專利名稱：甲磺司特結晶的均勻性評價方法、均勻的結晶及其制造方法
技術領域：
本發明涉及有效的抗過敏劑甲磺司特(suplatast tosilate)結晶的均勻性評價方法、和均勻的結晶及其制造方法。
背景技術：
甲磺司特[±-[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲酰]乙基]二甲基锍對甲苯磺酸鹽]具有優異的IgE抗體形成抑制作用，可有效地用作各種過敏性疾病的治療劑(專利文獻1)。已知，作為該甲磺司特的結晶，除了按照專利文獻1所述方法得到的結晶(下文也稱為第一結晶)、專利文獻2所述的結晶(下文也稱為第二結晶)和專利文獻3所述的結晶(下文也稱為第三結晶)之外，還存在4種結晶多形體和2種溶劑化物(非專利文獻1)。
另外，在評價結晶均勻性、穩定性的相關方法中，已知存在著相同晶形但穩定性不同的無水結晶與水合物結晶，可以通過進行差示掃描量熱測定、粉末X射線衍射測定估算各自的存在比率，或者，還可以通過測定水分判斷穩定性的優劣。已知在混有非晶質等均勻性差的結晶的情況下，因混有比率不同，穩定性各異，在這種情況下，可以通過測定結晶度進行判別。然而，尚未得到暗示如甲磺司特第一結晶所述的混有非晶質和其它結晶、存在水分等情況的數據，沒有報告例指出存在著盡管粉末X射線衍射圖案相同、但穩定性不同的結晶，判別方法當然也未知。
專利文獻1日本特公平3-70698號公報專利文獻2日本特開平7-252213號公報專利文獻3國際公開WO02/083633號小冊子非專利文獻1日本藥學會第122次年會會議記錄3，p7，26[P]II-193，194，195非專利文獻2J.Am.Chem.Soc.，124，13139～13153(2002)非專利文獻3Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35，2372～2374(1996)
發明內容
本發明人等在對甲磺司特結晶多形體進行各種研究的過程中，認識到由于甲磺司特第一結晶之外的結晶均轉化為第一結晶，因此第一結晶為穩定結晶。然而，第一結晶與應為亞穩態結晶的第二結晶、第三結晶相比，存在著60℃時的穩定性差的問題，對其原因反復深入地進行了研究(參照表1)。由于甲磺司特第一結晶為伴有特殊光學離析現象(優先富化現象)所生成的結晶，因此，理所當然地會發生旋光對映體比偏離(非專利文獻2或3)。然而，實際上，生成的結晶整體的旋光對映體比為0.98～1.02，僅為認為處于測量誤差范圍內的差異，因此，推斷兩種結晶混合物中混有的少量結晶的熱穩定性較差。
60℃下甲磺司特分解產物的生成量(％)
這里，采用常用的結晶評價方案粉末X射線衍射、差示掃描量熱分析和紅外吸收光譜，對甲磺司特第一結晶進行測定，但從其測定結果，未得到任何表明混有其它結晶的信息。為此，需要開發能夠評價混有的結晶的方法。只要能夠確立評價方法，就能夠開發出避免混入少量混有結晶、穩定性高的結晶的制造方法。
甲磺司特是具有重結晶時隨著第一結晶的生成，母液的旋光對映體比發生偏離的非常特殊的光學離析現象的藥物。本發明人等對該特殊的光學離析現象的機理反復研究后，基本上清楚了類作為似化合物的磺酸銨(ammonium sulfonate)化合物的光學離析現象。盡管對甲磺司特這方面的內容尚不清楚，但發明人認為，基本上相同，只是最終轉化的結晶不同而已。
即，發明人認為，甲磺司特第一結晶生成的機理為，首先，在過飽和溶液中，引發R-對映體與R-對映體之間、S-對映體與S-對映體之間互相形成同手性締合，產生晶核，該晶核引起轉化，生成異手性的僅光學純度有少量偏離的結晶(下文稱為結晶A)，或由同手性締合體產生晶核時，發生重組，生成異手性的僅光學純度有少量偏離的結晶A的晶核。生成結晶A時，變得過量的同手性締合體部分未形成結晶，而是消去再溶解。然后，由于僅旋光對映體比有少量偏離的結晶A生長，母液的光學純度緩慢升高(非專利文獻2)。
在這情況下，盡管生成的結晶A的光學純度約為10％ee以下，但是由于對映體比偏差，因此，隨著結晶的析出，若過飽和溶液的光學純度升高，就已經達到結晶A無法生成的光學純度的區域。在實驗中，一旦過飽和溶液的初始光學純度超過30％ee，就難以生成結晶A；而若初始光學純度達到約50％ee以上，就幾乎不會生成結晶A；若初始光學純度達到約70％ee以上，就完全不會生成結晶A。當不再生成結晶A時，如果溶液還在過飽和狀態，就會由溶液中的締合體進一步生成結晶。此時，與結晶A中呈過量的對映體相反的對映體在溶液中變得大過量，因此，生成的結晶完全變成另一種結晶(下文稱為結晶B)。盡管尚未確認結晶B為何種形態的物質，但發明人認為是光學純度偏差量大的結晶。因此，發明人預計，若穩定性差的甲磺司特第一結晶為結晶A和結晶B的混合物，在評價該結晶的均勻性時，只要能確認制造時混有的結晶B的存在即可。
