20 N-(庚-4-基)-2，2-二甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用2，2-二甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸鈉和4-庚胺(實施例20a)而制得。產率30％。1HNMRδ 0.92(t，6H，J＝7.2Hz)，1.42(m，6H)，1.53(m，2H)，1.68(s，6H)，4.12(m，1H)，5.61(d，1H，J＝8.9Hz)，6.72(d，1H，J＝8Hz)，7.16(d，1H，J＝1.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝17Hz)。MS(M+H，292)。
a.2，2-二甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸鈉和4-庚胺 將2，2-二甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸乙酯(實施例20b)(461mg，2.08mmol)于室溫下在二噁烷(16mL)和1.0N的NaOH水溶液(4.16mL)中攪拌20小時。減壓除去溶劑得到目標產物(449mg)。(M-H，193)。
b.2，2-二甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸乙酯 將3，4-二羥基苯甲酸乙酯(910.9mg，5mmol)與2，2-二甲氧基丙烷(1.23 M1，10mmol)和催化量的對甲苯磺酸在甲苯中結合。使用Dean-Stark分水器將混合物加熱回流20小時。在減壓除去溶劑后，粗產物溶解在乙酸乙酯中，并相繼用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水進行洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層。使用90:10-75:25的梯度己烷:乙酸乙酯在硅膠上用色譜進行提純，得到白色粉末(539.1mg，49％)。1HNMR(CDCl3)δ 1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，1.69(s，6H)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，J＝14.2Hz)，6.74(d，1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(d，1h，J＝1.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.3Hz)。
該化合物具有2.7μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例21 N-(庚-4-基)-2-異丙基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用2-異丙基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸(實施例21a)和4-庚胺而制得。產率34％。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，6H，J＝7.2Hz).，1.04(d，6H，J＝6.9Hz)，1.40(m，6H)，1.43(m，2H)，2.15(m，1H)，4.11(m，1H)，5.62(d，1H，J＝8.9Hz)，5.96(d，1H，J＝4.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz)，7.22(d，1H，J＝1.9Hz)，7.23(d，1H，J＝1.6Hz)。MS(M+H，291)。
a.2-異丙基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸將3，4-二氫苯甲酸(154.12mg，1mmol)和異丁醛(182μL，2mmol)在甲苯(3mL)中進行結合，并加入催化量的對甲苯磺酸。在180℃下以設定在275的功率對混合物施加微波10分鐘。過濾溶液并蒸發，得到100mg目標產物(48％)。MS(M-H，207)。
該化合物具有11.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以2.2的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例22 2，2-二氟-N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用2，2-二氟苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酸和4-庚胺而制得。(M+H，300.2)。
該化合物具有1.51μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以2.87的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例23 2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
以與實施例4相同的方式，使用2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-羧酸和庚-4-胺而制得。(M+H，278.2)。
該化合物具有0.49μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例24 N-(庚-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環庚烯-7-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環庚烯-6-羧酸和庚-4-胺而制得。(M+H，292.2)。
該化合物具有6.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例25 苯并呋喃-2-羧基(1-丙基丁基)酰胺
以與實施例1相同的方式，使用苯并呋喃-2-碳酰氯和庚-4-胺而制得。產率73％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，6H，J＝7.2Hz)，1.41(m，8H)，3.01(s，3H)，4.18(m，1H)，6.29(d，1H，J＝9.94Hz)，7.20(d，1H，J＝8.62Hz)，7.37(m，2H)，7.44(s，1H)。MS(M+H，260)。
該化合物具有0.88μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以2.6的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例26 N-(庚-4-基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用5-甲基苯并呋喃-2-羧酸(實施例26a)和庚-4-胺而制得。產率46％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(t，6H，J＝7.2Hz)，1.41(m，10H)，2.44(s，1H)，4.18(m，1H)，6.29(d，1H，J＝8.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(m，2H)，7.44(s，1H)。MS(M+H，274)。
a.5-甲基苯并呋喃-2-羧酸將2-羥基-5-甲基苯甲醛(544.2mg，4mmol)在甲乙酮(5mL)中與溴丙二酸二乙酯(1mL，6mmol)和碳酸鉀(1.1g，8mmol)結合，并將混合物加熱回流過夜。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到粗產物油。然后將該油裝入在乙醇(10mL)中的10％的氫氧化鉀溶液中，并加熱回流45分鐘。減壓除去溶劑，殘留物用2.0 N的H2SO4溶液處理。然后用大量的乙酸乙酯萃取游離酸。用無水硫酸鈉干燥有機層。除去乙酸乙酯得到566mg為淡黃色粉末的5-甲基-2-羧基苯并呋喃(80％)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ 2.44(s，3H)，7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51(d，2H，J＝7.5Hz)。
該化合物具有0.94μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例27 (R)-甲基4-甲基-2-(5-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用5-甲基苯并呋喃-2-羧酸(實施例26a)和D-亮氨酸甲酯而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.98(d，3H，J＝6.26Hz)，1.00(d，3H，J＝6.17Hz)，1.56(s，3H)，1.76(m，3H)，2.48(s，3H)，3.78(s，3H)，4.86(m，1H)，6.95(m，1H)，7.23(dd，1H，J＝8.54Hz，J＝1.55Hz)，7.40(m，2H).7.44(dd，1H，J＝1.72，J＝0.9Hz)。MS 304(M+H，304)。
該化合物具有0.11μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例28 N-(己-3-基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用5-甲基苯并呋喃-2-羧酸(實施例26a)和己-3-胺(實施例28a)而制得。產率49％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，6H)，1.40-1.68(m，6H)，2.36(s，3H)，4.07(m，1H)，5.74(d，1H，J＝8.97Hz)，7.16(d，1H，J＝7.80Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.73Hz，J＝1.73Hz)，7.66(d，1H，J＝1.72Hz)。MS(M+H，260)。
a.使用與實施例2a中所述相同的方法，由己-3-酮制得己-3-胺。產率58％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，6H)；1.36-1.58(m，6H)；2.83(m，1H)；3.12(s，2H)。MS(102，M+H)。
該化合物具有0.74μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例29 N-(己-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和己-3-胺(實施例28a)而制得。產率32％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.96(m，6H)；1.40-1.67(m，6H)；3.85(s，3H)；4.09(m，1H)；6.28(d，1H)；7.01(dd，1H)；7.08(d，1H)；7.38(m，2H)。MS(276，M+H)。
該化合物具有0.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例30 (R)-甲基3-環己基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰氨基)丙酸酯
以與實施例4相同的方式，使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和(R)-甲基2-氨基-3-環己基丙酸酯而制得。產率45％。MS(M+H，260.3)。
該化合物具有1.14μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例31 5-甲氧基-N-(5-甲基己-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸和5-甲基己-3-胺(實施例5a)而制得。產率67％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.96(m，9H)；1.39-1.52(m，3H)；1.66(m，2H)；3.85(s，3H)；4.17(m，1H)；6.24(d，1H)；7.01(dd，1H)；7.08(d，1H)；7.38(m，2H)。MS(290，M+H)。
該化合物具有1.04μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例32 (R)-甲基4-氯-2-(5-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯的制備
以與實施例4相同的方式，使用5-氯苯并呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，324)。
該化合物具有0.82μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例33 (R)-甲基4-甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，304)。
該化合物具有1.18μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例34 N-(庚-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用苯并[b]噻吩-2-羧酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，276)。
該化合物具有0.21μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例35 N-(庚-4-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用1H-吲哚-2-羧酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，259)。
該化合物具有6.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例36 (R)-甲基4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲哚-2-羧酰氨基)戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。產率50％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.98(d，3H，J＝6.3Hz)，1.00(d，3H，J＝6.1Hz)，2.44(s，3H)，3.784(s，3H)，4.87(m，1H)，6.56(d，1H，J＝8.39Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.94Hz，J＝0.68Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.46Hz，J＝1.55Hz)，7.31(d，1H，J＝8.45Hz)，7.42(s，1H)。MS(M+H，303)。
該化合物具有6.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例37 N-(庚-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸和4-庚胺而制得。產率45％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.95(t，6H，J＝7.2Hz)，1.46(m，4H)，1.57(m，4H)，4.05(s，3H)，4.15(m，1H)，5.85(d，1H)，6.80(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.4Hz)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8Hz)。MS(M+H，273)。
該化合物具有1.79μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例38 N-(庚-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸和4-庚胺而制得。產率80％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(t，6H，J＝7.2Hz)，1.42(m，6H)，1.57(m，2H)，4.21(m，1H)，6.18(m，1H)，7.64(m，2H)，8.16(m，1H)，8.28(s，1H)。MS(M+H，260)。
該化合物具有18.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例39 苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基丁基)酰胺
以與實施例4相同的方式，使用苯并噁唑-5-羧酸(實施例39a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.82(d，J＝8.6Hz，1H)4.10-4.22(m，1H)，1.58-1.62(m，4H)，1.40-1.49(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，6H)；ESIMS261(M+H)。
a.苯并噁唑-5-羧酸將3-氨基-4-羥基苯甲酸(500mg，3.26mmol)和原甲酸三甲酯(5mL)的混合物在氬氣下于65℃加熱2小時。將反應混合物冷卻到室溫，過濾并用己烷洗滌。真空濃縮濾液，得到為白色固體的產物(78mg，15％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.57(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)。MS(M+H，164)。
該化合物具有1.91μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例40 2-甲基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
以與實施例4相同的方式，由2-甲基苯并噁唑-5-羧酸(實施例40a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，5.79(d，J＝8.9Hz，NH的1H)4.10-4.22(m，1H)，2.66(s，3H)，1.58-1.65(m，4H)，1.38-1.55(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(APCI，M+1)275.2。
a.2-甲基苯并噁唑-5-羧酸將3-氨基-4-羥基苯甲酸(1.5g，9.79mmol)和原乙酸三甲酯(15mL，大大過量)的混合物在氬氣下于65℃加熱5小時。將反應混合物冷卻到室溫，過濾并用己烷洗滌。真空濃縮濾液，得到為黃色固體的產物(1.4g，80％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.26(d，J＝1.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，2.67(s，1H)；MS(APCI，M+1)178.10。
該化合物具有0.33μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例41 2-乙基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
將3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(實施例41a)和原丙酸三甲酯在N2下于65℃加熱5小時。將反應混合物冷卻到室溫并真空濃縮。在硅膠上通過制備性TLC(CH2Cl2中的3％ MeOH)提純所得殘留物，得到為白色固體的產物(42mg，73％)mp 107-108℃；MS(APCI，M+1)289.10。
a.以與實施例4相同的方式，使用3-氨基-4-羥基苯甲酸和4-庚胺制得3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺。產率57％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，6H)；1.26-1.51(m，8H)；4.09(m，1H)；6.74(m，1H)；7.05(s，1H)；7.43(m，2H)；7.77(m，2H).MS(251，M+H)。
該化合物具有0.68μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例42 2-甲氧基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
以與實施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(實施例41a)和原碳酸四甲酯而制得。產率60％。mp 137-138℃；MS(M+H，291.10)。
該化合物具有0.69μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例43 2-乙氧基-苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
以與實施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(實施例41a)和四乙氧基甲烷而制得mp 128-129℃；MS(M+H，305.1)。
該化合物具有5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例44 N-(庚-4-基)-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑-5-羧酰胺
在0℃向N-(庚-4-基)-2-(巰基)苯并[d]噁唑-5-羧酰胺(實施例44a)(50mg，0.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(29mg，0.17mmol)和MeI(29mg，0.20)。將所得反應混合物在80℃加熱過夜。減壓除去溶劑。殘留物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，經PTLC(在己烷中的15％ EtOAc)純化，得到為白色固體的產物(50mg，96％)mp 113-114℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，5.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.15-4.25(m，1H)，2.77(s，3H)，1.58-1.65(m，2H)，1.1.38-1.55(m，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(APCI，M+)307.2。
a.N-(庚-4-基)-2-(巰基)苯并[d]噁唑-5-羧酰胺向3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(實施例41a)(250mg，1.0mmol)在EtOH中的溶液中加入KSCSOEt(160mg，1.0mmol)。反應混合物在80℃加熱過夜。減壓除去溶劑。將殘留物吸收在水中。用HOAc將所得混合物酸化至pH約為5，然后過濾。用水洗滌殘留物得到為白色固體的產物(160mg，55％)。MS(M+H，293.1)。
該化合物具有3.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例45 氯甲基苯并噁唑-5-羧酸(1-丙基-丁基)酰胺
以與實施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(實施例41a)和氯原乙酸三甲酯而制得。產率65％。mp 108.5-109℃；MS(M+H，309.05)。
該化合物具有0.23μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例46 2-甲基-苯并噁唑-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
以與實施例4相同的方式，使用2-甲基苯并噁唑-6-羧酸(實施例46a)和4-庚胺而制得。產率50％。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，2.68(s，1H)；MS(M+1，178.10)。
a.以與實施例40a相同的方式，由4-氨基-3-羥基苯甲酸制得2-甲基苯并噁唑-6-羧酸(50％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，2.68(s，1H)；MS(M+H，178.10)。
該化合物具有2.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例47 2-氯甲基-苯并噁唑-6-羧酸(1-丙基-丁基)-酰胺
以與實施例41相同的方式，使用3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺(實施例47a)和氯原乙酸三甲酯而制得。得到作為白色固體的產物(45mg，73％)mp 137.0-137.5℃；MS(M+H，309.05)。
a.以與實施例41a相同的方式，由4-氨基-3-羥基苯甲酸制得3-氨基-4-羥基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺。產率50％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91(t，6H)；1.41(m，6H)；1.54(m，2H)；4.13(m，1H)；5.81(d，1H)；6.63(d，1H)，6.95(d，1H)；7.82(s，1H)。MS(251，M+H)。
該化合物具有0.45μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例48 4-甲基-3-甲硫基-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(實施例48a)和4-庚胺而制得。產率50％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，6H，J＝7.2Hz)，1.40-1.41(m，8H)，2.35(s，3H)，2.51(s，1H)，4.15(m，1H)，5.75(d，1H，J＝8.5Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.65(d，1H，J＝1.5Hz)。MS(M+H，280)。
a.4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸將3-氨基-4-甲基苯甲酸懸浮在冰水(55mL)中，并緩慢加入濃HCl(8.56mL)。用15分鐘的時間向懸浮液中加入硝酸鈉水溶液(在5.5mL中的2.4g)，且將混合物再攪拌15分鐘。然后，滴加乙酸鈉水溶液(在18mL中的9.31g)。使反應進行45分鐘。得到了深橙色沉淀物。過濾出沉淀物并用小份的冰冷水洗滌。將固體與250mL水中的黃原酸鉀(11.93g)和碳酸鉀(8.22g)的溶液組合。將反應容器放置于預先加熱到70℃的油浴中并將混合物攪拌25分鐘。從浴液中取出該微紅的溶液并攪拌15分鐘或直到溫度達到30℃。加入氫氧化鈉(0.782g)并攪拌至溶解。加入硫酸二甲酯(5.70mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后簡短回流。減壓除去溶劑，得到橙色固體。用2.0 N的H2SO4溶液處理固體并用EtOAc萃取。萃取物用水洗滌并用無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑以得到微紅的粗固體。將固體吸附在硅膠上并用柱色譜(己烷中梯度為5-50％的乙酸乙酯)純化以得到為淺黃色粉末的4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(2g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.39(s，3H)，2.54(s，3H)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)。
該化合物具有0.21μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例49 (R)-甲基4-甲基-2-(4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸(實施例48a)和D-亮氨酸甲酯而制得。產率45％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.97(d，3H，J＝6.36Hz)，0.99(d，3H，J＝6.1Hz)，1.64-1.77(m，2H)，2.36(s，3H)，2.51(s，3H)，3.77(s，3H)，4.85(m，1H)，6.50(d，1H，J＝8.10Hz)，7.18(d，1H，J＝7.83Hz)，7.38(dd，1H，J＝7.77Hz，J＝1.78Hz)，7.65(d，1H，J＝1.65Hz)。MS(M+H，310)。
該化合物具有0.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例50 (R)-甲基4-甲基-2-(4-甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用4-(甲硫基)苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，296)。
