專利名稱：含有(r)－3－[(s)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基的滴丸劑型及其制 ...的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種含免疫刺激調節劑(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸，用于細胞免疫功能低下患者的治療。
背景技術：
(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德、英文為pidotimod)，是一種全合成的免疫刺激調節劑，通過刺激和調節細胞免疫產生效應。成人預防量為每次800mg，每日一次。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)自從1994年在歐洲上市以來，基礎實驗及臨床結果表明其在提高機體抗感染免疫功能上與以往免疫促進劑相比更突出。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)能在3天內迅速提高吞噬細胞活性，對因吞噬細胞活性降低所致的醫院感染療效顯著，為臨床控制感染除抗生素外又提供了新的思路和手段。
(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)為免疫促進劑，既能促進非特異性免疫反應又促進特異性免疫反應。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD+4)與抑制性T細胞(CD+8)的比值升高恢復正常；通過刺激白介素-2和g-干擾素促進細胞免疫反應。
動物實驗及臨床實驗均表明(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)盡管無直接的抗菌和抗病毒活性；但通過對機體免疫功能的促進可發揮顯著的治療細菌(肺炎球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、心肌炎病毒和門哥病毒等)感染的療效。
臨床上適用于細胞免疫功能低下患者1、呼吸道反復感染(氣管炎、支氣管炎)；2、耳鼻喉科反復感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎)；3、泌尿系統反復感染；4、婦科反復感染；可用于預防感染性期病癥，縮短病程，減輕疾病的嚴重度，減少反復發作次數，也可作為急性感染時抗菌藥物治療的輔助用藥。目前常用的劑型為口服液，體積大，攜帶不便；顆粒劑、散劑需要沖服，吃藥時需要溶解，不方便。
發明內容
本發明的目的在于為免疫缺陷患者提供一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)滴丸劑型及其制備方法，在這種劑型中(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)溶出快，生物利用度高，質量穩定，使用方便有效。
本發明的技術方案是一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，它包括滴丸芯，所述的滴丸芯是至少為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基、基質、藥用溶劑的混合物。
所述的滴丸芯的外面有包衣。
所述的基質為40℃以下為固態的、可形成滴丸的藥用基質，是固態聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或兩種以上的混合物。
所述的包衣為糖衣。
所述的包衣為薄膜衣。
所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或兩種以上的混合物。
所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基為4～400毫克。
所述的藥用溶劑為水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油之一或其兩種以上的混合物。
一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，它包括如下步驟先取基質加熱至熔融狀態，再向熔融狀態下的基質中加入藥用溶劑與(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的混懸液，攪拌均勻后，滴加到冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥后即得滴丸芯。
所述的藥用溶劑為水，在所述的混懸液中，水的重量含量為15～75％。
所述的冷卻液為二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或兩種以上的混合物。
本發明的積極效果是提供了一種(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)滴丸制劑及其制備工藝，具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，質量穩定，藥丸體積小，攜帶和服用方便，劑量靈活，適合老人、兒童和吞咽困難者服用，依從性好的特點。
本發明和現有的滴丸劑制作最大的不同之處是現有的滴丸制作方法均要求主藥在基質中溶解或者可以達到熔融狀態。但是本發明中的(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)在現有的可作為滴丸的所有基質中均不溶解，而且其熔點在180℃以上，而且在達到熔點之前有部分分解，導致產生雜質，這樣獲得的滴丸劑是不符合質量要求的。而本發明的積極之處在于在滴丸的制作中加入了一定量的藥用溶劑，例如是水，(以往的工藝均為無水工藝)，使得(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)在水存在的情況下形成混懸液，可以和基質混和均勻，制造出符合藥品質量要求的滴丸劑。
具體實施例方式一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸劑型，它包括(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)、基質所構成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基質為40℃以下室溫條件下為固定態的、可形成滴丸的藥用基質，是固態聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或幾種的混合物。
所述的包衣為糖衣或所述的包衣為薄膜衣，當包衣為薄膜衣時，所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或其混合物。
所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)為4～400毫克。
一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸劑型的制備方法，它包括如下步驟先取基質加熱至熔融狀態，再向熔融狀態下的基質中加入含有15～75％水的(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)混懸液，攪拌均勻，保溫條件下滴入冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥即得滴丸芯；所述的冷卻液包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或其混合物。
加熱時，先取基質加熱至熔融狀態，再向熔融狀態下的基質中加入(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)，加熱，使成溶液狀，攪拌均勻，保溫條件下滴入冷卻液中冷凝成丸。
實施例1匹多莫德10g水 10g聚乙二醇6000160g吐溫-80 1.5g羥丙甲纖維素適量實施例2匹多莫德10g水 2g單硬脂酸200g聚乙烯醇酞酸酯 適量實施例3匹多莫德10g水 12g聚乙二醇6000200g聚乙二醇400050g羥乙基纖維素適量實施例4匹多莫德10g
水7g單硬脂酸甘油酯60g聚乙二醇4000 150g甲基丙烯酸氨基酯共聚物適量以上的適量指能把滴丸芯包裹住即可。
權利要求
1.一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于它包括滴丸芯，所述的滴丸芯是至少為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基、基質、藥用溶劑的混合物。
2.根據權利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的滴丸芯的外面有包衣。
3.根據權利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的基質為40℃以下為固態的、可形成滴丸的藥用基質，是固態聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求2所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的包衣為糖衣。
5.根據權利要求2所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的包衣為薄膜衣。
6.根據權利要求5所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或兩種以上的混合物。
7.根據權利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基為4～400毫克。
8.根據權利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的藥用溶劑為水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油之一或其兩種以上的混合物。
9.一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，其特征在于它包括如下步驟先取基質加熱至熔融狀態，再向熔融狀態下的基質中加入藥用溶劑與(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的混懸液，攪拌均勻后，滴加到冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥后即得滴丸芯。
10.根據權利要求9所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，其特征在于所述的藥用溶劑為水，在所述的混懸液中，水的重量含量為15～75％。
11.根據權利要求9所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，其特征在于所述的冷卻液為二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發明涉及(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)滴丸口服藥物制劑及其制備工藝。藥劑中含有(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)和基質，并有薄膜包衣。制備時先將基質和藥物加熱至熔融狀態，再采用滴制法在冷卻液中冷凝成丸，除冷卻液，干燥，制成滴丸，包衣即得。與(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)已有劑型相比，本發明的優點是生物利用度高，給藥劑量靈活。
文檔編號A61K9/20GK1723894SQ20051004106
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月15日 優先權日2005年7月15日
發明者劉志祥, 米靖宇, 王金陵, 閻政, 戈冬眠, 楊南林 申請人:蘇州長征－欣凱制藥有限公司