在此，首先，實施結晶評價方法中常用的紅外吸收光譜測定、差示掃描量熱測定和粉末X射線衍射測定，進行第一結晶的組間的比較，但其中任一方法均未能確認差異。另外，由于已知第一結晶特征性質為，隨著結晶的生成，結晶與母液的旋光對映體比均發生偏離的性質(非專利文獻2或3)，也測定了現有公知的第一結晶的不同組間的光學純度，但任一結晶的光學純度都低于2％ee(測定方法導致的誤差范圍之內)，未確認有差異。
根據上述結果可以推斷，因甲磺司特結晶中的結晶B的混有量為少量，且結晶性差，無論何種測定方案，都在檢出限以下。由于已知結晶A的光學純度的偏離在約10％ee以內(非專利文獻2或3)，因此如果整體的光學純度為0％ee，則混入的結晶B的混有量越少，該結晶的光學純度越高。于是，發明人預想結晶B為光學純度非常高、結晶性差的其它結晶或非結晶。
由此，本發明人等對使混在甲磺司特結晶中的旋光對映體比偏離程度大的結晶優先溶解的方法進行了研究，確立了分辨混有兩種穩定性不同的結晶的新方法。這也是評價甲磺司特結晶均勻性的方法。另外，還是評價混入甲磺司特第三結晶的旋光對映體比偏離程度大的結晶的方法。
其次，為避免混有上述旋光對映體比偏離程度大的結晶，還對制造方法進行了各種研究。本發明人等考慮到這種甲磺司特結晶中混有兩種結晶的原因起因于甲磺司特結晶生成的機理，深入地進行了應得到高有序性的均勻結晶的研究，結果發現制造具有甲磺司特第一結晶特征的粉末X射線衍射圖案，結晶任一區域的光學純度均勻性都非常高、光學純度基本上為0％ee，高溫穩定性優異的甲磺司特結晶(下文也稱為第四結晶)的方法，從而完成本發明。
即，本發明提供一種甲磺司特結晶均勻性的評價方法，其特征在于，包括(a)向甲磺司特結晶中添加溶劑，溶解其中的3％以下的量，采集部分所得懸濁液的上清液，測定光學純度的工序；和(b)然后，向余下的懸濁液中加入溶劑，將其全部溶解，采集部分該溶液，測定光學純度的工序。并且將上述工序(a)和工序(b)的光學純度進行對比。另外，本發明還提供一種評價混在甲磺司特第三結晶中的旋光對映體比偏離程度大的結晶的方法。
另外，本發明提供一種甲磺司特結晶的制造方法，其特征在于在溶劑中攪拌甲磺司特結晶，使其轉化，制造作為粉末X射線衍射中的衍射角(2θ±0.1°)在衍射角為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近確認有峰的甲磺司特結晶。根據上述評價方法測定光學純度時，采集上述工序(a)和上述工序(b)中光學純度值均低于2％ee的結晶，制造光學純度均勻的甲磺司特結晶。根據該制造方法，能夠高效、穩定地制造光學純度均勻性高的甲磺司特結晶，該結晶盡管顯示出甲磺司特第一結晶特征的粉末X射線衍射圖案，結晶的任一區域光學純度均基本上為0％ee。另外，本發明提供一種根掘該制造方法得到的光學純度均勻、且熱穩定性高的甲磺司特結晶。另外，本發明還提供一種光學純度均勻的甲磺司特結晶(第四結晶)，其特征在于在粉末X射線衍射中的衍射角(2θ±0.1°)為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近時，確認有特征峰，利用差示掃描量熱分析所得的熔點約為89℃，熔化熱約為40KJ/mol。
采用本發明的評價方法，能夠簡便地評價甲磺司特結晶的均勻性(是否混有旋光對映體比偏離程度大的結晶)，可以向市場提供僅使用了高穩定性結晶的醫藥品。另外，根據本發明的制造方法，能夠高效穩定地得到光學純度均勻、高溫穩定性好的甲磺司特結晶。
圖1為甲磺司特第一結晶(實施例1)的粉末X射線衍射圖。其中，縱軸表示X射線強度，橫軸表示衍射角(2θ)。
圖2為甲磺司特第二結晶的粉末X射線衍射圖。其中，縱軸表示X射線強度，橫軸表示衍射角(2θ)。
圖3為甲磺司特第三結晶的粉末X射線衍射圖。其中，縱軸表示X射線強度，橫軸表示衍射角(2θ)。
圖4表示混在本發明結晶中的甲磺司特第一結晶的檢測狀況。
圖5表示混在甲磺司特第三結晶中的甲磺司特第一結晶的檢測狀況。
圖6表示甲磺司特第一結晶的近紅外吸收光譜。
圖7表示甲磺司特第三結晶的近紅外吸收光譜。
圖8表示本發明結晶(甲磺司特第四結晶)的近紅外吸收光譜。
具體實施例方式