該化合物具有0.16μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例51 N-(庚-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸(實施例51a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，6H)；1.37-1.46(m，6H)；1.54-1.56(m，2H)；2.35(s，3H)；2.49(s，3H)；4.17(m，1H)；5.73(d，1H)；7.14(d，1H)；7.52(s，1H)；7.58(d，1H)。MS(280，M+H)。m.p129-131℃。
a.使用與實施例48a中所述相同的方法，由3-氨基-4-甲基苯甲酸制得3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸。產率30％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)；2.53(s，3H)；7.17(d，1H)；7.85(s，1H)；7.93(d，1H)。
該化合物具有0.12μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例52 4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和2-甲基-4-庚胺(實施例2a)而制得。產率45％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(m，9H)；1.39(m，5H)；1.53(m，1H)；1.67(m，1H)；2.24(s，3H)；3.86(s，3H)；4.23(m，1H)；5.64(d，1H)；6.82(d，1H)；7.54(s，1H)；7.61(d，1H)。MS(278，M+H)。
該化合物具有0.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例53 4-甲氧基-3-甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和5-甲基己-3-胺(實施例5a)而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，9H)；1.38(m，2H)；1.47(m，1H)；1.65(m，2H)；2.24(s，3H)；3.86(s，3H)；4.16(m，1H)；5.65(d，1H)；6.83(d，1H)；7.54(s，1H)；7.61(d，1H)。MS(264，M+H)。
該化合物具有0.09μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例54 4-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)丁基)-3-甲基苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3-甲基-4-甲氧基-苯甲酸和1-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺(實施例54a)而制得。產率52％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(t，3H)；1.31-1.41(m，2H)；1.82-1.92(m，2H)；2.22(s，3H)；3.79(s，3H)；3.86(s，3H)；5.11(m，1H)；6.14(d，1H)；6.81(d，1H)；6.88(d，2H).7.28(d，2H)；7.53(s，1H)；7.61(d，1H)。MS(328，M+H)。
a.如實施例2a中所述，由1-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮制得1-(4-甲氧基苯基)丁-1-胺。產率90％。MS(M+H，180)。
該化合物具有3.14μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例55 (R)-4-甲氧基-3-甲基-N-(3-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和3-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁胺(實施例55a)而制得。MS(M+H，318)。
a.(R)-3-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁胺在室溫下用在二噁烷(2mL)中的N-羥基乙脒(74mg，1當量)和DIC(155μL，1當量)處理Boc-D-Leu-OH(0.23g，1mmol)過夜。加入另一部分的DIC(1當量)并在110℃下將反應混合物加熱4小時。在除去溶劑后，殘留物用50％的TFA/DCM(2mL)處理1小時，然后蒸發溶劑。粗混合物用制備型HPLC(C-18柱，MeOH-H2O流動相和甲酸為調節劑)提純，得到75mg的胺(產率45％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.95(d，3H)，0.99(d，3H)，1.70-1.78(m，1H)，1.92-1.98(m，2H)，2.39(s，3H)，3.50(b，2H，NH2)，4.65(t，1H)。MS(M+H，170)。
該化合物具有5.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例56 4-乙氧基-N-(庚-4-基)-3-甲基苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-乙氧基-3-甲基苯甲酸(實施例56a)和4-庚胺而制得。產率75％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，6H)；1.37-1.45(m，6H)；1.53-1.59(m，2H)；2.24(s，3H)；4.07(q，2H)；4.15(m，1H)；5.67(d，1H)；6.80(d，1H)；7.54(s，1H)；7.58(d，1H)。MS(278，M+H)。
a.4-乙氧基-3-甲基苯甲酸將4-羥基-3-甲基苯甲酸(10g)溶解在DMF(400mL)中，然后加入碳酸鈉(3當量)。將碘乙烷(3當量)溶解在DMF(50mL)中，并滴加到反應混合物中，并將溶液攪拌過夜。反應完成后，蒸發溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。分離有機層并蒸發。將殘留物溶解在200mL甲醇/水(3:1)中。加入氫氧化鋰(3當量)并攪拌過夜。當水解完成時，除去溶劑并使用乙酸乙酯/己烷混合物結晶產物，得到8.2g的4-乙氧基-3-甲基苯甲酸。產率70％。MS(M-H，179.20)。
該化合物具有0.17μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例57 4-乙氧基-N-(1-甲氧基戊-2-基)-3-甲基苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-乙氧基-3-甲基苯甲酸(實施例56a)和1-甲氧基戊-2-胺(實施例57a)而制得。產率33％。MS(M+H，280.1)。
a.以與實施例9a相同的方式，由2-(1-甲氧基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮(實施例57b)而制得1-甲氧基戊-2-胺。產率67％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91(t，3H)；1.24-1.45(m，4H)；1.52(s，2H)；2.94(m，1H)；3.12(t，1H)；3.33(m，1H)；3.35(s，3H)。
b.以與實施例9b相同的方式，由2-(1-羥基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮(實施例57c)而制得2-(1-甲氧基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮。產率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91(t，3H)；1.32(m，2H)；1.64(m，1H)；2.03(m，1H)；3.31(s，3H)；3.54(m，1H)；3.98(t，1H)；4.50(m，1H)；7.70(m，2H)；7.82(m，2H)。
c.以與實施例9c相同的方式，使用異苯并呋喃-1，3-二酮和2-氨基戊-1-醇而制得2-(1-羥基戊-2-基)異二氫吲哚-1，3-二酮。產率62％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.92(t，3H)；1.33(m，2H)；1.76(m，1H)；1.95(m，1H)；3.88(m，1H)；4.06(m，1H)；4.39(m，1H)；7.72(m，2H)；7.83(m，2H)。
該化合物具有0.69μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例58 4-羥基-3-甲基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-羥基-3-甲基苯甲酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，250.2)。
該化合物具有0.92μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例59 N-(庚-4-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲酰胺
將氫氧化鉀(4mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并在80℃下加熱。向溶液中加入4-羥基-3-甲基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺(實施例58)(1mmol)，然后加入氯乙醇(3mmol)。反應在80℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物并溶于5％的檸檬酸中。將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取混合物水溶液三次。用水洗滌合并的乙酸乙酯并用硫酸鈉完全干燥。濃縮有機層并用HPLC純化，得到39％的N-(庚-4-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲酰胺。MS(M+H，308.25)。
該化合物具有0.21μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例60 (R)-甲基2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用3-氟-4-甲氧基苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，298)。
該化合物具有0.3μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例61 3-氯-4-甲氧基-N-(戊-3-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3-戊胺和3-氯-4-甲氧基苯甲酸而制得。產率為40％。MS(M+H，256.20)。
該化合物具有0.56μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以6.28的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例62 (R)-甲基2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用3-氯-4-甲氧基苯甲酸和D-亮氨酸甲酯鹽酸鹽而制得。MS(M+H，314.10)。
該化合物具有0.08μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.01μM存在時，能以13.18的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例63 (R)-3-氯-4-甲氧基-N-(1-苯乙基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用(R)-1-苯乙胺和3-氯-4-甲氧基苯甲酸而制得。MS(M+H，290.0)。
該化合物具有2.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以2.7的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例64 4-氯-3-甲基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-氯-3-甲基苯甲酸和庚-4-胺而制得。MS(M+H，268)。
該化合物具有0.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例65 3，4-二甲氧基-N-(1-丙基-丁基)-苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3，4-二甲氧基苯甲酸和庚-4-胺而制得。MS(M+H，279.37)。
該化合物具有0.36μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例66 (R)-甲基2-(4-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用4-氟-3-甲基苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，282)。
該化合物具有0.32μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例67 4-甲氧基-3，5-二甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸和2-甲基庚-4-胺(實施例2a)而制得。MS(M+H，292.2)。
該化合物具有0.85μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例68 3，4-二甲氧基-N-(2-甲基己-3-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3，4-二甲基苯甲酸和己-3-胺(實施例3a)而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，9H)；1.39(m，3H)；1.56(m，1H)；1.84(m，1H)；2.30(s，3H)；2.31(s，3H)；4.04(m，1H)；5.76(d，1H)；7.18(d，1H)；7.46(d，1H)；7.55(s，1H)；MS(248，M+H)。
該化合物具有0.11μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例69 3，4-二甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3，4-二甲基苯甲酸和2-甲基庚-4-胺(實施例2a)而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，9H)；1.40(m，5H)；1.53(m，1H)；1.68(m，1H)；2.29(s，3H)；2.30(s，3H)；4.24(m，1H)；5.69(d，1H)；7.17(d，1H)；7.46(d，1H)；7.54(s，1H)。MS(262，M+H)。
該化合物具有0.13μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例70 3，4-二甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3，4-二甲基苯甲酸和5-甲基己-3-胺(實施例5a)而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94(m，9H)；1.38(m，2H)；1.46(m，1H)；1.65(m，2H)；2.29(s，3H)；2.30(s，3H)；4.18(m，1H)；5.70(d，1H)；7.17(d，1H)；7.46(d，1H)；7.55(s，1H)。MS(248，M+H)。
該化合物具有0.17μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例71 (R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺
向(R)-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺(1.59g，6.39mmol)(實施例71a)在無水DMF(20mL)中的溶液中加入粉末狀NaOH(281mg，7mmol)，并將溶液在0℃攪拌2小時。用1個小時的時間將碘甲烷(1當量，6.39mmol)滴加到DMF(10ml)中。將溫度保持在0℃并將混合物攪拌1小時。通過加入300ml水使反應中止。用二氯甲烷萃取水性層，用MgSO4干燥并蒸發。在硅膠(甲苯-乙酸乙酯；5-20％的梯度)上用快速色譜提純殘留物，得到1.23g(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺(73％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94-0.97(t，6H)，1.41-1.47(M，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.64-1.68(m，1H)，2.29(d，6H)，3.36(s，3H)，3.45-3.50(m，2H)，4.34-4.39(m，1H)，6.23-6.25(d，1H)，7.16-7.17(d，1H)，7.47-7.49(dd，1H)，7.56(s，1H)。MS(M+H，264.3)。
a.以與實施例4中所述相同的方法，使用3，4-二甲基苯甲酸和(R)-氨基亮氨醇制得(R)-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺。產率75％。MS(M+H，250.3)。
該化合物具有0.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例72 (R)-N-(1-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺
在0℃向溶解在無水DMF(2mL)中的(R)-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺(實施例71a)(0.24mmol)的溶液中加入粉末狀NaOH(0.36mmol，14.5mg，1.5當量)，并將混合物在0℃下攪拌1小時。然后加入氯-甲氧基-甲烷(19.3μL，1當量)并在0℃將反應攪拌1小時。用水(30mL)使反應中止，并用二氯甲烷萃取混合物。有機相用MgSO4干燥并蒸發。用制備性TLC(20％的乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到37.7mg的(R)-N-(1-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺(53％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.98-1.00(t，6H)，1.49-1.53(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.69-1.73(m，2H)，2.32-2.33(d，6H)，3.38-3.39(t，3H)，3.64-3.72(ddd，2H)，4.41-4.44(m，1H)，4.65-4.69(dd，2H)，6.37-6.39(d，1H)，7.19-7.21(d，1H)，7.50-7.52(dd，1H)，7.60(sb，1H)。MS(M+H，294.3)。
該化合物具有1.06μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例73 N-(1-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-3，4-二甲基-苯甲酰胺
以與實施例71相同的方式，使用N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺(實施例73a)和碘甲烷而制得。產率87％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.97-1.00(dt，6H)，1.96-2.00(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30(s，3H)，3.35(s，3H)，3.42-3.45(dd，1H)，3.60-3.62(dd，1H)，4.01-4.05(m，1H)，6.31-6.33(d，1H)，7.16-7.18(d，1H)，7.48-7.50(dd，1H)，7.56-7.57(d，1H)。MS(M+H，250)。
a.以與實施例71a相同的方式，使用3，4-二甲氧基苯甲酸和2-氨基-3-甲基丁-1-醇而制得N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺。產率75％。MS(M+H，236.2)。
該化合物具有0.87μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例74 (R)-甲基2-(2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例4相同的方式，使用2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，326)。
該化合物具有15.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例75 N-(2-甲基戊-4-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺
以與實施例4相同的方式，使用3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和5-甲基己-3-胺(實施例5a)而制得。產率59％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(m，9H)；1.33(t，2H)；1.43(m，1H)；1.58-1.67(m，2H)；3.83(s，3H)；4.11(m，1H)；5.19(d，1H)；6.25(d，1H)；6.88(d，2H)；7.44(d，2H)；7.58(d，1H)。MS(276，M+H)。
該化合物具有0.24μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例76 N-(1-乙基-丙基)-3-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-丙烯酰胺
將N-(1-乙基-丙基)-3-(4-羥基-苯基)-丙烯酰胺(實施例76a)(0.44mmol，103mg)與KOH(0.7mmol，37mg)溶解在無水乙醇中。將混合物在80℃攪拌1小時。然后滴加2-氯-乙醇(1.76mmol，118μL)，并將混合物回流過夜。然后蒸發，將粗產物溶解在二氯甲烷中并用水和5％檸檬酸洗滌。蒸發有機相，殘留物在硅膠上用色譜純化，得到73mg目標產物(60％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.92-0.95(t，6H)，1.25(s，1H)，1.40-1.46(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)，3.93-3.94(m，1H)，3.95-3.98(m，2H)，4.09-4.11(m，2H)，5.28-5.30(d，1H)，6.26-6.29(d，1H)，6.88-6.90(d，2H)，7.43-7.45(d，2H)，7.56-7.59(d，1H)。MS(M+H，278.1)。
a.以與實施例4中所述相同的方式，由4-羥基-肉桂酸和3-戊胺制得N-(1-乙基-丙基)-3-(4-羥基-苯基)-丙烯酰胺。MS(M+H，234.10)。
該化合物具有5.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例77 (E)-N-(庚-4-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，252)。
該化合物具有0.44μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例78 (R，E)-甲基4-甲基-2-辛-2-烯酰胺戊酸酯
以與實施例4中所述相同的方式，由(E)-辛-2-烯酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，270)。
該化合物具有0.92μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例79 3-(4-甲氧基-苯基)-N-(3-甲基-1-丙基-丁基)-丙烯酰胺
以與實施例4的相同方式，使用3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和3-甲基-1-丙基-丁胺(實施例2a)而制得。產率65％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.90-0.95(m，9H)，1.30-1.39(m，5H)，1.49-1.50(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，3.82(s，3H)，4.17-4.18(m，1H)，5.18-5.20(d，1H)，6.22-6.26(d，1H)，6.86-6.89(d，2H)，7.42-7.45(d，2H)，7.56-7.59(d，1H)。MS(M+H，290.1)。
該化合物具有1.84μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例80 N-(1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
以與實施例71中所述相同的方式，由3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和D-亮氨醇而制得。產率41％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93-0.96(t，6H)，1.38-1.42(m，1H)，1.48-1.54(m，1H)，1.63-1.66(m，1H)，3.36(s，3H)，3.41-3.46(m，2H)，3.82-3.83(s，3H)，4.29-4.31(m，1H)，5.69-5.71(d，1H)，6.24-6.27(d，1H)，6.87-6.89(d，2H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.56-7.59(d，1H)。MS(M+H，292.1)。
該化合物具有0.90μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例81 N-(1-芐基-2-羥基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸和D-苯基丙氨醇而制得。MS(M+H，312.3)。
該化合物具有1.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例82 3-(4-乙氧基-苯基)-N-(1-乙基-丙基)-丙烯酰胺
以與實施例4中相同的方式，使用3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酸和3-戊胺而制得。MS(M+H，262.2)。
該化合物具有1.35μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例83 4-甲基-2-(3-噻吩-2-基-丙烯酰胺基)-戊酸甲酯
以與實施例4中所述相同的方式，由3-噻吩-2-基-丙烯酸和D-亮氨酸甲酯而制得。MS(M+H，282.2)。
該化合物具有0.59μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例84 4-甲基-戊-2-烯酸(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由4-甲基-戊-2-烯酸和1，2，3，4-四氫-1-基胺而制得。MS(M+H，244.2)。
該化合物具有1.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例85 3-(2-氟-苯基)-N-(1-丙基-丁基)-丙烯酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由3-(2-氟-苯基)-丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，264.2)。
該化合物具有0.16μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例86 3-(2-甲氧基-苯基)-N-(1-丙基-丁基)-丙烯酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，276.2)。
該化合物具有0.90μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例87 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(1-丙基-丁基)-丙烯酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，從3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，306.2)。
