專利名稱：新型結晶性泛酸鈣的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型結晶性泛酸鈣。
背景技術：
泛酸鈣(calcium pantothenate二[(R)-N-(2，4-二羥基-3，3-二甲基丁基)-β-氨基丙酸鈣]；以下，在本說明書中有時簡稱為“PC”)為日本藥局方所收載的藥品，在泛酸缺乏癥的預防及治療、接觸皮膚炎、急性或慢性濕疹等的治療方面被廣泛使用。關于泛酸鈣的固體粉末，人們知道無定形形態的制品，但是由于該制品的吸濕性，存在帶有濕氣而粉末結塊之類的問題，制造、保存、搬運以及使用時必須謹慎。另一方面，作為結晶型的固體粉末，人們知道α-型、β-型和γ-型的無溶劑結晶，以及結晶4CH3OH·1H2O合物和1水合物結晶作為結晶溶劑合物(關于這些結晶形的詳細資料，參考稻垣等，Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)。眾所周知，這些結晶型PC是非吸濕性的。
關于結晶性泛酸鈣的制造，人們提出了利用甲醇等有機溶劑將PC晶體溶解于水中后進行濃縮，添加甲醇并加熱，從而得到非吸濕性的針狀晶體(m.p.195℃～196℃)的方法(Levy，H.et al.，J.Amer.Chem.Soc.，63，pp.2846～2847，1941)；利用甲醇溶液得到與Levy等不同的結晶(m.p.153.5℃～154℃)的方法(舟橋等，理化學研究所報告，22，681，1943)；向甲醇溶液中加入適量的水，使結晶析出的方法(特公昭40-2330號公報)；從含水甲醇溶液中使光學活性晶體析出的方法(特公昭49-27168號公報)；從甲醇溶液中回收PC的方法(特開昭53-108921號公報)；制備與乳酸鎂等的組合物的方法(特開平3-123729號公報)；在從發酵液中回收時，向約50W/V％程度的高濃度PC水溶液中添加甲醇以使甲醇到達90V/V％的方法(特開平9-286號公報)；以及使用重組體制造PC過程中，向約45W/W％～55W/W％程度的高濃度PC溶液中添加甲醇的方法(特開平9-135687號公報)。此外，人們還知道通過使包含結晶性泛酸鈣和無定形泛酸鈣的均勻混合物吸濕，實質上不使用有機溶劑而制造結晶性的非吸濕性泛酸鈣的方法(國際公開WO01/98255)。
然而，這些結晶性泛酸鈣雖然是非吸濕性的，但是在流動性上存在著與無定形形態相比較差的問題。此外，毛比重(單位重量的體積)也較大，難以適合加工、保存和搬運等操作。目前，尚未發現既是非吸濕性的又具有與無定形形態的制品相匹敵的流動性的結晶性泛酸鈣。
發明內容
本發明的課題在于提供非吸濕性的結晶性泛酸鈣，其流動性得到了改善。
本發明的發明人為了解決上述課題進行了深入研究。結果發現，根據國際公開WO01/98255所述的方法，使包含結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣的均勻混合物吸濕以制造結晶性泛酸鈣后，向所得到的結晶中再次添加無定形狀泛酸鈣并制成均勻混合物，然后使該混合物吸濕以制造結晶性泛酸鈣，通過進一步使用所得到的結晶性泛酸鈣重復數次同樣的步驟，可以制造出流動性得到顯著改善的非吸濕性的結晶性泛酸鈣。此外，我們還發現，通過粉末X射線衍射，所得到的結晶性泛酸鈣主峰的衍射角(2θ)與已知的β-型結晶的一致，但該結晶性泛酸鈣還具有2θ在5.1°和16.0°的峰的強度與已知的β-型結晶相反的特征，是目前不為人們所知的新型結晶性泛酸鈣。本發明是基于上述認識完成的。
即，通過本發明，提供結晶性泛酸鈣，其可以通過包括下述步驟的方法得到(1)將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合以制備均勻混合物的步驟；(2)使在上述步驟(1)中得到的均勻混合物吸濕以制備結晶性泛酸鈣的步驟；以及(3)使用在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣，重復上述步驟(1)和(2)的步驟。
根據本發明優選的方案，提供在上述步驟(1)中結晶性泛酸鈣的比例相對于均勻混合物的總重量為30重量％以上的上述結晶性泛酸鈣；在上述步驟(1)中使用β-型結晶作為結晶性泛酸鈣可以得到的上述的結晶性泛酸鈣。