本發明評價方法的工序(a)為向甲磺司特結晶中添加溶劑，溶解其中的3％(w/v)以下的量，采集部分所得懸濁液的上清液，測定光學純度的工序。該工序中使用的溶劑沒有特別限制，只要是能溶解甲磺司特結晶的溶劑即可。如果是溶解性低的溶劑，則用量較大；如果是溶解性高的溶劑，則用量較少，或者添加不溶性溶劑。
作為適用于該工序的溶劑，可以舉出1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙腈或四氫呋喃等對甲磺司特結晶的溶解性不太高的溶劑。這些溶劑既可以單獨使用，也可以混合使用。該工序中的溶劑用量根據溶劑種類而異，為能夠溶解結晶的3％(w/v)以下的量。如此為了控制為能夠溶解結晶的3％以下的溶劑的量，優選使用溶解性低的溶劑。然而，在使用溶解量極少的己烷、苯等溶劑，結晶的光學純度小的情況下，由于例如使用手性柱(chiralcolumn)測定光學純度時，峰面積也小，易于產生誤差，因此并不適用。
添加溶劑后，根據需要，進行振蕩混合。而在振蕩混合的情況下，優選為靜置等待產生懸濁液的上清液。
然后，測定所得懸濁液的上清液的光學純度。在測定光學純度時，手性柱可使用例如填充有纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的柱。洗提溶液可使用例如正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺混合液。在這種情況下，乙醇濃度通常為20～25％(w/v)、三氟乙酸為0.5％(w/v)，二乙胺為0.1％(w/v)，對光學純度的測定方法沒有特別限定，只要是R與S對映體離析、測定光學純度2％ee的方法即可。
本發明評價方法的工序(b)是向余下的懸濁液中加入溶劑，使其全部溶解，采集部分該溶液，測定光學純度的工序。這里使用的溶劑優選為對甲磺司特結晶溶解性高的溶劑。該溶劑優選為水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈等。這些溶劑可單獨使用，也可混合使用。所用溶劑量只要能溶解余下的全部結晶即可。另外，所得溶液的光學純度的測定方法同上。
然后，將上述工序(a)所得懸濁液的上清液的光學純度與上述工序(b)所得溶液的光學純度進行對比。如果所得光學純度沒有差異，就可以判定試驗使用的甲磺司特結晶為均勻的結晶。另一方面，如果所得光學純度存在差異，則可以判定評價試驗使用的甲磺司特結晶不均勻。進一步具體而言，在工序(a)和工序(b)的光學純度均低于2％ee的情況下，判定為均勻結晶。而在至少其中任一個的光學純度在2％ee以上，特別是工序(a)中的光學純度在2％ee以上的情況下，判定為不均勻結晶。可以判定該結晶為混有不均勻結晶的狀態，即，混有溶解性高的其它結晶或非晶質的熱穩定性差的旋光對映體比偏離程度大的結晶(例如，旋光對映體比偏離程度大的第一結晶)。
如上所述，本發明的評價方法為很好地利用了上述工序(a)所用溶劑和工序(b)所用溶劑對甲磺司特結晶的溶解性之差，評價該結晶的均勻性的方法。即，優選工序(b)所用溶劑對甲磺司特結晶的溶解性相對高于工序(a)所用溶劑對甲磺司特結晶的溶解性。
但是，在使用1-丙醇、1-丁醇、2-甲基丙醇、乙腈這種對甲磺司特結晶具有適度溶解性的溶劑的情況下，在上述工序(a)的試樣調制和工序(b)的試樣調制中使用相同的溶劑，僅調節溶劑量，即在工序(a)中使用少量溶劑，在工序(b)中使用大量溶劑，就可以進行判定。
在本發明評價方法中，優選工序(a)中所用溶劑為選自1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙腈、四氫呋喃中的單獨一種溶劑或混合溶劑，工序(b)中所用溶劑為選自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈中的單獨一種溶劑或混合溶劑。另外，特別優選工序(a)中所用溶劑為選自2-丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯中的單獨一種溶劑或混合溶劑，工序(b)中所用溶劑為選自水、甲醇、乙醇中的單獨一種溶劑或混合溶劑。
根據本發明的評價方法，能夠簡單地評價廣泛用作抗過敏劑的甲磺司特結晶的均勻性，通過向市場僅供應均勻性優異的結晶，就能夠長期保證醫藥品的品質。另外，如本發明所述，通過測定光學純度評價結晶的均勻性的方法，提供了利用新概念的評價方法，可廣泛適用于外消旋體結晶的均勻性評價，尤其是表現出優先富化現象的外消旋體結晶的均勻性評價。