該化合物具有激活以HEK293細胞系表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的為0.97μM的EC50，且當以0.3μM存在時，能以2.4的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效果。
實施例89 3-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-甲基-環己基)-丙烯酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸和2-甲基-環己胺而制得。MS(M+H，274.2)。
該化合物具有3.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例90 N-(庚-4-基)苯并呋喃-5-羧酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用苯并呋喃-5-羧酸和庚-4-胺而制得。產率41％。MS(M+H，260.2)。
該化合物具有1.19μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例91 N-(庚-4-基)-5，6-二甲基吡啶酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用5，6-二甲基吡啶羧酸(實施例91a)和4-庚胺而制得。產率49％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91-0.94(t，6H)，1.38-1.48(m，4H)，1.49-1.61(m，4H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，4.11-4.13(m，1H)，7.52-7.53(d，1H)，7.93-7.94(d，1H)。MS(M+H，249.1)。
a.5，6-二甲基吡啶羧酸將5，6-二甲基吡啶腈(實施例91b)在濃HCl(15mL)中回流過夜。蒸發溶劑并將固體殘留物與EtOH共蒸發數次。干燥，得到了453mg為白色固體的5，6-二甲基吡啶羧酸(80％)。MS(M+H，152.1)。
b.5，6-二甲基吡啶腈將2，3-二甲基吡啶(13.25mmol)與18ml的冰AcOH和6ml的過氧化氫回流過夜。蒸發溶劑，并將殘留物與水一起共蒸發兩次，用Na2CO3堿化并用氯仿萃取。有機層用Na2SO4干燥并蒸發，得到1.45g結晶產物。將產物(615mg，5mmol)在二氯甲烷(10mL)中于室溫下與三甲硅烷腈(5.5mmol)反應5分鐘，然后加入二甲基氨基甲酰氯(5mmol)，并將溶液在室溫下攪拌3天。將反應混合物用10％碳酸鉀(10mL)處理，分離有機層，并用二氯甲烷將水性層萃取兩次。有機相用Na2SO4干燥并蒸發，得到495mg的5，6-二甲基吡啶腈(75％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，7.43-7.45(d，1H)，7.51-7.52(d，1H)；13Cδ 19.71，22.80，117.87，126.36，130.60，136.58，137.66，159.84)。MS(M+H，133.1)。
該化合物具有2.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例92 4-(二乙基氨基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用4-二乙基氨基苯甲酸和4-庚胺而制得。(31％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.92(t，6H，J＝7.17Hz)，1.18(t，6H，J＝7.04Hz)，1.41(m，4H)，1.55(m，4H)，3.39(m，4H)，4.15(m，1H)，5.62(m，1H)，6.64(d，2H，J＝10.26Hz)，7.64(d，2H，J＝10.26Hz)。MS(M+H，291)。
該化合物具有7.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例93 (R)-甲基2-(2，6-二甲氧基異煙酰胺基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例4中的相同方式，使用2，6-二甲氧基-異煙酸和D-亮氨酸甲酯而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.92(d，3H，J＝7.27Hz)，0.93(d，3H，J＝7.26Hz)，1.41-1.58(m，8H)，3.95(s，3H)，4.08(s，3H)，4.15(m，1H)，6.43(d，1H，J＝8.32Hz)，7.47(m，broad，1H)，8.41(d，1H，J＝8.34Hz)。MS(M+H；311)。
該化合物具有1.91μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例94 N-(庚-4-基)-6-甲氧基煙酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用6-甲氧基煙酸鈉(實施例94a)和4-庚胺而制得。產率44％。MS(M+H，251)。
a.將6-甲氧基煙酸甲酯(2.097g，12.56mmol)溶于二噁烷(30mL)中。向溶液中加入NaOH水溶液(1.0N，25mL)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，得到2.2g 6-甲氧基煙酸鈉。
該化合物具有2.66μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例95 5，6-二甲基吡嗪-2-羧酸(1-丙基丁基)酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(實施例95a)和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91-0.94(t，6H)，1.35-1.42(m，4H)，1.48-1.51(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，2.57-2.60(d，6H)，4.13-4.16(m，1H)，7.52-7.53(d，1H)，9.09(s，1H)；MS(M+H，250)。
a.5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸向2，3-二氨基丙酸(1.0g，9.6mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入丁烷-2，3-二酮(728μL；11.5mmol)和NaOH(1.4g；56.6mmol)。將混合物回流2小時，然后冷卻到室溫并通入空氣鼓泡1小時。過濾出白色沉淀，并將凝膠狀產物真空濃縮。將粗產物吸收在二氯甲烷中，用10％的檸檬酸洗滌，用MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到為揮發性固體的5，6-二甲基-吡嗪-2-羧酸。將該化合物用于下面的步驟中。
該化合物具有1.01μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例96 2-氯-N-(庚-4-基)-6-甲基煙酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用2-氯-6-甲基煙酸和4-庚胺而制得。MS(M+H；269)。
該化合物具有3.9μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例97 2-氰基-N-(庚-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用2-氰基-4-甲氧基苯甲酸和4-庚胺而制得。產率73％。1H NMR(CD3OD)δ 0.94(t，6H，J＝7.3Hz)，1.38(m，4H)，1.53(m，4H)，4.02(s，3H)，4.12(m，1H)，7.27(d，1H，J＝9.40Hz)，8.11(d，2H，J＝2.21Hz)。MS(M+H，275)。
該化合物具有1.39μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以4.52的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例98 (R)-甲基2-(2，3-二甲基呋喃-5-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯
以與實施例4中的相同方式，使用4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸和D-亮氨酸甲酯而制得。產率27％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.96(t，6H)，1.66(m，3H)，1.96(s，3H)，2.26(s，3H)，3.75(s，3H)，4.78(m，1H)，6.51(d，1H)，6.89(s，1H)。MS(M+H，268)。
該化合物具有0.59μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例99 N-(庚-4-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸和4-庚胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.90(t，6H，J＝7.2Hz)，1.41(m，4H)，1.50(m，4H)，2.27(s，3H)，3.77(s，3H)，4.09(m，1H)，6.49(d，1H)，6.53(s，1H)。MS(M+H，238)。
該化合物具有7.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例100 N-(庚-4-基)-2-甲基噻唑-4-羧酰胺
以與實施例4中的相同方式，使用1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸和4-庚胺而制得。MS(M+H，241)。
該化合物具有7.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例101 N-(庚-4-基)喹啉-6-羧酰胺
以與實施例4的相同方式，使用喹啉-6-羧酸和4-庚胺而制得。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，1.42-1.58(m，6H)，1.62-1.70(m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，5.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.99(br s，1H)；MS(M+H，271.2)。
該化合物具有3.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例102 N-(庚-4-基)喹啉-3-羧酰胺
以與實施例4的相同方式，使用喹啉-3-羧酸和庚胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.96(t，J＝7.3Hz，6H)，1.40-1.58(m，6H)，1.60-1.67(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，6.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.57(d，J＝1.2Hz，1H)，9.26(br s，1H)；MS(M+H，271.2)。
該化合物具有15.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例103 N-(庚-4-基)異喹啉-1-羧酰胺
以與實施例4的相同方式，使用異喹啉-1-羧酸和庚胺而制得。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 0.98(t，J＝7.05Hz，6H)，1.42-1.56(m，6H)，1.58-1.66(m，2H)，4.20-4.32(m，1H)，5.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝4.2，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.88(d，J＝4.9，1H)；MS(APCI，M+)271.2。
該化合物具有14.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例104 4-甲氧基-N-(1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-3-甲基-苯甲酰胺
以與實施例71中所述相同的方式，由4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和D-亮氨醇而制得。產率86％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.94-0.97(t，6H)，1.42-1.47(m，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.64-1.68(m，2H)，2.24(s，3H)，3.37(s，3H)，3.46-3.48(m，2H)，3.87(s，3H)，4.35-4.38(m，1H)，6.14-6.16(d，1H)，6.82-6.84(d，1H)，7.56(d，1H)，7.61-7.63(dd，1H)。MS(M+H，280.3)。
該化合物具有0.24μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例105 N-(4-(三氟甲氧基)芐基)噻吩-2-羧酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由噻吩-2-羧酸和(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺而制得。MS(M+H，303)。
該化合物具有2.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例106 N-(2-(呋喃-2-基甲硫基)乙基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和2-(呋喃-2-基甲硫基)乙胺而制得。產率58％。1H NMR(500MHz，CDCl3)2.23(s，3H)，2.76(t，2H，J＝6.37Hz)，3.59(q，2H，J＝12.2Hz)，3.76(s，2H)，3.86(s，3H)，6.22(dd，1H，J＝3.49Hz，J＝2.67Hz)，6.30(dd，1H，J＝3.04Hz，J＝1.78Hz)，6.46(m，1H，broad)，6.83(d，1H，J＝8.51Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.97Hz，J＝1Hz)，7.56(d，1H，J＝1.72Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.53Hz，J＝2.25Hz).MS(M+H，306)。
該化合物具有5.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例107 噻吩-3-羧酸4-三氟甲氧基-芐基酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，使用噻吩-3-羧酸和4-三氟甲氧基-芐基胺而制得。MS(M+H，302.0)。
該化合物具有2.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以8.5的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例108 3-甲基-噻吩-2-羧酸2，4-二甲氧基-芐基酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，使用3-甲基-噻吩-2-羧酸和2，4-二甲氧基-芐基胺而制得。MS(M+H，292.2)。
該化合物具有5.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以5.8的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例109 5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸2，4-二甲氧基-芐基酰胺
以與實施例4的相同方式，使用5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸和2，4-二甲氧基-芐基胺而制得。MS(M+H，355.2)。
該化合物具有2.86μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以8的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例110 2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸2，4-二甲氧基-芐基酰胺
以與實施例4的相同方式，使用2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸和2，4-二甲氧基-芐基胺而制得。MS(M+H，276.2)。
該化合物具有6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以3μM存在時，能以7.9的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例111 4-羥基-3-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯甲酰胺
以與實施例4的相同方式，使用4-羥基-3-甲基-苯甲酸和1-甲基-3-苯基-丙胺而制得。MS(M+H，284.2)。
該化合物具有2.7μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以7的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例112 苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-酰胺
以與實施例4的相同方式，使用苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸和2-(4-乙基-苯基)-乙胺而制得。MS(M+H，298.2)。
該化合物具有3.86μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例113 4-甲氧基-3-甲基-N-(1-苯基-丁基)-苯甲酰胺
以與實施例4的相同方式，使用4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和1-苯基-丁基胺而制得。MS(M+H，298.2)。
該化合物具有2.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例114 4-甲氧基-3-甲基-N-(1-吡啶-2-基-丁基)-苯甲酰胺
以與實施例4的相同方式，使用4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和1-吡啶-2-基-丁胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.91-0.92(t，3H)，1.25-1.3(m，2H)，1.85-1.9(m，2H)，3.86(s，3H)，5.25-5.3(m，1H)，6.80-6.82(d，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.42-7.44(d，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.6(d，1H)。MS(M+H，299.1)。
該化合物具有1.54μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例115 苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-酰胺
以與實施例4的相同方式，使用苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸和1-(4-甲氧基-苯基)-丁胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93-0.95(t，3H)，1.30-1.39(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，3.79(s，3H)，5.08-5.09(dd，1H)，6.00(s，2H)，6.10-6.12(d，1H)，6.79-6.80(d，1H)，6.87(s，1H)，6，88(s，1H)，7.25-7.28(m，4H)。MS(M+H，328.1)。
該化合物具有4.12μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例116 4-乙氧基-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-苯甲酰胺
以與實施例4的相同方式，使用4-乙氧基-3-甲基-苯甲酸和1-(4-甲氧基-苯基)-丁胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93-0.96(t，3H)，1.31-1.41(m，2H)，1.41-1.45(t，3H)，1.82-1.92(m，2H)，2.28(s，3H)，3.79(s，3H)，4.04-4.08(q，2H)，5.10-5.12(d，1H)，6.12-6.14(d，1H)，6.78-6.80(d，1H)，6.87(s，1H)，6.88(s，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.52-7.53(d，1H)，7.57-7.59(d，1H)。MS(M+H，342.1)。
該化合物具有3.9μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例117 4-甲氧基-N-[1-(R)-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺
以與實施例4的相同方式，使用4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和1-(R)-(4-甲氧基-苯基)-乙胺而制得。MS(M+H，300.1)。
該化合物具有2.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例118 苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸茚滿-1-基酰胺
以與實施例4的相同方式，使用苯并[1，3]二噁茂-5-羧酸和茚滿-1-基胺而制得。MS(M+H，282.2)。
該化合物具有1.2μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以5.33的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例119 4-甲氧基-3-甲基-N-(戊-3-基)苯甲酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由4-甲氧基-3-甲基苯甲酸和戊-3-胺而制得。MS(M+H，236)。
該化合物具有0.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例120 3-甲基-N-(對-甲苯基乙基)呋喃-2-羧酰胺
以與實施例4中所述相同的方式，由3-甲基呋喃-2-羧酸和2-對甲苯乙胺而制得。MS(M+H，244)。
該化合物具有6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以3.3的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例121 N-(2，4-二甲氧基芐基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
以與實施例4的相同方式，使用1-(2-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙酮與2，4-二甲氧基-芐基胺而制得。MS(M+H，337.2)。
該化合物具有1.66μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以11的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
合成了其他的“酰胺”化合物，并進行了實驗測試，且發現作為在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的激活劑時具有相對較高水平的效力。測試結果如下表A所示。























還合成了在本文別處描述的落入“乙二酰胺”化合物亞屬范圍內的多種式(I)的酰胺化合物，并實驗性地測試了其用作在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的激活劑的效力。
實施例122 用于制備乙二酰胺的一般方法A N-(2-甲氧基-芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺的合成
在無水二噁烷中，將2-甲氧基芐基胺(5mmol)與三乙胺(2當量)相混合。加入乙基乙二酰氯(1當量)，并將混合物在室溫下振蕩0.5～2小時。然后加入2-(2-吡啶基)乙基胺(1當量)，并將懸浮液在80℃下加熱過夜。濃縮溶液并將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層并蒸發溶劑，得到粗產物，用快速柱色譜純化粗產物得到標題化合物產率70％，m.p.118-119℃；m/e＝314[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 3.02(t，2H)，3.76(dt，2H)，3.86(s，3H)，4.47(d，2H)，6.80-6.90(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.75-7.83(m，1H)，8.05-8.12(m，1H)，8.55-8.63(m，1H)。
該化合物具有0.34μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以18.85的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例123 N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率72％，m.p.123-124℃；m/e＝344[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 3.02(t，2H)；3.73(dd，2H)；3.78(s，3H)；3.82(s，3H)；4.38(d，2H)6.40(dd，1H)；6.44(d，1H)；7.14(m，3H)；7.59(m，1H)；7.82(t，1H)；8.11(t，1H)；8.56(d，1H)；13C NMRδ 36.9，38.9，39.4，55.6，55.6，98.8，104.1，117.8，121.9，123.5，130.7，136.8，149.6，158.8，158.8，159.6，160.1，161.0。
該化合物具有0.09μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以6.51的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例124 N-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用(3-甲基-噻吩-2-基)-甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率40％，m.p.122-124℃；m/e＝304[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.19(s，3H)，2.92-2.95(t，2H)，3.48-3.52(dd，2H)，4.37-4.38(d，2H)，6.79-6.80(d，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.67-7.71(dt，1H)，8.48-8.49(d，1H)，8.87-8.89(t，1H)，9.25-9.28(t，1H)。
該化合物具有0.37μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例125 用于合成乙二酰胺的一般方法B N-(4-甲基-芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
在三乙胺(2當量)的存在下，將4-甲基芐基胺(1mmol)與乙基乙二酰氯(1當量)在乙腈中于室溫下反應0.5～1小時。然后加入2-(2-吡啶基)乙基胺(1當量)，并將懸浮液在微波反應器中于160℃下加熱5分鐘。反應混合物用制備性HPLC提純得到純的標題乙二酰胺產率60％；m.p.152-154℃；m/e＝298[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 2.33(s，3H)，3.10(t，2H)，3.75(dt，2H)，4.43(d，2H)，7.10-7015(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，7.65-7.73(m，2H)，8.12(b，1H)，8.60(d，1H)。
該化合物具有0.41μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例126 N-(2-甲基-4-甲氧基芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2-甲基-4-甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率51％，m.p.133-134℃；m/e＝328[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 2.29(s，3H)；3.04(t，2H)；3.74-3.77(m，2H)；3.78(s，3H)；4.40(d，2H)；6.69-6.73(m，2H)；7.13-7.18(m，3H)；7.51(t，1H)；7.60-7.63(m，1H)；8.17(t，1H)；8.58(d，1H)。
該化合物具有0.11μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例127 N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N′-(3-吡啶-2-基-丙基)-乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和3-(2-吡啶基)丙基胺而制得。產率60％，m/e＝358[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 1.99-2.04(m，2H)；2.84(t，2H)；3.36(dd，2H)；3.79(s，3H)；3.82(s，3H)4.60(d，2H)；6.41-6.45(m，2H)；7.10-7.17(m，3H)；7.57-7.60(m，1H)；7.81(t，1H)；7.89(t，1H)；8.54(d，1H)。
該化合物具有1.84μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例128 N-(4-甲氧基芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用4-甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率50％，m.p.156-158℃；1H NMR3.05(t，3H)，3.72-3.77(m，2H)，3.79(s，3H)，4.40(d，2H)，6.86(d，2H)，7.16-7.22(m，4H)，7.65-7.69(m，3H)，8.15(b，1H)，8.62(d，1H)。
該化合物具有0.75μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例129 N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-(2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基胺(實施例129a)而制得。產率10％，m/e＝358[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 2.28(s，3H)，3.01(t，2H)，3.75-3.82(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，4.39(d，2H)，6.41(dd，1H)，6.44(d，1H)，7.10(t，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，1H)，7.81(bs，1H)，8.28(bs，1H)，8.40(d，1H)。
a.2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基胺向2-(3-甲基吡啶-2-基)乙腈(實施例129b)(95mg，0.72mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中在室溫下滴加1M的BH3·THF(2.2mL，2.2mmol)。將所得混合物在微波反應器中于130℃下加熱7分鐘。然后，在室溫下滴加6N的HCl水溶液(1mL)。將所得混合物在微波反應器中于120℃下加熱4分鐘。將反應混合物用Et2O(3×3mL)洗滌，然后冷卻到0℃并加入10N的NaOH水溶液(0.8mL)。用K2CO3使水溶液飽和。產物用CHCl3(6×5mL)萃取。干燥有機萃取物(1:1K2CO3/Na2SO4)、過濾、真空濃縮，得到油(85mg，86％)，將其直接用于實施例8。m/e＝137[M+1]。
b.2-(3-甲基吡啶-2-基)乙腈在-78℃于N2下向正丁基鋰(在己烷中的2.5N，7.92mL，19.8mmol)中加入無水THF(75mL)，然后用5分鐘的時間立即加入在無水THF(30mL)中的無水MeCN(1.15mL，21.78mmol)溶液。將所得混合物在-78℃連續攪拌1小時。然后加入2-溴-3-甲基吡啶(516mg，3mmol)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加溫到室溫，并用水中止反應。真空蒸發有機溶劑，溶于CH2Cl2中。將有機層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、濃縮、用柱色譜純化(在己烷中的20％ EtOAc)，定量地得到產物m/e＝133[M+1]。
該化合物具有1.64μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例130 N-(2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率51％，m.p.112-115℃；m/e＝302[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.91-2.94(t，2H)，3.47-3.51(dd，2H)，3.98-3.99(d，2H)，5.89(s，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.68-7.71(dt，1H)，8，48-8.49(d，1H)，8.81-8.84(t，1H)，8.97-9.00(t，1H)。
該化合物具有1.01μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例131 N-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率25％，m.p.147-149℃；m/e＝301[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.11(s，3H)，2.92-2.95(t，2H)，3.38(s，3H)，3.48-3.52(q，2H)，4.24-4.25(d，2H)，5.64-5.65(d，1H)，5.79-5.65(d，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.68-7.71(dt，1H)，8.48-8.49(d，1H)，8.82-8.86(m，2H)。
該化合物具有2.3μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例132 N-(2-甲氧基-4-甲基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺(實施例132a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率20％，m.p.128-131℃；m/e＝328[M+1]；1H NMR(CDCl3)2.33(s，3H)；3.02(t，2H)；3.73(m，2H)；3.84(s，3H)；4.42(d，2H)；6.70(m，2H)；7.14(m，3H)；7.60(m，1H)；7.86(s，1H)；8.09(s，1H)；8.56(d，1H)。
a.(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺在室溫下，向2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(實施例132b)(200mg，1.21mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中緩慢加入1M BH3·THF(2.4ml，2.42mmol)。將所得混合物在微波反應器中于130℃下加熱7分鐘。然后，在室溫下滴加6N的HCl水溶液(1mL)。將所得混合物在微波反應器中于120℃下加熱4分鐘。將反應混合物用Et2O(3×3mL)洗滌，然后冷卻到0℃并加入10N的NaOH水溶液(0.8mL)。用K2CO3使水溶液飽和。產物用CHCl3(6×5mL)萃取。干燥有機萃取物(1:1 K2CO3/Na2SO4)、過濾、真空濃縮，得到180mg的(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲胺，將其直接用于實施例11中。
b.2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺在25ml的二氯甲烷中于室溫下，將2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(500mg，3.01mmol)與1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(557mg，3.01mmol)和1-羥基苯并三唑(407mg，3.01mmol)進行混合，并攪拌5分鐘。加入在甲醇中的2M氨水溶液(4.5ml，9.03mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌約5小時，然后用二氯甲烷稀釋，用1N的HCl、飽和(sat.)NaHCO3、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發，以得到440mg的2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，產率88％。
該化合物具有0.04μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例133 N-(2，4-二甲基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(2，4-二甲基苯基)甲胺(實施例133a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率60％，m.p.148-149℃；m/e＝312[M+1]；1H NMR(CDCl3)2.28(s，3H)；2.30(s，3H)；3.05(t，2H)；3.76(dd，2H)；4.43(d，2H)；6.99(m，2H)；7.11(d，1H)；7.17(m，2H)；7.54(s，1H)；7.62(m，1H)；8.17(s，1H)；8.58(d，1H)。
a.(2，4-二甲基苯基)甲胺在氬氣下于0℃將THF(15.2ml，15.2mmol)中的氫化鋰鋁1M溶液放置于預干燥的燒瓶中；小心地滴加在15ml無水乙醚中的2，4-二甲基芐腈(1.0g，7.6mmol)。滴加完后，將反應混合物緩慢加溫到室溫并攪拌3小時。然后冷卻到0℃，加入無水硫酸鈉，并小心地滴加1ml水。用乙酸乙酯稀釋混合物，過濾出不溶物質，用水和鹽水洗滌過濾物，用MgSO4干燥，過濾并蒸發，以定量產率得到未經提純的1.03g純(2，4-二甲基苯基)甲胺。
該化合物具有0.07μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例134 N-(4-乙氧基-2-甲氧基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲胺(實施例134a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率10％，m.p.117-118℃；m/e＝358[M+1]；1H NMR(CDCl3)1.40(t，3H)；3.03(t，2H)；3.74(dd，2H)；3.82(s，3H)；4.01(dd，2H)；4.39(d，2H)；6.39(d，1H)；6.44(s，1H)；7.15(m，3H)，7.61(m，1H)；7.81(s，1H)；8.10(s，1H)；8.56(d，1H)。
a.(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲胺向4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛(實施例134b)(880mg，4.88mmol)在50ml的無水甲醇中的溶液中加入乙酸銨(7.5g，97.60mmol)和氰基硼氫化鈉(613mg，9.76mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約4小時。然后在旋轉蒸發儀中濃縮，殘留物用水稀釋，并用15％的NaOH水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發溶劑，殘留物在硅膠上進行柱色譜(DCM/MeOH9:1)，得到150mg產物；產率17％(該方法未進行優化)。
b.4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛向4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(1.0g，6.57mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入碳酸鉀(0.91g，6.57mmol)和碘乙烷(1.6ml，19.71mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發儀中除去丙酮；殘留物用水和乙酸乙酯稀釋；用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發得到粗產物，將粗產物在硅膠上進行柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1:4)，得到943mg產物；產率80％。
該化合物具有0.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例135 N-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲胺(實施例135a)、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率12％，m.p.145-147℃；m/e＝328[M+1]；1H NMR(CDCl3)2.19(s，3H)；3.04(t，2H)；3.76(dd，2H)；3.81(s，3H)；4.37(d，2H)；6.76(d，1H)；7.06(m，2H)；7.16(m，2H)；7.61(m，1H)；7.66(s，1H)；8.18(s，1H)；8.58(d，1H)。
a.(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲胺以與實施例134a相同的方式，在MeOH中使用4-甲氧基-3-甲基苯甲醛、乙酸銨和氰基硼氫化鈉而制得；產率22％(110mg)。
該化合物具有1.04μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例136 N-(2-氯芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(2-氯苯基)甲胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率45％；m/e＝318[M+1]。
該化合物具有0.01μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例137 N-((2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環己烯-5-基)甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環己烯-5-基)甲胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率50％；m/e＝342[M+1]。
該化合物具有0.3μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例138 N-(苯并[d][1，3]二噁茂-5-基甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用苯并[d][1，3]二噁茂-5-基甲胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率35％；m/e＝328[M+1]。
該化合物具有0.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例139 N-(4-乙基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用4-乙基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率38％；m/e＝312[M+1]。
該化合物具有0.79μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例140 N-(苯并呋喃-5-基甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用苯并呋喃-5-基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率64％；m/e＝324[M+1]。
該化合物具有1.78μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例141 N-((4-甲氧基羰基苯基)甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用4-甲氧基羰基苯基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率52％；m/e＝342[M+1]。
該化合物具有3.63μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例142 N-((2-氨甲酰基苯基)甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2-氨甲酰基苯基甲基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。產率48％；m/e＝342[M+1]。
該化合物具有8.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例143 N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-(1-(吡啶-2-基)丙-2-基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和1-(吡啶-2-基)丙-2-基胺(實施例143a)而制得。產率34％；m/e＝357[M+1]。
a.1-(吡啶-2-基)丙-2-基胺以與實施例129a相同的方式，使用2-(吡啶-2-基)丙腈(實施例143b)而制得；粗產物直接用于實施例143中；產率53％，m/e＝137[M+1]。
b.2-(吡啶-2-基)丙腈將5mmol的2-(吡啶-2-基)乙腈溶于8ml無水THF中，并放于冰浴中。加入叔丁醇鉀(1當量)并攪拌反應30分鐘。用30分鐘的時間緩慢加入溶于5mL無水THF中的碘甲烷(1當量)。在室溫下將反應攪拌過夜。蒸發溶劑并將粗混合物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌。蒸發乙酸乙酯層，并將產物用制備性TLC(30％乙酸乙酯/己烷)提純；產率71％；m/e＝133[M+1]。
該化合物具有0.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例144 N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)丙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)丙基胺(實施例144a)而制得；產率35％；m/e＝357[M+1]。
a.2-(吡啶-2-基)丙基胺將10mmol的2-甲基吡啶溶于無水THF中，并在惰性條件下保持在0℃。滴加丁基鋰(1.2當量)并在0℃再攪拌15分鐘，同時將溫度回升至室溫。在室溫下攪拌1小時后，再次將反應混合物冷卻到0℃并滴加乙腈(2當量)。在室溫下將反應攪拌過夜。在冷卻至0℃后，向反應混合物中加入30mL甲醇。在0℃分批緩慢加入硼氫化鈉(3當量)。將反應再攪拌1小時并將溫度升高至室溫。用水稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯徹底萃取。將合并的萃取物用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥完全。濃縮溶液并溶于醚中。用3N的HCl水溶液萃取產物，用醚洗滌酸性萃取物并用NaOH堿化。用醚徹底萃取產物，將合并的醚萃取物用水洗滌并用硫酸鈉完全干燥。完全蒸發溶劑得到足夠純的產物；產率47％；m/e＝137[M+1]。
該化合物具有1.07μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例145 N-(2-甲氧基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2-甲基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(2-吡啶基)乙基胺而制得。m/e＝298[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 2.32(s，3H)，3.11(t，2H)，3.78(dt，2H)，4.46(d，2H)，7.15-7.26(m，6H)，7.50-7.55(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，8.12-8.15(m，1H)，8.60(d，1H)。
該化合物具有0.59μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例146 N-(2，3-二甲氧基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2，3-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；m/e＝343[M+1]。
該化合物具有0.69μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例147 N-(2-(甲基硫)芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2-甲硫基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得。m/e＝330[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 2.49(s，3H)，3.08(t，2H)，3.77(dt，2H)，4.55(d，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.22-7.27(m，3H)，7.62(t，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.08-8.11(m，1H)，8.56(d，1H)。
該化合物具有0.96μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例148 N-(2-羥基芐基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2-羥基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；m/e＝300[M+1]。
該化合物具有3.11μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例149 N-(苯并[d][1，3]二噁茂-4-基甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用苯并[d][1，3]二噁茂-4-基甲基胺(實施例149a)、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；產率12％；m/e＝328[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ 3.12(m，2H)，3.77-3.80(m，2H)，4.46-4.47(d，2H)，5.98(s，2H)，6.74-6.79(m，3H)，7.24(m，1H)，7.7-7.8(m，3H)，8.10-8.15(m，1H)，8.58-8.59(m，1H)。
a.苯并[d][1，3]二噁茂-4-基甲基胺以與實施例134a相同的方式，由苯并[d][1，3]二噁茂-4-甲醛和乙酸銨而制得。粗物質包含約20％的產物(m/e＝152.2[M+1])并直接用于實施例149中。
該化合物具有0.17μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例150 N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用苯并[b]噻吩-2-基甲胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；產率32％；m/e＝240[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.92-2.95(t，2H)，3.48-3.53(m，2H)，4.55-4.56(d，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.38-7.41(m，2H)，7.50(s，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.47-8.49(d，1H)，8.88-8.90(t，1H)，9.29-9.31(t，1H)。
該化合物具有0.74μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例151 N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用苯并[d]噻唑-2-基甲胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；產率33％；m/e＝341[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.95-2.98(t，2H)，3.52-3.57(m，2H)，4.72-4.73(d，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.25-7.27(d，1H)，7.40-7.44(t，1H)，7.48-7.51(t，1H)，7.69-7.72(dt，1H)，7.95-7.96(d，1H)，8.05-8.07(d，1H)，8.49-8.50(d，1H)，8.96-8.98(t，1H)，9.67-9.70(t，IH)。
該化合物具有4.4μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例152 N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(5-甲基呋喃-2-基)甲胺、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；產率38％；m/e＝288[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.20(s，3H)，2.92-2.95(t，2H)，3.48-3.52(m，2H)，4.23-4.24(d，2H)，5.96-5.97(d，1H)，6.06-6.07(d，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.68-7.71(t，1H)，8.48-8.49(d，1H)，8.85-8.87(t，1H)，9.04-9.07(t，1H)。
該化合物具有4.9μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例153 N-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-N′-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用(2-甲基呋喃-3-基)甲胺(實施例153a)、乙基乙二酰氯和2-(吡啶-2-基)乙基胺而制得；產率50％；m/e＝288[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.23(s，3H)，2.91-2.94(t，2H)，3.48-3.52(q，2H)，4.05-4.06(d，2H)，6.30-6.31(d，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.38-7.39(d，1H)，7.67-7.71(dt，1H)，8.48-8.49(d，1H)，8.83-8.86(t，1H)，9.04-9.07(t，1H)。