下面，對本發明的光學純度均勻的甲磺司特結晶的制造方法進行說明。在本發明中，在溶劑中攪拌甲磺司特結晶，使其轉化，由此制造光學純度均勻的甲磺司特結晶。更優選在溶劑中，在懸濁狀態下進行攪拌，使結晶轉化。即，本發明方法并非如重結晶法等從高過飽和度溶液析出結晶的方法，而是在過飽和度低的狀態下，通過使甲磺司特晶體多形體轉化而得到結晶的方法，因此可得到有序性高的穩定結晶。并且，由于是通過在過飽和度低的狀態下使其轉化得到結晶的方法，因此不會混入其它結晶。
作為用于使結晶轉化的溶劑，可以舉出C1～C4脂肪醇單獨一種溶劑，或其與弱溶劑或與水的混合溶劑；乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷單獨一種溶劑，或其與弱溶劑的混合溶劑；四氫呋喃-水混合溶劑；丙酮-水混合溶劑等。作為弱溶劑，可以舉出己烷、環己烷、甲苯、苯、二乙醚、異丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基異丙酮、2-丙醇、2-丁醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷等。其中，考慮到可操作性、對人體的安全性，作為在溶劑中可使結晶轉化情況下的實用的溶劑體系，優選為1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈等單一溶劑體系；2-丙醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、四氫呋喃或丙酮，與水、甲醇或乙醇的混合溶劑體系；或者，甲醇或乙醇與乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮或甲基異丙酮的混合溶劑體系。
本發明制造法中的溶劑用量，只要在一定溫度下可得到目的結晶的范圍內即可，沒有特別限定。作為優選的溶劑量，通常為溶解1～30％(w/v)的甲磺司特結晶的用量，優選為溶解3～20％(w/v)的用量，更優選為溶解3～10％(w/v)的用量。
使甲磺司特結晶在溶劑中轉化時的溫度可以適當選擇，通常為0～60℃，更優選為5～40℃。在一定溫度下使其轉化時，為了促進轉化，優選為添加適當量的甲磺司特第四結晶，作為此時的添加量，通常為10重量％以下，優選為5重量％以下。另外，在一定溫度下保存時，為了縮短轉化時間，也可以邊攪拌邊放置。
本發明制造方法中使用的“甲磺司特結晶”可以是現有公知的第一結晶(根據上述評價方法，上述工序(a)和工序(b)中至少任一工序的光學純度在2％ee以上的光學純度不均勻的第一結晶)、第二結晶、第三結晶中的任一種，也可以是它們的混合物。但是，使用溶劑化物的情況下，由于含有大量溶劑，會在轉化時形成障礙，因此優選在干燥后使用。
另外，甲磺司特第一結晶可采用現有公知的方法，例如日本特公平3-70698號所述的方法進行制造，第二結晶可采用日本特開平7-252213號所述的方法進行制造，第三結晶可采用國際公開WO02/083633號所述的方法進行制造。
由上述公知方法得到的甲磺司特第一結晶的粉末X射線衍射圖案如圖1所示，在衍射角(2θ±0.1°)為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°，確認有峰。甲磺司特第二結晶的粉末X射線衍射圖案如圖2所示，在衍射角(2θ±0.1°)為5.7°、12.0°、17.4°、19.8°、21.7°、22.9°和24.0°，確認有峰。甲磺司特第三結晶的粉末X射線衍射圖案如圖3所示，在衍射角(2θ±0.1°)為5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°，確認有峰。
另外，粉末X射線衍射數據利用飛利浦(Philips)公司制X射線衍射裝置PW3050照射CuKα射線(1.541)，使用垂直型測角儀(goniometer)進行檢測。
本發明方法所得的結晶是否為光學純度均勻的結晶，可利用上述評價方法，判斷工序(a)和工序(b)中的光學純度是否均低于2％ee。
本發明方法所得的結晶為穩定性和均勻性優異的甲磺司特結晶。因此，如果在上述工序(a)中，使其溶解在少量溶劑中再進行測定，結晶性差的旋光對映體比偏離程度大的結晶優先溶解，溶解有部分結晶的液體的光學純度偏離0％ee。測定結果如表2所示，與懸濁溶解有現有公知的第一結晶的液體的光學純度偏離程度大相比，本發明方法得到的結晶的光學純度小于2％ee(測定方法造成的誤差范圍之內)。