a.(2-甲基呋喃-3-基)甲胺將10mmol(1.256ml)的2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯和38.9mmol(2.1g)的NaOMe在20ml甲酰胺中的溶液于100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒入冰水(20ml)中并用乙酸乙酯(3 x)萃取。萃取物用MgSO4干燥并濃縮，得到油狀的1.05g(83％)的2-甲基呋喃-3-羧酰胺(m/e＝126.2[M+1]。將酰胺溶于無水THF(10ml)中，并在氬氣下于0℃滴加15ml的1M的LiAlH4和15ml的THF。然后在60℃將混合物攪拌5小時。然后冷卻，于5-10℃向混合物中加入50％的THF水溶液(30ml)。通過過濾移出所得沉淀物，并干燥經過濾的溶液并濃縮，得到油狀產物(0.93g，84％)。
該化合物具有1.82μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例154 N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-(2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基胺(實施例154a)而制得；產率11％；m/e＝358[M+1]；m.p.144-145℃；1HNMR(CDCl3)δ 2.31(s，3H)，2.97(t，2H)，3.71(q，2H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.39(d，2H)，6.40(dd，1H)，6.44(d，1H)，6.97(s，1H)，6.98(d，1H)，7.15(d，1H)，7.81(br s，1H)，8.08(br s，1H)，8.41(d，1H)。
a.2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基胺以與實施例129相同的方式，使用2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈(實施例154b)而制得；產率83％；m/e＝137[M+1]。
b.2-(4-甲基吡啶-2-基)乙腈以與實施例129b相同的方式，使用2-溴-4-甲基吡啶、乙腈和正丁基鋰而制得；產率88％；m/e＝133[M+1]。
該化合物具有1.64μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例155 N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基胺(實施例155a)而制得；產率9％；m/e＝358[M+1]；m.p.124-125℃；1H NMR(CDCl3)δ 2.30(s，3H)，2.97(t，2H)，3.70(q，2H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，4.38(d，2H)，6.40(dd，1H)，6.44(d，1H)，7.03(d，1H)，7.14(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.81(br s，1H)，8.08(br s，1H)，8.38(d，1H)。
a.2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基胺以與實施例129a相同的方式，使用2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(155b)而制得；產率40％；m/e＝137[M+1]。
b.2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈以與實施例129b相同的方式，使用2-溴-5-甲基吡啶、乙腈和正丁基鋰而制得；產率68％；m/e＝133[M+1]。
該化合物具有0.07μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例156 N-(2，4-二甲氧基芐基)-N′-(2-(噻吩-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例122相同的方法，使用2，4-二甲氧基芐基胺、乙基乙二酰氯和2-(噻吩-2-基)乙基胺而制得；產率72％；m/e＝349[M+1]；m.p.146-147℃；1H NMR(CDCl3)δ 3.06(t，2H)，3.58(q，2H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，4.40(d，2H)，6.41(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.16(d，1H)，7.61(br s，1H)，7.81(br s，1H)。
該化合物具有4.87μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
實施例157 N1-(2-甲氧基-4-甲基芐基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺
以與實施例125相同的方法，使用2-甲氧基-4-甲基芐基胺(實施例132a)、乙基乙二酰氯和2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基胺(實施例155a)而制得；產率20％；m.p.116-117℃；1H NMR(CDCl3)δ 2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，3.00(t，2H)，3.71(q，2H)，3.84(s，3H)，4.42(d，2H)，6.69(s，1H)，6.71(d，1H)，7.05(d，1H)，7.11(d，1H)，7.43(d，1H)，7.84(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.39(s，1H)；MS(M+H，342)。
該化合物具有0.03μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
合成了其它的“乙二酰胺”化合物，并進行實驗測試，且發現作為在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的激活劑時具有相對較高水平的效力。測試結果如下表B所示。

還合成了落入本文別處所述的“脲”化合物的亞屬的大量的式(I)的酰胺化合物，并對作為在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的激活劑的效力進行了實驗測試。
實施例158 1-(4-氯苯基)-3-(庚-4-基)脲
室溫下向CH2Cl2(5mL)中的庚-4-胺(0.18mL，1mmol)溶液中加入1-氯-2-異氰酸基苯(0.12mL，1mmol)。將反應混合物攪拌2小時。沉淀出白色固體。過濾反應混合物。用CH2Cl2洗滌固體，得到為白色固體的1-(4-氯苯基)-3-(庚-4-基)脲(180mg，67％)。mp135-136℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.93(t，6H)，1.45(m，6H)，1.53(m，2H)，3.80(br s，1H)，4.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.95(td，1H)，7.23(dt，1H)，7.33(dd，1H)，8.13(dd，1H)。MS(M+H，269)。
該化合物具有0.37μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以4.95的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例159 1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(庚-4-基)脲
以與實施例158相同的方式，使用庚-4-胺和1-異氰酸基-2，4-二甲氧基苯而制得。產率88％。mp172-173℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.93(t，6H)，1.45(m，8H)，3.82(s，3H)，3.83(m，1H)，3.84(s，1H)，4.32(br s，1H)，6.34(br s，1H)，6.49(d，1H)，6.50(s，1H)，7.71(d，1H)。MS(M+H，295)。
該化合物具有0.98μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以0.3μM存在時，能以7.61的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例160 1-(4-乙氧基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲
以與實施例158相同的方式，使用2-(吡啶-2-基)乙胺和1-乙氧基-4-異氰酸基苯而制得。產率95％。mp163-164℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.43(t，3H)，3.03(t，2H)，3.68(t，2H)，4.03(q，2H)，5.69(br s，1H)，6.45(br s，1H)，6.84(m，2H)，7.14(m，3H)，7.20(d，1H)，7.64(dt，1H)，8.43(dd，1H)。MS(M+H，286)。
該化合物具有4.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50，且當以1μM存在時，能以4.2的EC50比增強谷氨酸單鈉鹽的效力。
實施例161 1-(4-異丙基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲
以與實施例158相同的方式，使用2-(吡啶-2-基)乙胺和1-異氰酸基-4-異丙基苯而制得。通過柱色譜(CH2CCl2中的1％ MeOH～CH2CCl2中的3％MeOH)純化，得到為白色固體的1-(4-異丙基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲(130mg，50％)。mp72-73℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.25(d，6H)，2.89(m，1H)，3.06(t，2H)，3.70(t，2H)，5.80(br s，1H)，6.55(br s，1H)，7.19(m，5H)，7.24(d，1H)，7.68(dt，1H)，8.46(d，1H)。MS(M+H，284)。
該化合物具有0.98μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的EC50。
合成了其它的“脲”化合物，并進行了實驗測試，且發現作為在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的激活劑時具有相對較高水平的效力。測試結果如下表C所示。



還合成了落入本文別處所述的“丙烯酰胺”化合物的亞屬的大量式(I)的酰胺化合物，并對作為在HEK293細胞系中表達的hT1R1/hT1R3鮮味受體的激活劑的效力進行了實驗測試。測試結果示于下表D中。




用人類評味者進行的鮮味/香味味道試驗 一般評味者的選擇感官味覺測試者的基本篩選對有潛力的評味者測試他們對代表五種基本味道的溶液進行分類和鑒定強度的能力。評味者對下列五種化合物的各自五種不同的濃度進行分類并鑒定強度蔗糖(甜)、氯化鈉(咸)、檸檬酸(酸)、咖啡因(苦)和谷氨酸單鈉(香)。為了被選來參與測試，評味者需要在合理的誤差數值內，正確地對樣品進行分類和鑒定。
初步味覺測試可以認為以上述方式選定的評味者具備了進行初步味覺測試的資格。初步味覺測試用來評價新化合物的基本味覺和變味的強度。評味者的一個小組(n＝5)品嘗了在水中和在12mM的MSG的溶液中的約5個濃度(范圍通常為1～100μM，以半對數循環，例如1、3、10、30和100μM)的化合物以評價增強作用。評味者對五種基本味道(甜、咸、酸、苦和香)和變味(例如化學的、金屬的和硫)在標記量級等級(labeledmagnitude scale)上進行了分類。樣品在室溫下以10mL為一份。該測試的目的是為了確定沒有引起不愉快的變味的最高濃度，和確定在所測試的任何濃度上是否存在明顯的香味味覺或香味味覺的增強。
如果化合物是有效的而且沒有引起不愉快的變味，則由受訓人員(專家組)對其進行大量研究。
受訓評味者的選擇受訓專家組用來進一步評價已經過初步味覺測試的化合物。
受訓小組的評味者選自大量的合格味覺評味者。可通過使用MSG和IMP的組合進行分類和鑒定試驗對評味者進行進一步的訓練。評味者完成了一系列的分類、鑒定，并區分參考試驗品和香味溶液。在分類和鑒定試驗中，評味者評價了水中容易的MSG濃度(0、6、18、38mM)和較難的MSG濃度(3、6、12、18mM MSG)。
受訓小組的化合物測試對受訓小組測試的化合物所進行的評價不同于參考試驗。給評味者一個參比樣品(12mM MSG+100μM IMP)并要求根據香味味覺與參比的差異以-5至+5的量度對樣品分類(分數-5＝與參比相比香味味覺更弱；0＝香味味覺與參比相同；+5＝與參比相比香味味覺更強)。測試樣品是具有不同量的MSG、IMP和化合物的溶液。典型地，每次可將參比樣品與多個測試樣品進行比較。測試通常包括具有不同濃度的MSG和IMP的多種樣品，以及一個用以評價專家組準確性的本身為參比的盲樣。味覺測試結果示于表3中，并顯示已發現本發明的化合物能提供香味味覺，或當與100μM IMP+MSG相比時能以3μM+MSG增強香味味覺。相對于具有或不具有12mM MSG的參比樣品對化合物進行了測試。所有樣品以10ml的體積在室溫下存在。對每個化合物進行了兩個系列的評價，以評價評味的可重復性。
產物原型中的味覺測試可類似于如上所述進行。
表3.香味味覺測試結果 甜味酰胺化合物的實施例 還合成了大量的式(I)的酰胺化合物，并實驗測試了作為在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3“甜味”受體的激活劑的效力。下面列出了合成的實施例和依照所述甜味化合物的EC50測量而測試的生物學效力。此外，以EC50和EC50比分析對許多式(I)的“甜味”酰胺的活性進行了篩選，并如下所說明的，一些式(I)的酰胺化合物具有顯著活性和潛力以同時用作香味和甜味味覺增強劑用在食品和藥品及組合物中。
實施例162 2，3，5，6-四氟-4-甲基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺
在200ml無水DCM和30ml無水DMF中，將2，3，5，6-四氟-對甲苯酸(4.00g，19.22mmol)、HOBt(5.19g，38.44mmol)和EDCI(4.42g，23.06mmol)進行混合。將混合物冷卻到0℃并在氬氣下攪拌15分鐘。向混合物中加入2-甲基環己胺(3.05mL，23.06mmol)，并將反應混合物緩慢加溫到環境溫度并攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋，用1N HCl、水、NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑，得到了為淡黃色固體的粗產物。重結晶(EtOH/H2O)并真空干燥，得到5.23g為白色固體的標題化合物(2種非對映構體的混合物，90％)。1H NMR(CDCl3)δ 0.95，1.01(d，J＝7.0，6，6Hz，3H)1.1-2.1(m，9H)，2.29(m，3H)，3.70，4.29(m，1H)，5.65，5.92(m，1H).MS(304.1，M+H)。m.p.202-204℃。
該化合物具有0.39μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例163 (S)-2，3，5，6-四氟-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯甲酰胺
以與實施例162相同的方式，使用(S)-3-甲基丁-2-胺和2，3，5，6-四氟-對甲苯酸而制得(93％)。1H NMR(CDCl3)δ 0.98(d，J＝6.9Hz，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，2.29(m，3H)，4.09(m，1H)，5.72(bs，1H)。MS(304.1，M+H)m.p.146-147℃。
該化合物具有0.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例164 N-環庚基-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酰胺
以與實施例162相同的方式，使用環庚基胺和2，3，5，6-四氟-對甲苯酸而制得(94％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.53(m，6H)，1.57(m，4H)，2.03(m，2H)2.28(m，3H)，4.17(m，1H)，5.85(bs，1H)。MS(304.1，M+H)。m.p.164-165℃。
該化合物具有1.85μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例165 N-(2，4-二甲基戊-3-基)-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酰胺
以與實施例162相同的方式，使用2，4-二甲基戊-3-胺和2，3，5，6-四氟-對甲苯酸而制得(90％)。1H NMR(CDCl3)δ 0.91(d，J＝6.7Hz，6H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.85(m，2H)，2.29(m，3H)，3.82(m，1H)，5.52(bd，1H)。MS(306.1，M+H)。m.p.184-187℃。
該化合物具有0.81μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例166 N-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-3-甲基異噁唑-4-羧酰胺
向在DMF(4mL)中的3-甲基異噁唑-4-羧酸(83mg，0.67mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)和EDCI·HCl(142mg，0.74mmol)的溶液中加入5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(實施例166a)(130mg，0.74mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，并于此時減壓除去溶劑，并將殘留物用快速柱色譜(10:1 Hex:EtOAc)進行純化，得到134mg為白色泡沫狀的N-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-3-甲基異噁唑-4-羧酰胺(70％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.74(m，2H)，1.86(m，2H)，2.16(s，3H)，2.19(s，3H)，2.43(s，3H)，2.55(m，2H)，5.10(m，1H)，6.86(s，1H)，6.89(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.40Hz)，9.27(s，1H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ10.6，19.1，19.6，20.6，25.8，29.4，46.9，115.4，126.4，129.1，132.6，134.1，135.8，136.6，158.5，159.6，159.9。MS(M+H，285)。Mp 57-58℃。
a.5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺在圓底燒瓶中于氬氣下，用無水MeOH洗滌催化量的阮內鎳(在水中的漿液)。向在甲醇氨(25mL，7N)中的經洗滌的阮內鎳溶液中加入5，7-二甲基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮肟(實施例166b)(420mg，2.22mmol)，并將混合物在H2囊中攪拌20小時。反應完成后，通過硅藻土過濾反應物，真空濃縮濾液，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到360mg 5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(93％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.66-1.83(m，4H)，1.96(m，2H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，2.55(m，1H)，2.66(m，1H)，3.97(m，1H)，6.88(s，1H)，7.09(s，1H)。
b.5，7-二甲基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮肟的制備在70℃下，向在10ml水中的5，7-二甲基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮(2.0g，11.48mmol)和鹽酸羥胺(1.6g，19.73mmol)的混合物中加入MeOH(14mL)、THF(3mL)和乙酸鈉溶液(2.53g，30.83mmol，在7mL H2O中)。在70℃下持續攪拌85分鐘，期間形成了沉淀物，并加入10ml水。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。反應完成后，通過過濾收集產物，得到2.12g 5，7-二甲基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮肟(98％)。MS(M+H，190)。
該化合物具有0.76μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例167 3-氯-2-羥基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺
以與實施例166相同的方式，使用5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(實施例167a)而制得。產率40％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.73(m，1H)，1.83(m，1H)，1.96(m，2H)，2.61(m，2H)，3.78(s，3H)，5.27(m，1H)，6.78(d，1H，J＝7.82Hz)，6.86(m，2H)，7.14(t，1H，J＝7.98Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.88，1.30Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.03，1.39Hz)，9.30(d，1H，J＝8.06Hz)，13.80(s，1H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ 19.5，22.7，28.9，47.4，55.3，108.6，115.8，118.7，119.8，121.1，125.9，126.2，126.4，133.8，137.3，156.7，156.8，168.7。MS(M+H，332)。Mp 175-176℃。
a.5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺以與實施例166a相同的方式，使用5-甲氧基-3，4-二氫萘-1(2H)-酮而制得。產率94％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.63-1.79(m，4H)，1.94(m，2H)，2.60(m，1H)，2.71(m，1H)，3.82(s，3H)，3.97(m，1H)，6.71(d，1H)，7.02(d，1H)，7.17(t，1H)。
該化合物具有0.21μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例168 2，6-二甲基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺
以與實施例162相同的方式，使用2，6-二甲基苯甲酸和2-甲基環己胺而制得。產率59％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.88-0.94(3H，dd)，1.14-1.89(9H，m)，2.21-2.22(6H，d)，3.39-3，45(1H，m)，7.02-7.03(2H，d)，7.12-7.15(1H，t)，8.11-8.13(1H，d)。MS(M+H，246.2)。
該化合物具有1.88μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例169 4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺
以與實施例166相同的方式，使用4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸(實施例169a)和2-甲基環己胺而制得。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.86-0.92(3H，dd)，1.00-1.85(m，9H)，2.18-2.19(6H，d)，3.33-3.45(1H，m)，3.71-3.72(3H，d)，6.59(2H，s)，7.98-8.05(1H，m)。MS(276.2，M+H)。
a.4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸將未經進一步純化的2-溴-5-甲氧基-1，3-二甲基苯(實施例169b)(3.38g，15.79mmol)溶解在100ml的無水THF中。將混合物冷卻到-78℃并在氬氣下用15分鐘的時間滴加正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液，9.9ml，15.8mmol)，并在-78℃下將混合物攪拌超過15分鐘。然后加入小片狀的干冰，并將混合物在-78℃下攪拌20分鐘。然后撤去冷卻設備，并且只要繼續產生二氧化碳就攪拌混合物。然后將混合物倒在冰(100ml)上并用6N HCl進行酸化。分離有機層并用EtOAc萃取水相。合并有機萃取物，用鹽水、水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮。得到為白色固體的產物4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸(2.7g，95％)。(M+H，181)。
b.2-溴-5-甲氧基-1，3-二甲基苯將20mmol的1-甲氧基-3，5-二甲基苯(2.82ml)溶解在100ml的無水乙腈中，然后溶解22mmol(3.56g)的N-溴琥珀酰亞胺。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后減壓除去溶劑并過濾出固體，用己烷洗滌，得到為白色固體的2-溴-5-甲氧基-1，3-二甲基苯(3.9g，92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.41(6H，s)，3.78(3H，s)，6.67(2H，s)。
該化合物具有2.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例170 (R)-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)呋喃-3-羧酰胺
在0℃下，向CH2Cl2(8mL)和DMF(1.5mL)中的呋喃-3-羧酸(100mg，0.68mmol)、HOBt(240mg，1.78mmol)和EDCI·HCl(196mg，1.03mmol)的溶液中加入(R)-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(160μL，1.06mmol)。在室溫下將反應攪拌24小時，然后加入CH2Cl2。用飽和NaHCO3、H2O、鹽水洗滌所得溶液，用MgSO4干燥并真空濃縮。由EtOH/H2O重結晶，得到(R)-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-2，5-二氫呋喃-3-羧酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.89(m，3H)，2.12(m，1H)，2.84(m，2H)，5.35(m，1H)，5.96(br d，1H，J＝7.75Hz)，6.59(dd，1H，J＝1.90，0.86Hz)，7.13(m，1H)，7.19(m，2H)，7.32(m，1H)，7.43(t，1H，J＝1.73Hz)，7.93(m，1H)。MS(M+H，242)。
該化合物具有6.6μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例171 (R)-5-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺
以與實施例170相同的方式，使用5-甲基異噁唑-4-羧酸而制得。用制備性TLC(5:1的Hex:EtOAc)純化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 1.80(m，3H)，2.12(m，1H)，2.74(s，3H)，2.85(m，2H)，5.35(m，1H)，5.89(br d，1H，J＝7.75Hz)，7.10(m，1H)，7.18(m，2H)，7.32(m，1H)，8.26(s，1H)。MS(M+H，257)。
該化合物具有8.1μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例172 N-(4-氯-2-甲基苯基)異二氫吲哚-2-羧酰胺