表2甲磺司特結晶的光學純度測定結果
另外，如表1所示，本發明所得的結晶與現有公知的第一結晶相比，在60℃下的穩定性高。另外，如后述表6所示，利用差示掃描量熱分析所得的熔點約為89℃，熔化熱約為40KJ/mol，因此，是熱穩定性高、且光學純度均勻的結晶。因此，用作醫藥品原料的保存穩定性非常高，也有利于品質管理。
本發明所得的甲磺司特結晶可經過粉碎或不經粉碎，加工成片劑、膠囊劑、顆粒劑、微粒劑、散劑等口服制劑，栓劑、吸入劑、滴鼻劑、軟膏劑、貼膏劑、氣霧劑等外用制劑，和注射劑等。這些醫藥組合物可使用可藥用載體，采用本領域技術人員公知的常用制劑制備方法制造。在調制口服固態制劑的情況下，可向有效組分中添加賦形劑，并根據需要添加粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、除臭劑等，然后利用常規方法制造片劑、包衣片、顆粒劑、散劑、固體糖漿劑(drysyrup)、膠囊劑等。在調制注射劑的情況下，可向有效組分中添加pH調節劑、緩沖劑、穩定劑、等滲壓化劑(isotonizing agent)、局部麻醉劑等，利用常規方法，制造皮下注射劑、肌肉注射劑、靜脈注射劑。在調制栓劑的情況下，可向有效組分中添加賦形劑，并根據需要添加表面活性劑等，然后利用常規方法，制造栓劑。在調制軟膏劑的情況下，調制成例如糊、乳膏和凝膠形態，可根據需要，添配常用的基劑(base)、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，利用常規方法進行混合，制成制劑。作為基劑，可使用例如白色凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、膨潤土等。作為保存劑，可使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。在制造貼附劑的情況下，可在常用的支承體上，采用常用方法涂敷上述軟膏、乳膏、凝膠、糊等。作為支承體，可以使用由棉、人造纖維(staple fiber)、化學纖維制成的織布、無紡布，和軟聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等薄膜或發泡片。
這些醫藥組合物可有效用于包括人類的哺乳類動物的支氣管哮喘、特異反應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病的治療藥，排尿障礙治療藥、伴隨腎透析發生的掻癢的治療藥或腹膜后纖維化(retroperitoneal fibrosis)治療劑(日本特公平3-70698號、國際公開WO00/27383號、日本特開平11-315019號、日本特開2005-97220號)。
在上述醫藥組合物中配合的甲磺司特結晶的量，根據適用的患者的癥狀或其劑型等，并非定值，通常，每投藥單位形態，在口服制劑的情況下優選為約5～1000mg，注射劑為約0.1～500mg，栓劑或外用劑為約5～1000mg。另外，上述醫藥組合物中的甲磺司特結晶每日的投藥量也不能一概決定，而要根據癥狀決定，通常優選為約0.1～5000mg。
實施例下面，舉出實施例，進一步詳細說明本發明的內容，但本發明并不限于所舉的實施例。
參考例1按照日本特公平3-70698號所述的方法，得到甲磺司特第一結晶。如圖1所示，所得甲磺司特第一結晶在粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°處，確認有特征峰。
實施例1向參考例1得到甲磺司特第一結晶5.5g中加入丙酮20mL和水0.05mL，在40℃下攪拌24小時，然后進一步在室溫下攪拌1小時，再過濾生成的結晶。該結晶的粉末X射線衍射圖案與圖1相同，在衍射角為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°處，確認有峰。根據實施例5測定該結晶，結果，懸濁液的上清液的光學純度為0.4％ee(R異構體過量)，溶液的光學純度為0.1％ee(R異構體過量)，確認兩者的光學純度在測量誤差的范圍內，沒有大的差異，為均勻的甲磺司特結晶(第四結晶)(表2)。