在室溫于氬氣下，向無水1，4-二噁烷(10mL)中的異二氫吲哚(238mg，2.0mmol)的溶液中加入4-氯-2-甲基苯基異氰酸酯(335mg，2.0mmol)。然后在室溫下將反應混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，由乙醇通過重結晶對殘留物進行提純，得到為白色固體的標題化合物(540mg，94％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 2.24(s，2H)，4.76(s，4H)，7.20(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 17.7，51.9，122.8，125.6，126.8，127.3，128.1，129.5，134.7，136.8，154.2；MS(MH+，287)；對C16H15ClN2O的元素分析值C，67.02；H，5.27；N，9.77；實測值C，66.82；H，5.41；N，9.92。
該化合物具有0.89μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例173 N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)異二氫吲哚-2-羧酰胺
在室溫于氬氣下，向無水1，4-二噁烷(20mL)中的異二氫吲哚(576mg，4.0mmol)的溶液中加入4-甲氧基-2-甲基苯基異氰酸酯(815mg，5.0mmol)。然后在室溫下將反應混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，并在硅膠上用柱色譜(EtOAc/己烷1:1)純化殘留物，得到為白色固體的標題化合物(1.18g，84％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 2.19(s，3H)，3.72(s，3H)，4.73(s，4H)，6.72(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.74(s，1H)，13CNMR(DMSO-d6)δ 18.2，51.9，55.1，110.9，115.1，122.8，127.2，127.8，130.6，135.1，137.0，154.9，156.5；MS(MH+，283)；對C17H18N2O2的元素分析值C，72.32；H，6.43；N，9.92；實測值C，72.16；H，6.82；N，9.98。
該化合物具有4.5μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例174 N-(3，4-亞甲基二氧苯基)異二氫吲哚-2-羧酰胺
向無水DCM(4mL)中的3，4-(亞甲基二氧)苯胺(150mg，1.09mmol)的溶液中滴加氯甲酸苯酯(0.138ml，1.09mmol)和三乙基胺(0.153ml，1.09mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌8小時后，加入異二氫吲哚(0.123ml，1.09mmol)和三乙基胺(0.153ml，1.09mmol)，并將反應混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，并在硅膠上用柱色譜(EtOAc/己烷1:3)純化殘留物，得到為白色固體的標題化合物(185mg，60％)。m.p165-166℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)4.82(s，4H)；5.93(s，2H)；6.20(s，1H)；6.73(s，2H)；7.17(s，1H)；7.30(m，4H)。MS(MH+，283)。
該化合物具有1.05μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
實施例175 3-甲基-異噁唑-4-羧酸(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-酰胺
向在DCM(15mL)和DMF(2mL)中的3-甲基-異噁唑-4-羧酸(0.52g，4.06mmol)溶液中加入HOBt(1.1g，8.14mmol)和EDCI(0.896g，4.67mmol)。將澄清的黃色溶液冷卻到0℃并在Ar下攪拌15分鐘。向溶液中加入(R)-1-氨基-1，2，3，4-四氫萘(0.73mL，5.04mmol)，并將反應混合物緩慢加溫到環境溫度并攪拌過夜。用DCM(50mL)稀釋，然后用NaHCO3水溶液、水、鹽水(50mL)進行萃取，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。由硅膠色譜(0-25％的己烷:EtOAc)純化得到為粘性固體的標題化合物(650mg，62.5％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.88(m，3H)，2.12(m，1H)，2.51(s，3H)，2.81(m，2H)，5.32(m，1H)，5.99(bd，1H)，7.13(m，1H)，7.20(m，2H)7.20(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 11.22，20.15，29.41，30.35，47.93，116.73，126.72，127.88，128.88，129.65，136.25，138.00，158.45，160.28。ESIMS257(M+H)。對C15H16N2O2的元素分析值C，70.29；H，6.29；N，10.93；實測值C，70.61；H，6.11；N，11.09。
該化合物具有5.8μM的激活在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3甜味受體的EC50。
還合成了大量的式(I)的酰胺化合物，并實驗測試了作為在HEK293細胞系中表達的hT1R2/hT1R3“甜味”受體的激活劑的效力。
測試結果示于下表E中。




















用人類評味者進行的甜味味道和甜味增強作用的測量 目的研究試驗化合物的不同味道和變味的強度。確定不會引起非所期望的特性或變味的試驗化合物的最大濃度。
概要受過訓練的受試驗人分別品嘗不同濃度(通常為包含1、3、10和30μM濃度的試驗化合物的水溶液，并可選地為50μM和/或100μM的濃度)的試驗化合物并對多個味道屬性的強度進行分類。試驗化合物也可以在溶于“關鍵品味劑(key tastant)”溶液中時而進行品嘗。
程序將合適量的試驗化合物溶于通常還包含0.1％乙醇的水中，乙醇用來幫助化合物在水性原液中的初始分散。合適的時候，試驗化合物也可溶于“關鍵品味劑”(例如，為pH為7.1或2.8的4％蔗糖、6％蔗糖、6％果糖/葡萄糖或7％果糖/葡萄糖)的水溶液中。
五名受試人用來進行初步味覺測試。已證明受試人具有品嘗所期望味道屬性的能力，并被訓練以使用從0(幾乎不可察覺的甜味)-100(強烈的可想像的甜味)的標記量級等級(LMS)。在測試前的至少一個小時內禁止受試人飲食(水除外)。在味覺測試前，試驗人食用脆餅(cracker)并用水漱口四次以清潔口腔。
在室溫下，將水溶液在1盎司樣品杯中分成10ml體積并提供給受試人。也可以將以試驗化合物的不同濃度溶解在合適的關鍵品味劑(例如，通常為pH為7.1的4％蔗糖、6％果糖或6％果糖/葡萄糖)中的試驗化合物樣品提供給受試人。受試人還接受了不同濃度的關鍵品味劑(例如，通常為pH為7.1的蔗糖、果糖或果糖/葡萄糖)的參比樣以進行比較。
受試人從最低濃度開始品嘗溶液，并確定標記量級等級(LMS)上以下屬性的強度甜、咸、酸、苦、香(鮮)和其它(變味)。在品嘗間隙，試驗人用水漱洗三次。如果特定濃度引起了非所期望的特性或變味，便可省略后面更高濃度的品嘗。休息之后，受試人品嘗無試驗化合物的關鍵品味劑(例如，通常是pH為7.1的4％蔗糖、6％果糖或6％果糖/葡萄糖)溶液。然后，以濃度增大的順序品嘗加入了試驗化合物的關鍵品味劑溶液。如果需要，為了與關鍵品味劑+試驗化合物溶液進行比較，可再次品嘗關鍵品味劑溶液。允許評味者之間進行討論。
不會引起不良特性或變味的試驗化合物的最大濃度是將在后續感官試驗中被測試的特定化合物的最高濃度。為了證實初步測試的結果，可以由另一小組評味者重復進行測試。
初步簡要測試總是在新試驗化合物上進行的第一個測試。取決于初步簡要試驗的結果，可進行其它更多的定量測量以進一步表征試驗化合物。
“與參比的差異”人類味覺測試程序 目的確定在甜味方面試驗化合物的測試樣品的強度與參比樣品的強度有怎樣的差異。為了得到在統計上有顯著意義的數據，該種研究需要大量的評味者(典型地為15-20受試人)。
概要10個或更多個評味者的小組品嘗一對溶液，其中一個樣品是“參比樣”(其通常不包含試驗化合物并為已批準物質或公認安全(GRAS)的物質，例如甜味劑)，且另一個樣品是“測試樣”(其可包含或不包含試驗化合物)。受試人以在-5(比參比樣更不甜)—+5(比參比樣更甜)的標度上確定測試樣品與參比樣品在關鍵屬性的強度上的差異。分數0表示測試樣與參比樣一樣甜。
程序十個或更多個受試人用于進行“與參比的差異”測試。此前受試人已熟知關鍵屬性味道，并被訓練使用-5—+5標度。在測試前的至少一個小時，禁止受試人飲食(水除外)。受試人食用脆餅并用水漱口四次以清潔口腔。
測試溶液可包括在水中的試驗化合物、試驗化合物加關鍵品味劑(例如，pH為7.1或2.8的4％蔗糖、6％蔗糖、6％果糖、6％果糖/葡萄糖或7％果糖/葡萄糖)和作為參比的一定范圍內的只含關鍵品味劑的溶液。
無試驗化合物的關鍵品味劑溶液用來確定評味者是否能夠準確地進行鑒定，即，對參比本身進行測試(盲測)，以確定評味者在給定測試日進行鑒定的準確度如何。在室溫下將溶液在1盎司樣品杯中分成10ml體積并提供給受試人。
受試人首先品嘗參比樣，然后立即品嘗測試樣并鑒定在參比尺度(-5—+5)上的關鍵屬性的強度差異。所有的樣品均被吐出。受試人可再次品嘗樣品，但只能使用給定的樣品體積。在品嘗一對樣品之間，受試人必須用水漱洗至少兩次。取決于所品嘗的樣品，在品嘗一對樣品之間可以食用脆餅。
對每個測試的分數在受試人間進行平均。計算標準誤差。可以使用盲參照測試的分數來確定評味者的準確性。假設參比樣在所有測試中均相同，可使用ANOVA和多重比較檢驗(例如Tukey真實顯著差異檢驗(Tukey’s Honestly Significant Difference test))來確定兩個樣品間的差異。如果相同的兩個測試以另一系列進行測試，可以使用Student t-檢驗(成對，雙尾；α＝0.05)來確定系列間在鑒定中是否存在差異。
已經使用了多種不同的甜味劑來測定甜味味覺增強作用。例如，為了測試(R)-3-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺，使用了包含4％蔗糖的參比樣，該參比樣具有大于閾級水平的甜味(例如，2％的蔗糖)和處于試驗人在甜味味覺感覺中對很小改變最為敏感的甜味感覺區域中的甜味。為了測試2，3，5，6-四氟-4-甲基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺，使用果糖:葡萄糖的50:50的混合物來更好地模擬通常用于飲料工業的高果糖玉米糖漿溶液。已證明6％的果糖/葡萄糖混合物在甜味感覺上與6％蔗糖大體相等，這處于評味者對甜味感覺中的小變化敏感的范圍內。在對pH為7.1的6％果糖/葡萄糖的最初研究之后，研究轉向評價在更類似于可樂飲料的產品樣品中的化合物性能，即，更高的甜味劑濃度和更低的pH。
在試圖模擬碳酸飲料組合物的水溶液組合物中的本發明的甜味酰胺化合物的一些人類味覺測試的結果列于下表F中。
表F.甜味味覺測試結果 *這些水溶液的pH未測定或未控制 實施例176 使用乙醇原液的湯制品 使用200標準酒精度的乙醇將本發明的化合物稀釋至湯中所期望濃度的1000倍。可對化合物進行聲波處理和加熱(如果穩定的話)以確保在乙醇中完全溶解。通過向玻璃或瓷碗中的500mL熱水中加入6g蔬菜肉汁基料而制得來自肉汁基料的湯。將水加熱到80℃。MSG在溶解的肉汁中的濃度為2.2g/L，且并未加入IMP。在肉汁基料溶解后，將乙醇原液加入到湯基料中。對于500mL的湯，加入0.5mL的1000倍的乙醇原液，使最終的乙醇濃度為0.1％。如果乙醇影響了湯的味道，只要化合物是可溶的，就可以制備更高濃度的乙醇原液。
實施例177 土豆片(chip)制品 通過與鹽混合，可以制得本發明的化合物的鹽混合物，使得以1.4％的重量比將鹽混合物加入到土豆片中能夠產生所期望的化合物濃度。對于土豆片中1ppm的最終化合物，將7mg的化合物與10g鹽進行混合。使用研缽和研棒將混合物與鹽進行研磨，并將化合物與鹽充分混合。使用攪切器將土豆片切成均勻大小的碎片。對于每98.6g的土豆片，稱取1.4g鹽混合物。將土豆片碎片首先在微波中加熱50秒或直到變熱。將土豆片在大片的鋁箔上展開。將鹽混合物均勻地展開在土豆片上。然后將土豆片放于塑料袋中確保所有的鹽也被置于袋中。然后搖動鹽混合物和土豆片以確保鹽均勻地鋪展在土豆片上。
實施例178 餅干制品 用200標準酒精度的乙醇將本發明的化合物稀釋到最終產品中的所需濃度的1000倍。可以對化合物進行聲波處理和加熱(如果穩定的話)以確保在乙醇中完全溶解。然后將包含本發明化合物的溶液與其它液體組分(即，水、去殼蛋和調味劑)進行混合直到完全共混。將混合物與干乳化劑如卵磷脂混合，并進一步與起酥油混合。將起酥油與已經完全混合的干組分(即，面粉、糖、鹽、可可粉)進行混合。將面團分放到烤板上，在所需溫度進行烘烤直至完成。
實施例179 果汁制品 用200標準酒精度的乙醇將本發明的化合物稀釋到果汁中的所需濃度的1000倍。將化合物進一步與天然醇組分和/或人造調味劑進行混合以制備“關鍵品”。將調味劑關鍵品與部分果汁濃縮物混合以確保均勻性。將果汁濃縮物的剩余物用水稀釋并混合。混合入甜味劑，如HFCS(高果糖玉米糖漿(High Fructose Corn Syrp))、阿斯巴甜或三氯蔗糖并共混。作為最后步驟加入調味劑/化合物部分并共混。
實施例180 加有香料的番茄汁或血瑪麗(Bloody Mary)混合物 將本發明的化合物作為干組分加入到香料混合物中并充分混合。將香料混合物分散在部分番茄醬中，混合，并將該混合的番茄醬進一步混合到剩余的醬中。然后用水稀釋醬。可在高溫下短時間處理。
對于本領域技術人員，不脫離本發明精神和范圍而對本發明作出各種改進和變化是顯而易見的。考慮到本文所公開的本發明的說明書和實踐，本發明的其它實施方式對本領域技術人員來說是顯而易見的。說明書和實施例僅應當認為是示例性的，本發明的真正范圍和精神由下面的權利要求來給出。
權利要求
1.一種調節食品或藥品的味道的方法，該方法包括
a)提供至少一種食品或藥品，或其前體，和
b)將所述食品或藥品或其前體與至少香味味道調節量的至少一種非天然存在的酰胺化合物、或其食品上能夠接受的鹽相組合，以形成經調節的食品或藥品；
其中所述酰胺化合物具有下式
其中R1包含具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基；和
其中R2和R3中的一個為H，且R2和R3中的另一個包含具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基；其中所述酰胺化合物具有小于或等于500g/摩爾的分子量。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物的分子量為175～500g/摩爾。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物的分子量為200～450g/摩爾。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物的分子量為225～400g/摩爾。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物的分子量為250～350g/摩爾。
6.如權利要求1所述的方法，其中R1及R2和R3中的一個具有3～14個碳原子。
7.如權利要求2所述的方法，其中R1及R2和R3中的一個具有4～12個碳原子。
8.如權利要求1所述的方法，其中R1及R2和R3中的一個具有4～10個碳原子。
9.如權利要求1所述的方法，其中R1具有3～16個碳原子和0、1、2、3、4或5個選自氧、氮、硫、氟或氯的雜原子。
10.如權利要求1所述的方法，其中R2或R3中的一個具有3～16個碳原子和0、1、2、3、4或5個獨立地選自氧、氮、硫、氟或氯的雜原子。
11.如權利要求1所述的方法，其中R2或R3中的一個具有4～14個碳原子和0、1、2、3、4或5個獨立地選自氧、氮、硫的雜原子。
12.如權利要求1所述的方法，其中R2或R3中的一個具有5～12個碳原子和0、1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。
13.如權利要求1所述的方法，其中R1具有3～16個碳原子和0、1、2、3、4或5個選自氧、氮、硫、氟或氯的雜原子，和R2或R3中的一個具有5～12個碳原子和0、1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。
14.如權利要求1所述的方法，其中R1及R2和R3中的一個獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5，和它們包含1、2、3或4個羰基、氨基、羥基或鹵素基團的選擇性的取代的衍生物其中R4和R5為C1～C6烴殘基。
15.如權利要求7所述的方法，其中R1及R2和R3中的一個獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環、芳基和雜芳基，和它們包含1、2、3或4個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基的選擇性取代的衍生物。
16.如權利要求1所述的方法，其中R2和R3中的一個是具有直接鍵合到(a)酰胺氮原子和(b)兩個其它碳原子上的碳原子的支鏈或環狀有機殘基，其中所述的支鏈或環狀有機殘基包含氫原子、最多10個選擇性的其它碳原子、及0～5個獨立地選自氧、氮、硫、氟和氯的雜原子。
17.如權利要求1所述的方法，其中R2和R3中的一個具有下式
其中na和nb獨立地選自1、2和3，且R2a或R2b取代殘基各自獨立地選自氫、鹵素、羥基或選擇性地具有0～5個獨立地選自氧、氮、硫和鹵素的雜原子的含碳殘基。
18.如權利要求1所述的方法，其中R2和R3中的一個為具有5～12個碳原子的支鏈烷基。
19.如權利要求1所述的方法，其中R2和R3中的一個為包含5～12個環碳原子的選擇性地被1、2、3或4個獨立地選自以下基團的基團所取代的環烷基環或環烯基環氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
20.如權利要求1所述的方法，其中R2和R3中的一個具有以下結構
或
其中Ar為苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯環，m是0、1、2或3，R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，R2a選自包含1～12個碳原子的烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烯基、環烷基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5。
21.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
其中A包含5元或6元芳基環或雜芳基環；m是0、1、2、3或4；R1′各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羥基烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、雜環、芳基和雜芳基；R6是C1～C6烷基。
22.如權利要求21所述的方法，其中A為苯環或吡啶環。
23.如權利要求22所述的方法，其中m是1、2或3。
24.如權利要求23所述的方法，其中R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、或單環芳基或雜芳基。
25.如權利要求21所述的方法，其中A為苯環和R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
26.如權利要求25所述的方法，其中R2為C3～C10支鏈烷基。
27.如權利要求21所述的方法，其中R2為被一個或兩個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的C3～C10支鏈烷基。
28.如權利要求25所述的方法，其中R2是具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環或2，3-二氫-1H-茚環
或
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
29.如權利要求25所述的方法，其中R2為選擇性地被一個或兩個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯環。
30.如權利要求21所述的方法，其中R2為α-取代的羧酸或α-取代的羧酸的低級烷基酯。
31.如權利要求25所述的方法，其中R2為α-取代的羧酸甲酯。
32.如權利要求31所述的方法，其中α-取代的羧酸或α-取代的羧酸酯殘基對應于天然存在的α-氨基酸或其酯或其相反的對映體的殘基。
33.如權利要求21所述的方法，其中A是單環雜芳基，其中R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
34.如權利要求21所述的方法，其中A具有下式中的一個式子
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基、或單環芳基或雜芳基。
35.如權利要求34所述的方法，其中R2具有下式
或
其中m為0、1、2或3，且各自R1′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
36.如權利要求21所述的方法，其中A是選擇性地被0、1、2、3或4個獨立地選自以下基團的基團所取代的單環、稠合二環或連接的二環芳香雜芳基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
37.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自能夠鍵合到苯環或雜芳環上，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
38.如權利要求37所述的方法，其中m為1或2。
39.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
40.如權利要求39所述的方法，其中m為1或2。
41.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
或
其中R1a和R1b獨立地為氫或低級烷基。
42.如權利要求41所述的方法，其中R1a和R1b獨立地為氫或甲基。
43.如權利要求41所述的方法，其中R2為C3～C10支鏈烷基。
44.如權利要求41所述的方法，其中R2具有下式
或
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，和R2′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
45.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
或
其中R1a和R1b獨立地為氫或低級烷基。
46.如權利要求45所述的方法，其中R1a為低級烷基和R2為C3～C10支鏈烷基。
47.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
其中A包含5元或6元芳環或雜芳環；
m為0、1、2、3或4；
R1′各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羥基烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SH、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基，R6是C1～C6烷基；
B為5元或6元芳環或雜芳環；
m′為0、1、2、3或4；
R2′選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基；R6為C1～C6烷基。
48.如權利要求47所述的方法，其中A為單環或稠合二環雜芳環，其中每個R1′和每個R2′獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
49.如權利要求47所述的方法，其中A為單環雜芳環。
50.如權利要求47所述的方法，其中A具有下式中的一個式子
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，且R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
51.如權利要求47所述的方法，其中(R1′)m-A基團具有下式
或
或
或
其中R1a和R1b獨立地為氫或低級烷基。
52.如權利要求48所述的方法，其中B為苯環，且R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
53.如權利要求47所述的方法，其中A為取代的苯環，和B為取代的環己環。
54.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物具有下式
其中A為5元或6元芳環或雜芳環；
m為0、1、2、3或4；
R1′各自獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基。
55.如權利要求54所述的方法，其中A為苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環，和R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基。
56.如權利要求55所述的方法，其中A為苯環和m為1、2、3或4。
57.如權利要求56所述的方法，其中m為1或2。
58.如權利要求55所述的方法，其中R2為C3～C10支鏈烷基。
59.如權利要求55所述的方法，其中R2為α-取代的羧酸的低級烷基酯。
60.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物為具有下式的脲化合物
其中R9及R7和/或R8包含具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基；且其中R7和R8中選擇性的一個為氫。
61.如權利要求60所述的方法，其中R7和R8共同形成具有5、6或7個環原子的選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的基團所取代的雜環或雜芳環羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
62.如權利要求61所述的方法，其中所述脲化合物具有以下結構
或
63.如權利要求60所述的方法，其中R7和R8中的一個為氫。
64.如權利要求63所述的方法，其中R9及R7和R8中的一個獨立地選自芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基，其中每個含碳基團選擇性地被1、2或3個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。
65.如權利要求63所述的方法，其中R9及R7和R8中的一個獨立地選自烷基、苯基、環己基或吡啶基，其中每個基團選擇性地包含1～4個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
66.如權利要求63所述的方法，其中R7和R8中的一個具有下式中的一個式子
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
67.如權利要求63所述的方法，其中R7和R8中的一個為選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的苯環氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
68.如權利要求63所述的方法，其中R9為C3～C10支鏈烷基。
69.如權利要求63所述的方法，其中R9具有以下結構
或
其中B為苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、環戊基、環己基或哌啶基環，m為0、1、2或3，且R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，和R9a選自包含1～12個碳原子的烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烯基、環烷基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5和-R4SO2R5。
70.如權利要求63所述的方法，其中所述脲化合物具有下式
1-(2-氯苯基)-3-(庚-4-基)脲，
1-(2，4-二氯苯基)-3-(1-苯基丙基)脲，
1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(庚-4-基)脲，
1-(2-氟苯基)-3-(庚-4-基)脲，或
1-(4-異丙基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲。
71.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物為具有下式的乙二酰胺化合物
其中R10和R30獨立地選自具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基，且其中R20和R40獨立地選自氫和具有至少三個碳原子和選擇性的1～10個獨立地選自氧、氮、硫、鹵素或磷的雜原子的烴殘基。
72.如權利要求71所述的方法，其中R20和R40為氫。
73.如權利要求71所述的方法，其中R10和R30獨立地選自包含5～15個碳原子的芳烷基、雜芳烷基、環烷基-烷基和雜環烷基，且其中R10和R30各自選擇性地包含1～4個獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
74.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物為具有下式的乙二酰胺化合物
其中A和B獨立地為包含5～12個環原子的芳基、雜芳基、環烷基或雜環；
m和n獨立地為0、1、2、3或4～8；R20和R40為氫，R50為氫或包含1～4個碳原子的烷基或取代的烷基殘基；
R60為不存在或為C1～C5烯基或C1～C5取代的烯基；
R70和R80獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基和雜環；
R9和R10獨立地選自H、C1～C6烷基、C3～C6環烷基和C1～C6烯基。
75.如權利要求74所述的方法，其中A和B獨立地為苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯、苯并噻吩、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；
m和n獨立地為0、1、2或3；
R20和R40為氫；
R50為氫或甲基；
R60為C2烯基；
R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
76.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物為具有下式的乙二酰胺化合物
其中A為苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；
m和n獨立地為0、1、2或3；
R50為氫或甲基；
P為1或2；和
R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個R70共同形成亞甲基二氧環。
77.如權利要求76所述的方法，其中吡啶基-R80基團具有以下結構
或
78.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物是具有下式的乙二酰胺化合物
其中Ar1為包含5～12個碳原子的取代的芳基環或雜芳環；
R50為氫或甲基；
n為0、1、2或3；
R80各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
79.如權利要求78所述的方法，其中Ar1為2-、3-或4-單取代的苯基、2，4-、2，3-、2，5-、2，6-、3，5-或3，6-二取代的苯基、3-烷基-4-取代的苯基、三取代的苯基，其中取代基團獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個取代基共同在苯環上形成亞甲基二氧環。
80.如權利要求78所述的方法，其中Ar1為包含5～12個碳原子的取代的雜芳環，其中取代基獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
81.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物是具有下式的乙二酰胺化合物
其中A為包含5～12個碳原子的取代的芳環或雜芳環；
R50為氫或甲基；
m和n獨立地為0、1、2或3；
R70和R80各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
82.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物是具有下式的乙二酰胺化合物
其中m和n獨立地為0、1、2或3；和
R70和R80獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基和雜環；
R9和R10獨立地選自H、C1～C6烷基、C3～C6環烷基和C1～C6烯基。
83.如權利要求82所述的方法，其中R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
84.如權利要求82所述的方法，其中吡啶基-R80基具有以下結構
或
85.如權利要求1～84任一項所述的方法，其中所述酰胺化合物在正辛醇和水之間的分配系數的log10值小于5.5。
86.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于動物消費的食物。
87.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于人類消費的食物。
88.如權利要求1～84任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品選自糖果、焙烤產品、冰淇淋、乳制品、甜食或香味小吃、小吃棒、膳食替代品、簡便食品、湯、通心面、面條、罐裝食品、冷凍食品、脫水食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品和涂抹品。
89.如權利要求1～84任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品包含一種或多種肉類、禽類、魚、蔬菜、谷物或水果。
90.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品為冷凍食品、未烹制食品或者經完全或部分烹制的食品。
91.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品為湯、經脫水或濃縮的湯、或干湯。
92.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品為點心。
93.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品為烹調輔助品、食物溶液產品、食物增強品、調味品或調味品混合物。
94.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品是蛋糕、餅干、餡餅、蜜餞、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、果凍、沙拉調味料、調味品、谷類食品、罐裝水果或水果沙司。
95.如權利要求1～84任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品是飲料、飲料混合物或飲料濃縮物。
96.如權利要求1所述所述的方法，其中經調節的食品或藥品是蘇打水或果汁。
97.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品是酒精飲料。
98.如權利要求1～84任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于口服的藥用組合物。
99.如權利要求1所述的方法，其中經調節的食品或藥品是口腔衛生制品。
100.如權利要求1～84任一項所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.01ppm～約30ppm的濃度存在。
如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.05ppm～約15ppm的濃度存在。
如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.1ppm～約5ppm的濃度存在。
如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.1ppm～約3ppm的濃度存在。
如權利要求1～84任一項所述的方法，其中包含香味味道調節量的酰胺化合物的水溶液經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定具有香味味覺。
如權利要求1～84任一項所述的方法，其中與包含12mM谷氨酸單鈉的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含香味味道調節量的所述酰胺化合物和12mM谷氨酸單鈉的水溶液具有增強的香味味覺。
如權利要求1所述的方法，其中與包含12mM谷氨酸單鈉和100μM肌苷酸的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含香味味道調節量的所述酰胺化合物和12mM谷氨酸單鈉的水溶液具有增強的香味味覺。
如權利要求1所述的方法，其中與只包含谷氨酸單鈉的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含約10ppm所述酰胺化合物和約12mM谷氨酸單鈉的水溶液具有增強的香味味覺。
如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物是hT1R1/hT1R3受體的香味激動劑。
如權利要求1～84任一項所述的方法，其中所述酰胺化合物對于hT1R1/hT1R3受體具有小于約2μM的EC50。
110.如權利要求1所述的方法，其中當溶解在包含約1μM的酰胺化合物的水溶液中時，所述酰胺化合物使所觀察的在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R1/hT1R3受體的谷氨酸單鈉的EC50降低至少50％。
111.如權利要求1所述的方法，其中與未使用所述酰胺化合物制造的食品或藥品相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，經調節的食品或藥品具有增大的香味味覺。
112.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物是在食品上能夠接受的。
113.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物是或顯示為公認安全的。
114.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺化合物當與鼠糧相結合并以約100毫克/千克體重/天的濃度喂食給Cr1:CD(SD)IGS BR大鼠90天時，未對大鼠產生不利的毒性作用。
115.一種經調節的食品或藥品，該經調節的食品或藥品通過權利要求1～84任一項所述的方法制備。
116.一種增強食品或藥品的甜味味覺的方法，該方法包括
a)提供至少一種食品或藥品，或其前體，和
b)將所述食品或藥品或其前體與至少甜味味道調節量的至少一種非天然存在的酰胺化合物、或其食品上能夠接受的鹽相組合，以形成經調節的食品或藥品；
其中所述酰胺化合物具有以下結構
其中A為具有3～12個環原子的芳環或雜芳環；
m為0、1、2、3或4；
R1′各自獨立地選自C1～C4烷基、C1～C4鹵代烷基、C1～C4鹵代烷氧基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧基-烷基、C1～C4羥基烷基、OH、NH2、NHR6、NR62、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6和鹵素，其中R6為C1～C4烷基；
R2包括選擇性地被1～4個獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羥基烷基、OH、NH2、NHR6、NR62、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、芳基和雜芳基的取代基所取代的支鏈烷基或環烷基，并且R6是C1～C6烷基；其中所述酰胺化合物具有小于或等于500g/摩爾的分子量。
117.如權利要求116所述的方法，其中每個R1′和R2′的每個選擇性的取代基獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
118.如權利要求117所述的方法，其中A為包含6～12個環原子的芳環。
119.如權利要求117所述的方法，其中A為萘環。
120.如權利要求117所述的方法，其中A為苯環。
121.如權利要求120所述的方法，其中m為1、2、3或4。
122.如權利要求121所述的方法，其中R2為支鏈C3～C10烷基。
123.如權利要求121所述的方法，其中R2為被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的支鏈C3～C10烷基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、苯基和吡啶基。
124.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有3～10個環碳原子的選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的環烷基環或環烯基環羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
125.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有5～8個環碳原子的選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的環烷基環或環烯基環羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
126.如權利要求121所述的方法，其中R2為選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的環戊基、環己基、環庚基或環辛基環羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
127.如權利要求121所述的方法，其中R2為選擇性地被1、2或3個甲基所取代的環己基。
128.如權利要求121所述的方法，其中R2具有下式
或
129.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有下式的1-茚滿
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
130.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
131.如權利要求121所述的方法，其中R2具有下式
或
或
或
其中R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
132.如權利要求121所述的方法，其中R2具有下式
或
133.如權利要求121所述的方法，其中R2具有下式
134.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
135.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
136.如權利要求121所述的方法，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
137.如權利要求117所述的方法，其中A為單環雜芳基。
138.如權利要求117所述的方法，其中A具有下式中的一個式子
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或三氟甲氧基。
139.如權利要求117所述的方法，其中A具有下式
其中R1′為氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、SH、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或三氟甲氧基。
140.如權利要求138所述的方法，其中R2為支鏈C3～C10烷基。
141.如權利要求138所述的方法，其中R2為被1、2或3個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、苯基和吡啶基的取代基所取代的支鏈C3～C10烷基。
142.如權利要求138所述的方法，其中R2為具有3～10個環碳原子并選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的環烷基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
143.如權利要求138所述的方法，其中R2為選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的環戊基、環己基、環庚基或環辛基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
144.如權利要求138所述的方法，其中R2為選擇性地被1、2或3個甲基所取代的環己基。
145.如權利要求138所述的方法，其中R2具有下式
或
146.如權利要求138所述的方法，其中R2為具有下式的1-茚滿
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
147.如權利要求138所述的方法，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
148.如權利要求138所述的方法，其中R2具有下式
或
或
或
其中R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、O2CCH3、SH、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或三氟甲氧基。
149.如權利要求138所述的方法，其中R2具有下式
或
150.如權利要求138所述的方法，其中R2具有下式
151.如權利要求138所述的方法，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
152.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于動物消費的食物。
153.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于人類消費的食物。
154.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品選自糖果、焙烤產品、冰淇淋、乳制品、甜食或香味小吃、小吃棒、膳食替代品、簡便食品、湯、通心面、面條、罐裝食品、冷凍食品、脫水食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品和涂抹品。
155.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品包含一種或多種肉類、禽類、魚、蔬菜、谷物或水果。
156.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品為冷凍食品、未烹制食品或者經完全或部分烹制的食品。
157.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品為湯、經脫水或濃縮的湯、或干湯。
158.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品為點心。
159.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品為烹調輔助品、食物溶液產品、食物增強品、調味品或調味品混合物。
160.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品是蛋糕、餅干、餡餅、蜜餞、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、果凍、沙拉調味料、調味品、谷類食品、罐裝水果或水果沙司。
161.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品是飲料、飲料混合物或飲料濃縮物。
162.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品是蘇打水或果汁。
163.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品是酒精飲料。
164.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于口服的藥用組合物。
165.如權利要求116所述的方法，其中經調節的食品或藥品是口腔衛生制品。
166.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.001ppm～約100ppm的濃度存在。
167.如權利要求117所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.1ppm～約30ppm的濃度存在。
168.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.05ppm～約15ppm的濃度存在。
169.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.1ppm～約5ppm的濃度存在。
170.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.1ppm～約3ppm的濃度存在。
171.如權利要求116～151任一項所述的方法，與不含所述酰胺化合物的對照食品或藥品相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，經調節的食品或藥品具有更甜的味道。
172.如權利要求116所述的方法，與含有甜味味道量的已知甜味劑的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道量的已知甜味劑和甜味味道調節量的所述酰胺化合物的水溶液具有更甜的味道，其中所述已知甜味劑選自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然類萜、類黃酮或蛋白質甜味劑、阿斯巴甜、糖精、安賽蜜、環已氨基磺酸鹽、三氯蔗糖和阿力甜或其混合物。
173.如權利要求116所述的方法，其中與包含6％g/100ml蔗糖的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和約6g/100ml蔗糖的水溶液具有更甜的味道。
174.如權利要求116所述的方法，其中與包含約6％g/100ml的蔗糖和果糖的50:50混合物的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和6％g/100ml的蔗糖與果糖的50:50混合物的水溶液具有更甜的味道。
175.如權利要求116所述的方法，其中與包含約1.6mM阿斯巴甜的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和約1.6mM阿斯巴甜的水溶液具有更甜的味道。
176.如權利要求116所述的方法，其中與包含約1.5mM安賽蜜的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和約1.5mM安賽蜜的水溶液具有更甜的味道。
177.如權利要求116所述的方法，其中與包含約10mM環已氨基磺酸鹽的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和約10mM環已氨基磺酸鹽的水溶液具有更甜的味道。
178.如權利要求116所述的方法，其中與包含約0.4mM三氯蔗糖的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和約0.4mM三氯蔗糖的水溶液具有更甜的味道。
179.如權利要求116所述的方法，其中與包含約0.2mM阿力甜的對照水溶液相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，包含甜味味道調節量的所述酰胺化合物和約0.2mM阿力甜的水溶液具有更甜的味道。
180.如權利要求116所述的方法，其中與不含有所述酰胺化合物的食品或藥品相比，經至少8人的味覺測試小組中的大多數人判定，經調節的食品或藥品具有更甜的味道。
181.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物調節選自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然類萜、類黃酮或蛋白質甜味劑、阿斯巴甜、糖精、安賽蜜、環已氨基磺酸鹽、三氯蔗糖和阿力甜的甜味劑對在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R2/hT1R3受體的結合。
182.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物具有小于約10μM的用于結合在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R2/hT1R3受體的EC50。
183.如權利要求116～151任一項所述的方法，其中所述酰胺化合物具有小于約5μM的用于結合在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R2/hT1R3受體的EC50。
184.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物具有小于約2μM的用于結合在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R2/hT1R3受體的EC50。
185.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物具有小于約1μM的用于結合在HEK293-Gα15細胞系中表達的hT1R2/hT1R3受體的EC50。
186.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物不是肽化合物。
187.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物是食品上能夠接受的。
188.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物在成品中以特定濃度用于特定食品時是或能夠確定為公認安全的。
189.如權利要求116所述的方法，其中所述酰胺化合物當與鼠糧相結合并以約100毫克/千克體重/天的濃度喂食給Cr1:CD(SD)IGS BR大鼠90天時，未對大鼠產生不利的毒性作用。
190.一種食品或藥品，該食品或藥品由權利要求116～189任一項所述的方法制備。
191.一種提高食品或藥品的甜味味道的方法，該方法包括
a)提供至少一種食品或藥品、或其前體，和
b)將所述食品或藥品或其前體與約0.001ppm～約100ppm的至少一種非天然存在的酰胺化合物、或其食品上能夠接受的鹽相組合，以形成經調節的食品或藥品；
其中所述酰胺化合物具有以下結構
其中A為具有3～12個環原子的芳環或雜芳環；
m為0、1、2、3或4；
R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基；
R2是選擇性地被1、2或3個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯環；和
其中所述酰胺化合物具有小于或等于500g/摩爾的分子量。
192.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品選自糖果、焙烤產品、冰淇淋、乳制品、甜食或香味小吃、小吃棒、膳食替代品、簡便食品、湯、通心面、面條、罐裝食品、冷凍食品、干食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品和涂抹品。
193.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品是蛋糕、餅干、餡餅、蜜餞、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、果凍、沙拉調味料、調味品、谷類食品、罐裝水果或水果沙司。
194.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品是飲料、飲料混合物或飲料濃縮物。
195.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品是蘇打水或果汁。
196.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品是酒精飲料。
197.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品是用于口服的藥用組合物。
198.如權利要求191所述的方法，其中經調節的食品或藥品是口腔衛生制品。
199.如權利要求191所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.001ppm～約100ppm的濃度存在。
200.如權利要求191所述的方法，其中所述酰胺化合物在經調節的食品或藥品中以約0.1ppm～約10ppm的濃度存在。
一種經調節的食品或藥品，該經調節的食品或藥品通過權利要求191～200任一項所述的方法制備。
一種調節食品或藥品的甜味味覺的方法，該方法包括
a)提供至少一種食品或藥品、或其前體，和
b)將所述食品或藥品或其前體與約0.001ppm～約100ppm的至少一種非天然存在的脲化合物、或其食品上能夠接受的鹽相組合，以形成經調節的食品或藥品；
其中所述脲化合物具有下式
或
其中m和n獨立地為0、1、2或3，以及R1′和R2′各自獨立地選自氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
如權利要求202所述的方法，其中n為0。
一種食品或藥品，該食品或藥品通過權利要求202所述的方法制備。
一種食品或藥品或其前體，該食品或藥品或其前體包含約0.001ppm～約100ppm的至少一種非天然存在酰胺化合物或其食品上能夠接受的鹽，其中所述酰胺化合物具有下式
其中A包含5元或6元芳環或雜芳環；
m為0、1、2、3或4；
R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基；和
R2包含4～14個碳原子和0、1、2、3、4或5個獨立地選自氧、氮、硫的雜原子。
如權利要求205所述的食品或藥品或其前體，其中A為苯環。
如權利要求206所述的食品或藥品或其前體，其中m為1、2或3。
如權利要求206所述的食品或藥品或其前體，其中R2為C3～C10支鏈烷基。
如權利要求206所述的食品或藥品或其前體，其中R2為α-取代的羧酸或α-取代的羧酸甲酯。
210.如權利要求205所述的食品或藥品或其前體，其中所述酰胺化合物具有下式
或
其中R1a和R1b獨立地為氫或甲基。
211.如權利要求210所述的食品或藥品或其前體，其中R2為C3～C10支鏈烷基。
212.如權利要求210所述的食品或藥品或其前體，其中R2為α-取代的羧酸或α-取代的羧酸甲酯。
213.如權利要求205所述的食品或藥品或其前體，其中A為具有下式之一的單環雜芳基
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，和R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