實施例2由日本特開平7-252213號所述的方法得到的如圖2所示粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)為5.7°、12.0°、17.4°、19.8°、21.7°、22.9°和24.0°處確認有特征峰的甲磺司特第二結晶2.0g中加入丙酮8mL和水0.02mL，并加入作為晶種的由實施例1得到的甲磺司特第四結晶0.2g，在40℃下攪拌24小時，然后進一步在室溫下攪拌1小時，再過濾生成的結晶。該結晶的粉末X射線衍射圖案與圖1相同，在衍射角為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°處，確認有峰。根據實施例5測定該結晶，結果，懸濁液的上清液的光學純度為1.3％ee(R異構體過量)，溶液的光學純度為0.0％ee，確認兩者的光學純度在測量誤差的范圍內，沒有大的差異，為均勻結晶(第四結晶)(表2)。
實施例3由國際公開WO02/083633號所述的方法得到的如圖3所示粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)為5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°處確認有特征峰的甲磺司特第三結晶10.0g中加入丙酮40mL和水0.1mL，并加入作為晶種的由實施例1得到的甲磺司特第四結晶1.0g，在40℃下攪拌24小時，然后在室溫下攪拌約1小時，再過濾生成的結晶。該結晶的粉末X射線衍射圖案與圖1相同，在衍射角為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近確認有峰。根據實施例5測定該結晶，結果，懸濁液的上清液的光學純度為0.8％ee(R異構體過量)，溶液的光學純度為0.1％ee(S異構體過量)，確認兩者的光學純度在測量誤差的范圍內，沒有大的差異，為均勻結晶(第四結晶)(表2，組A)。
實施例4由國際公開WO02/083633號所述的方法得到的如圖3所示粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)為5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°處確認有特征峰的甲磺司特第三結晶10.0g中加入丙酮40mL和水0.1mL，并加入作為晶種的由實施例1得到的甲磺司特第四結晶1.0g，在45℃下攪拌5小時，然后在室溫下攪拌約1小時，再過濾生成的結晶。該結晶的粉末X射線衍射圖案與圖1相同，在衍射角為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近確認有峰。根據實施例5測定該結晶，結果，懸濁液的上清液的光學純度為0.0％ee，溶液的光學純度為0.1％ee(S異構體過量)，確認兩者的光學純度在測定誤差的范圍內，沒有大的差異，為均勻結晶(第四結晶)(表2，組B)。
實施例5向實施例1～4得到的甲磺司特第四結晶0.25g中加入2-丙醇0.5mL，振蕩混合，靜置1小時后，采取懸濁液的上清液1μL，注入填充有纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(ChiralcelOD-H，4.6mm×25cm，Daicel化學公司)，將正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作為移動相，測定光學純度。然后，向余下的懸濁液中加入甲醇2mL，使結晶完全溶解，將該液體稀釋10倍，然后采取溶液0.5μL，在同樣條件下測定光學純度。其結果如表2所示。
另外，為了參考，對由日本特公平3-70698號所述的方法得到的甲磺司特第一結晶(組C、D和E)進行同樣的操作，測定光學純度，結果也示于表2。
結果，利用該光學純度的評價方法，可簡便地判別得到的甲磺司特結晶是否整體均勻。
實施例6向由日本特公平3-70698號所述的方法得到的甲磺司特第一結晶(組C)0.25g中加入適量的表3所示的各種溶劑，振蕩混合，靜置1小時后，采取懸濁液的上清液1μL(1-丙醇為0.5μL)，注入填充有纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(Chiralcel OD-H，4.6mm×25cm，Daicel化學)，將正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作為移動相，測定光學純度。然后，向余下的懸濁液中加入適量的各種溶劑，使結晶完全溶解，取溶液0.2μL，在同樣條件下測定光學純度。其結果如表3所示。
結果，由現有公知的制法得到的甲磺司特第一結晶，從結晶整體上看，光學純度基本上為0％ee，但由于在甲磺司特結晶的溶解性低的各種溶劑中溶解少量結晶的懸濁液的上清液的光學純度的偏離程度大，因此判定為光學純度不均勻的結晶。
表3甲磺司特第一結晶(組C)的各種溶劑下的光學純度(％ee)
試驗例1穩定性試驗將由實施例3和4得到的本發明結晶(組A和B)以及按照日本特公平3-70698號所述的方法得到的甲磺司特第一結晶(組C、D和E)各1.0g，在60℃下保存3個月，測定穩定性。另外，為了參考，對由日本特開平7-252213號所述的方法得到的甲磺司特第二結晶(組F)、由國際公開WO02/083633號所述的方法得到的第三結晶(組G)進行同樣的操作，測定穩定性。
結果，如表1所示，由現有的公知制法得到的第一結晶均確認存在分解，而根據本發明方法得到的結晶確認幾乎沒有分解，狀態穩定。
實施例7將由與實施例3同樣的方法得到的在衍射角6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近確認有峰的本發明制造法所得的結晶，和由日本特公平3-70698號所述方法的得到甲磺司特第一結晶按照表4所示的比例加入樣品瓶中，加蓋，進行混合，精確添加2-丙醇0.5mL，振蕩混合30秒之后靜置。30分鐘后，進行離心分離，取懸濁液的上清液1μL，注入填充有纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(Chiralcel OD-H，4.6mm×25cm，Daicel化學)，將正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作為移動相，測定光學純度。然后，向余下的懸濁液中加入甲醇2mL，使結晶完全溶解，將該液體稀釋10倍，然后，取溶液0.5μL，在同樣條件下測定光學純度。其結果如表4和圖4所示。確認懸濁液的上清液的對映體過量比率與第一結晶含量之間有良好的線性關系(Y＝0.6749x-0.657∶R2＝0.9934)。另一方面，溶液的對映體過量比率在測量誤差的范圍內，判斷采用本發明的評價方法可檢測混在本發明結晶內的第一結晶的量(在測量誤差為2％的情況下，檢出限為2.4％)。
表4混在本發明結晶中的甲磺司特第一結晶的檢測
實施例8將由國際公開WO02/083633號公報所述方法得到的如圖3所示在粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)為5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°處確認有特征峰的甲磺司特第三結晶，和由日本特公平3-70698號所述方法得到的甲磺司特第一結晶按照表5所示的比例加入樣品瓶，加蓋，進行混合，精確添加2-丙醇0.5mL，振蕩混合30秒之后靜置。30分鐘后，進行離心分離，取懸濁液的上清液1μL，注入填充有纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(Chiralcel OD-H，4.6mm×25cm，Daicel化學公司)，將正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作為移動相，測定光學純度。然后，向余下的懸濁液中加入甲醇2mL，使結晶完全溶解，將該液體稀釋10倍后，取溶液0.5μL，在同樣條件下測定光學純度。其結果如表5和圖5所示。確認懸濁液的上清液的對映體過量比率與第一結晶含量之間有良好的線性關系(Y＝0.6749x-0.657∶R2＝0.9934)。另一方面，溶液的對映體過量比率在測量誤差的范圍內，判斷采用本發明的評價方法可檢測混在第三結晶中的第一結晶的量(在測量誤差為2％的情況下，檢出限為3.9％)。
表5混在甲磺司特第三結晶中的甲磺司特第一結晶的檢測
*1(n＝1)*2(n＝3)實施例9由與實施例3同樣的方法得到的在衍射角6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近確認有峰的本發明結晶、甲磺司特第一結晶、和甲磺司特第三結晶的差示掃描量熱測定所得的熔點和熔化熱如表6所示，近紅外吸收光譜如圖6～8所示。本發明結晶與甲磺司特第一結晶相比，熔點高出5～6℃，熔化熱也大出約8KJ/mol，為熱穩定的結晶。另外，在近紅外吸收光譜中波數5000～5300cm-1的區域，確認兩者存在差異。