214.如權利要求213所述的食品或藥品或其前體，其中R2為C3～C10支鏈烷基。
215.如權利要求213所述的食品或藥品或其前體，其中R2為α-取代的羧酸或α-取代的羧酸甲酯。
216.如權利要求205所述的食品或藥品或其前體，其中經調節的食品或藥品是用于人類消費的食物。
217.如權利要求205～215任一項所述的食品或藥品或其前體，其中經調節的食品或藥品選自選自糖果、焙烤產品、冰淇淋、乳制品、甜食或香味小吃、小吃棒、膳食替代品、簡便食品、湯、通心面、面條、罐裝食品、冷凍食品、干食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品和涂抹品。
218.如權利要求205所述的食品或其前體，其中包含一種或多種肉類、禽類、魚、蔬菜、谷物或水果。
219.如權利要求205所述的食品或其前體，所述食品或其前體為冷凍食品、未烹制食品或者經完全或部分烹制的食品。
220.如權利要求205所述的食品或其前體，所述食品或其前體為湯、經脫水或濃縮的湯、或干湯。
221.如權利要求205所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品為點心。
222.如權利要求205～215任一項所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品為烹調輔助品、食物溶液產品、食物增強品、調味品或調味品混合物。
223.如權利要求205所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是蛋糕、餅干、餡餅、蜜餞、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、果凍、沙拉調味料、調味品、谷類食品、罐裝水果或水果沙司。
224.如權利要求205～215任一項所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是飲料、飲料混合物或飲料濃縮物。
225.如權利要求205所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是蘇打水或果汁。
226.如權利要求205所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是酒精飲料。
227.如權利要求205～215任一項所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是用于口服的藥用組合物。
228.如權利要求205所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是口腔衛生制品。
229.一種食品或藥品或其前體，該食品或藥品或其前體包含至少香味味道調節量的至少一種乙二酰胺化合物、或其食品上能夠接受的鹽，其中所述乙二酰胺化合物具有下式
其中A和B獨立地為包含5～12個環原子的芳基、雜芳基、環烷基或雜環；
m和n獨立地為0、1、2、3或4～8，
R50為氫或包含1～4個碳原子的烷基；
R60為不存在或為C1～C5烯基；
R70和R80獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個R70共同形成亞甲基二氧環。
230.如權利要求229所述的食品或其前體，其中A和B獨立地為苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；
m和n獨立地為0、1、2或3；
R50為氫或甲基；
R60為-CH2-或-CH2CH2-。
231.如權利要求230所述的食品或其前體，其中B為選擇性地取代的吡啶環。
232.如權利要求231所述的食品或其前體，其中吡啶基-R80基團具有以下結構
或
233.如權利要求229所述的食品或其前體，其中所述酰胺化合物是具有下式的乙二酰胺化合物
其中A為包含5～12個碳原子的取代的芳環或雜芳環；
m和n為0、1、2或3；
R70和R80各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個R70共同形成亞甲基二氧環。
234.如權利要求233所述的食品或其前體，其中A為2-，3-或4-單取代的苯基、2，4-，2，3-，2，5-，2，6-，3，5-或3，6-二取代的苯基、3-烷基-4-取代苯基、三取代的苯基，其中R70基團獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個R70共同形成亞甲基二氧環。
235.如權利要求233所述的食品或其前體，其中A為包含5～12個碳原子的取代的雜芳環，且其中取代基獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
236.如權利要求233所述的食品或其前體，其中A具有下式中的一個式子
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
237.具有下式的乙二酰胺化合物
其中A和B為包含3～12個環碳原子的取代的芳環或雜芳環；
m和n獨立地為0、1、2或3；
R70和R80各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或兩個R70共同形成亞甲基二氧環；或其食品上能夠接受的鹽。
238.如權利要求237所述的乙二酰胺化合物，其中B為吡啶環。
239.如權利要求237所述的乙二酰胺化合物，其中吡啶基-R80基團具有以下結構
或
240.如權利要求238所述的乙二酰胺化合物，其中A為苯環。
241.如權利要求240所述的乙二酰胺化合物，其中B為吡啶環。
242.如權利要求240所述的乙二酰胺化合物，其中吡啶基-R80基團具有以下結構
或
243.如權利要求237所述的乙二酰胺化合物，其中A具有下式中的一個式子
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
244.如權利要求243所述的乙二酰胺化合物，其中B為吡啶環。
245.如權利要求244所述的乙二酰胺化合物，其中吡啶基-R80基團具有以下結構
或
246.如權利要求237所述的乙二酰胺化合物，所述乙二酰胺化合物具有下式
N1-(2-甲氧基-4-甲基芐基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺、
N1-(2-甲氧基-4-甲基芐基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺、
N1-(2，4-二甲氧基芐基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺、
N1-(2，4-二甲基芐基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺、
N1-(2，4-二甲氧基芐基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙二酰胺、
N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)乙二酰胺；
或其食品上能夠接受的鹽。
247.一種食品或藥品或其前體，該食品或藥品或其前體包含至少甜味調節量的至少一種非天然存在酰胺化合物、或其食品上能夠接受的鹽，其中所述酰胺化合物具有下式
其中A為具有下式之一的選擇性地取代的苯環或雜芳環
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，和且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，和
其中R2為選擇性的被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的支鏈C3～C10烷基、或環己基、四氫萘或茚滿基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
248.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為支鏈C3～C10烷基。
249.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為選擇性地取代的環己基環。
250.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為選擇性地被1、2或3個甲基所取代的環己基。
251.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2具有下式
或
252.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為具有下式的1-茚滿基
其中m為0、1、2或3，和R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
253.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘
其中m為0、1、2或3，和R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
254.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2具有下式
或
或
或
其中R2′為氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
255.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2具有下式
或
256.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2具有下式
257.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
258.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為具有下式的(R)-1-(1，2，3，4)四氫萘環
259.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中R2為具有下式的(R)-1-(1，2，3，4)四氫萘環
260.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中經調節的食品或藥品是用于人類消費的食物。
261.如權利要求247所述的食品或藥品或其前體，其中經調節的食品或藥品選自選自糖果、焙烤產品、冰淇淋、乳制品、甜食或香味小吃、小吃棒、膳食替代品、簡便食品、湯、通心面、面條、罐裝食品、冷凍食品、干食品、冷藏食品、油和脂肪、嬰兒食品和涂抹品。
262.如權利要求247所述的食品或其前體，所述食品或其前體包含一種或多種肉類、禽類、魚、蔬菜、谷物或水果。
263.如權利要求247所述的食品或其前體，所述食品或其前體為冷凍食品、未烹制食品或者經完全或部分烹制的食品。
264.如權利要求247所述的食品或其前體，所述食品或其前體為湯、經脫水或濃縮的湯、或干湯。
265.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品為點心。
266.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品為烹調輔助品、食物溶液產品、食物增強品、調味品或調味品混合物。
267.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是蛋糕、餅干、餡餅、蜜餞、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、果凍、沙拉調味料、調味品、谷類食品、罐裝水果或水果沙司。
268.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是飲料、飲料混合物或飲料濃縮物。
269.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是蘇打水或果汁。
270.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是酒精飲料。
271.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是用于口服的藥用組合物。
272.如權利要求247所述的食品或其前體，其中經調節的食品或藥品是口腔衛生制品。
273.具有下式的酰胺化合物
其中A為苯環或具有下式之一的雜芳環
或
或
或
或
或
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，和
其中R2為(a)支鏈C3～C10烷基，或(b)選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的環己基、四氫萘或茚滿基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基；或其食品上能夠接受的鹽。
274.如權利要求273所述的酰胺化合物，其中R2為支鏈C3～C10烷基。
275.如權利要求274所述的酰胺化合物，其中A為選擇性地取代的苯環。
276.如權利要求274所述的酰胺化合物，其中A為選擇性地取代的吡啶環。
277.如權利要求274所述的酰胺化合物，其中A為具有下式的雜芳環
其中R1′為氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
278.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2是選擇性地取代的環己基環。
279.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中環己基環被1、2或3個甲基所取代。
280.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
或
281.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的1-茚滿基
其中m為0、1、2或3，且R2′各自獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
282.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
283.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
或
或
或
其中R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
284.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
或
285.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
286.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
287.如權利要求275所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的(R)-1-(1，2，3，4)四氫萘環
288.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2為選擇性地取代的環己基環。
289.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中環己基環被1、2或3個甲基所取代。
290.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
或
291.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的1-茚滿基
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
292.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘
其中m為0、1、2或3，且R2′各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
293.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
或
或
或
其中R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
294.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
或
295.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2具有下式
296.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
297.如權利要求277所述的酰胺化合物，其中R2為具有下式的(R)-1-(1，2，3，4)四氫萘環
298.具有下式的酰胺化合物
3-氯-2-羥基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羥基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
(R)-3-氯-2-羥基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羥基-N-(5-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羥基-N-(4-甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羥基-N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
3-氯-2-羥基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
2，3-二羥基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
2-羥基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
2，3-二羥基-N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
(S)-2，6-二甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯甲酰胺、
N-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-3-甲基異噁唑-4-羧酰胺、
3-甲基-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺、
3-甲基-N-(4-甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺、
N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)-3-甲基異噁唑-4-羧酰胺、
(R)-5-溴-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)煙酰胺、
(R)-3-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺、
(S)-5-溴-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)煙酰胺、
(R)-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)呋喃-3-羧酰胺、
(R)-5-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺、
(R)-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)呋喃-3-羧酰胺、
3-甲基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)異噁唑-4-羧酰胺、
N-(3，3-二甲基丁-2-基)-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酰胺、
2，3，5，6-四氟-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯甲酰胺、
2，3，5，6-四氟-4-甲基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺、
N-(2-甲基環己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、
3-氯-5-氟-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺、
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酰胺、
4-氟-N-(2-甲基環己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、
(S)-2，3，5，6-四氟-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯甲酰胺、
2，5-二氯-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺、
3，5-二氯-2，6-二甲氧基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺、或
2，6-二甲基-N-(2-甲基環己基)苯甲酰胺；
或其食品上能夠接受的鹽。
299.具有下式的脲化合物
其中R7為包含3～10個環碳原子并選擇性地被1、2或3個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的芳基或雜芳基，和
R9是選擇性地被1、2或3個獨立地選自以下基團的取代基所取代的支鏈C3～C10烷基或環己基、四氫萘或茚滿基羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基；或其食品上能夠接受的鹽。
300.如權利要求299所述的化合物，其中R7為選擇性地取代的苯環。
如權利要求300所述的化合物，其中R9為支鏈C3～C10烷基。
如權利要求300所述的化合物，其中R9為選擇性地取代的環己基環。
如權利要求302所述的化合物，其中環己基環被1、2或3個甲基所取代。
如權利要求302所述的化合物，其中R9具有下式
或
如權利要求299所述的化合物，其中R9為具有下式的1-茚滿基
其中m為0、1、2或3，和R9各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
如權利要求299所述的酰胺化合物，其中R9為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘
其中m為0、1、2或3，和R9各自能夠鍵合到芳香環或非芳香環上，并獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
如權利要求299所述的酰胺化合物，其中R9為具有下式的1-(1，2，3，4)四氫萘環
如權利要求299所述的酰胺化合物，其中R7為具有下式之一的雜芳環
其中m為0、1、2或3，且R1′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基。
如權利要求308所述的化合物，其中R9為支鏈C3～C10烷基。
310.如權利要求308所述的化合物，其中R9為選擇性地取代的環己基環。
311.如權利要求308所述的化合物，其中環己基環被1、2或3個甲基所取代。
312.如權利要求308所述的化合物，其中R9具有下式
或
313.一種食品或藥品或其前體，該食品或藥品或其前體包含至少香味味道調節量的至少一種權利要求299～312所述的化合物。
314.具有下式的脲化合物
其中R7為包含3～10個環碳原子并選擇性地被1、2或3個獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH2CH3、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的芳基或雜芳基，和
R9具有以下結構
或
其中R9′為氫、C1～C10烷基，B為苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯、環戊基、環己基或哌啶基環，m為0、1、2或3，且R2′各自獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SCH2CH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基，或其食品上能夠接受的鹽。
315.如權利要求314所述的化合物，其中R7為選擇性地取代的苯環且B為苯基或吡啶基。
316.如權利要求314所述的化合物，其中R7為選擇性地取代的苯環且B為選擇性地取代的環己基。
317.一種食品或藥品或其前體，該食品或藥品或其前體包含至少香味味道調節量的至少一種權利要求314所述的化合物。
318.具有下式的酰胺化合物
(R)-甲基2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基戊酸酯、
4-甲氧基-3-甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)2-甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺、
(S)-甲基4-甲基-2-(4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯、
4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)-6-甲基苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺、
3，4-二甲基-N-(2-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
(R)-甲基4-甲基-2-(5-甲基苯并呋喃-2-羧酰氨基)戊酸酯、
N-(己-3-基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)-3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰胺、
N-(己-3-基)-3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰胺、
2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)己酸甲酯、
3，4-二甲基-N-(2-甲基庚-4-基)苯甲酰胺、
N-(己-3-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺、
(R)-甲基4-甲基-2-(4-(甲硫基)苯甲酰氨基)戊酸酯、
4-乙氧基-N-(庚-4-基)-3-甲基苯甲酰胺、
3，4-二甲基-N-(5-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
(R)-甲基4-甲基-2-(4-乙烯基苯甲酰氨基)戊酸酯、
4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基己-3-基)苯甲酰胺、
N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺、
(R)-甲基2-(苯并[d][1，3]二噁茂-6-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯、
(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3，4-二甲基苯甲酰胺、
(R)-甲基2-(2，3-二甲基呋喃-5-羧酰氨基)-4-甲基戊酸酯、或
4-甲氧基-N-(1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-3-甲基-苯甲酰胺；
或其食品上能夠接受的鹽。
319.具有下式的酰胺化合物
N-(庚-4-基)苯并[d][1，3]二噁茂-5-羧酰胺或
N-(2，4-二甲氧基-芐基)-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙二酰胺；
或其食品上能夠接受的鹽。
320.一種食品或藥品，該食品或藥品以約0.01ppm～約10ppm的濃度包含權利要求319所述的化合物。
321.如權利要求320所述的食品或藥品，其中所述的食品或藥品是用于人類消費的食物。
322.具有下式的脲化合物
1-(2-氯苯基)-3-(庚-4-基)脲、
1-(2，4-二氯苯基)-3-(1-苯基丙基)脲、
1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(庚-4-基)脲、
1-(2-氟苯基)-3-(庚-4-基)脲、
1-(4-異丙基苯基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙基)脲；
或其食品上能夠接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及如下發現特定的非天然存在的、非肽的酰胺化合物和酰胺衍生物，如乙二酰胺、脲和丙烯酰胺，是用于食物、飲料和其它食品或口服藥品或組合物的有用的味道或味覺調節劑，如調味劑或增味劑和香味或味道增強劑，更具體地為香味(谷氨酸單鈉的“鮮味”味道)或甜味味覺調節劑、香味或甜味調味劑和香味或甜味味道增強劑。
文檔編號A61K9/127GK101400336SQ200480022556
公開日2009年4月1日 申請日期2004年8月6日 優先權日2003年8月6日
發明者凱瑟琳·塔奇杜健, 安德魯·P·佩特倫, 沙拉·L·亞當斯基-維爾納, 法里德·巴基爾, 情 陳, 文森特·達爾莫胡索多, 斯蒂文·泰倫斯·霍布森, 李曉東, 銘 齊, 丹尼爾·哈利·羅杰, 馬爾凱塔·里諾瓦, 蓋伊·賽爾旺, 唐小清, 馬克·佐萊, 馬克·華萊士, 艾米·欣, 克勞斯·古貝爾納托 申請人:西諾米克斯公司