表6甲磺司特第一結晶、第三結晶與本發明結晶的差示掃描量熱分析的熔點和熔化熱
制劑例1片劑本發明結晶(實施例1) 50mg
玉米淀粉50mg微晶纖維素 50mg羥丙基纖維素15mg乳糖47mg滑石2mg硬脂酸鎂2mg乙基纖維素 30mg不飽和甘油酯2mg二氧化鈦2mg按照上述配合比例，采用常用方法，調制成每片250mg的片劑。
制劑例2顆粒劑本發明結晶(實施例1) 200mg乳糖440mg玉米淀粉100mg羥丙基纖維素50mg滑石10mg按照上述配合比例，采用常用方法，調制成每包800mg的顆粒劑。
制劑例3膠囊劑本發明結晶(實施例1) 100mg乳糖37mg玉米淀粉50mg微晶纖維素 10mg硬脂酸鎂3mg按照上述配合比例，采用常用方法，調制成每個膠囊200mg的膠囊劑。
制劑例4固體糖漿劑本發明結晶(實施例1) 50mg乳糖白糖949mg
香料 適量按照上述配合比例，采用常用方法，調制成每包1000mg的固體糖漿劑。
制劑例5栓劑本發明結晶(實施例1) 300mgWitepsol W-35 1400mg(注冊商標，月桂酸～硬脂酸的飽和脂肪酸單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物，Dynamite Nobel公司制)按照上述配合比例，采用常用方法，調制成栓劑。
權利要求
1.一利甲磺司特結晶的均勻性的評價方法，其特征在于包括(a)向甲磺司特結晶中添加溶劑，溶解其中的3％以下的量，采集部分所得懸濁液的上清液，測定光學純度的工序；和(b)然后，向余下的懸濁液中加入溶劑，將其全部溶解，采集部分該溶液，測定光學純度的工序，并且，將所述工序(a)和工序(b)的光學純度進行對比。
2.如權利要求1所述的評價方法，其特征在于當所述工序(a)和工序(b)中的光學純度均低于2％ee時，判定甲磺司特結晶的光學純度均勻。
3.如權利要求1所述的評價方法，其特征在于當所述工序(a)中的光學純度在2％ee以上、工序(b)中的光學純度低于2％ee時，判定均勻的甲磺司特結晶中混有不均勻的結晶。
4.如權利要求2或3所述的評價方法，其特征在于所述工序(a)中使用的溶劑為選自1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙腈、四氫呋喃中的單獨一種溶劑或混合溶劑，工序(b)中使用的溶劑為選自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的單獨一種溶劑或混合溶劑。
5.一種光學純度均勻的甲磺司特結晶的制造方法，其特征在于在溶劑中攪拌甲磺司特結晶，使其轉化，制造作為粉末X射線衍射中的衍射角(2θ±0.1°)在衍射角為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近確認有峰的甲磺司特結晶，在采用權利要求1所述的方法測定光學純度時，采集所述懸濁液的上清液和所述溶液的光學純度的值均低于2％ee的結晶。
6.一種光學純度均勻的甲磺司特結晶，其特征在于在粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)為6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近，確認有特征峰，利用差示掃描量熱分析所得的熔點約為89℃，熔化熱約為40KJ/mol。
7.如權利要求6所述的光學純度均勻的甲磺司特結晶，其特征在于通過在溶劑中進行攪拌甲磺司特結晶，使其轉化而得到。
8.一種含有權利要求6或7所述的甲磺司特結晶的醫藥組合物。
9.權利要求6或7所述的甲磺司特結晶在制備醫藥組合物中的使用。
全文摘要
本發明提供一種甲磺司特結晶的均勻性評價方法、光學純度均勻穩定的結晶及其制造方法。該甲磺司特結晶的均勻性的評價方法的特征在于，包括(a)向甲磺司特結晶中添加溶劑，溶解其中的3％以下的量，采集部分所得懸濁液的上清液，測定光學純度的工序；和(b)然后，向余下的懸濁液中加入溶劑，將其全部溶解，采集部分該溶液，測定光學純度的工序，并將上述工序(a)和工序(b)的光學純度進行對比。本發明還涉及均勻性和熱穩定性優異的甲磺司特結晶及其制法。
文檔編號A61K31/167GK1984887SQ200580023560
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月13日 優先權日2004年7月13日
發明者生鹽孝則, 永井啟子 申請人:大鵬藥品工業株式會社