從另外的觀點出發，通過本發明，提供下述的結晶性泛酸鈣，其在粉末X射線衍射中衍射角(2θ)在5.1°的衍射強度對衍射角(2θ)在16°的衍射強度的比為1以上，優選從1到3的范圍，更優選從1.5到2.5的范圍。該結晶性泛酸鈣可以通過包括上述的步驟(1)～(3)的方法制造，并且衍射角(2θ)在5.1°、10.3°、11.9°、16.0°和18.9°的位置有峰。通過本發明，還提供下述的結晶性泛酸鈣，其在粉末X射線衍射中2θ在5.1°的衍射強度和2θ在16°的衍射強度的比為1以上，優選為從1到3的范圍，更優選從1.5到2.5的范圍，并且可以通過包括上述的步驟(1)～(3)的方法制造。
進一步從另外的觀點出發，通過本發明，提供結晶性泛酸鈣的制造方法，所述方法包括下述步驟(1)將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合以制備均勻混合物的步驟；(2)使在上述步驟(1)中得到的均勻混合物吸濕以制備結晶性泛酸鈣的步驟；以及(3)使用在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣，重復上述步驟(1)和(2)的步驟。
本發明的結晶性泛酸鈣吸濕性極低，并且盡管是結晶性的，還具有優異的流動性，所以兼備了目前的結晶性泛酸鈣的非吸濕性和無定形形態的泛酸鈣的流動性。因此，本發明的結晶性泛酸鈣在貯藏、使用時的操作性優異，也適于工業規模的制造。
顯示參考例1中制造的β-型結晶的粉末X射線衍射圖的圖。
參考例1中制造的β-型結晶的電子顯微鏡照片。
參考例1中制造的β-型結晶的電子顯微鏡照片(放大照片)。
顯示參考例2中制造的β-型結晶的粉末X射線衍射圖的圖。
參考例2中制造的β-型結晶的電子顯微鏡照片。
實施例2中制造的β-型結晶的電子顯微鏡照片(放大照片)。
顯示在實施例1的重復步驟中的生成物的粉末X射線衍射圖的變化的圖。圖中(A)給出用作晶種的β-型結晶的粉末X射線衍射圖；(B)給出第1次重復的生成物的粉末X射線衍射圖；(C)給出第2次重復的生成物的粉末X射線衍射圖。
顯示在實施例1的重復步驟中的生成物的粉末X射線衍射圖的變化的圖。圖中，(D)給出第3次重復的生成物的粉末X射線衍射圖；(E)給出第4次重復的生成物的粉末X射線衍射圖；(F)給出第8次重復的生成物的粉末X射線衍射圖；[圖9]實施例1中制造的本發明的結晶性泛酸鈣的電子顯微鏡照片。
實施例1中制造的本發明的結晶性泛酸鈣的電子顯微鏡照片(放大照片)。
無定形狀粉末的電子顯微鏡照片。
無定形狀粉末的電子顯微鏡照片(放大照片)。
具體實施例方式
本發明中使用的術語“結晶性”除了包含實質上完全由結晶組成的物質之外，還包含少量的無定形部分的物質，但是不包含泛酸鈣完全是無定形狀態(以粉末X射線衍射不能實質上確認到峰的狀態)的物質。術語“結晶性”不應該解釋為排除少量含有無定形部分的物質。此外“無定形狀”是指以粉末X射線衍射不能實質上確認到峰的狀態。本說明書中使用的術語“非吸濕性”是指，在40℃、相對濕度75％的條件下24小時后的吸濕量為2％以下，優選1％以下。
本發明的結晶性泛酸鈣是可以通過包括下述步驟的方法得到的新物質(1)將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合以制備均勻混合物的步驟；(2)使在上述步驟(1)中得到的均勻混合物吸濕以制備結晶性泛酸鈣的步驟；以及(3)使用在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣，重復上述步驟(1)和(2)的步驟。
在國際公開WO01/98255中記載了上述步驟(1)和(2)，并且可以按照具體地記載于該發行物的方法進行實施。以參考的方式，將國際公開WO01/98255的公開的全部內容納入本說明書的公開。
上述步驟(1)為將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合，從而制造包含結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣的均勻混合物的步驟。優選使用非吸濕性的結晶性泛酸鈣作結晶性泛酸鈣，例如，可以使用非吸濕性的β-型結晶(在本說明書中“β-型結晶”是指如Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976所述的β-型結晶)。除β-型結晶之外，還可以使用包含α-型結晶、γ-型結晶或1水合物結晶等的混合物，或者除β-型結晶以外的結晶性泛酸鈣。對于作為原料使用的無定形狀泛酸鈣的制造方法沒有特別的限制，但是可以適合地使用通過以下方法制造無定形狀泛酸鈣例如將水溶液進行噴霧、熱風干燥從而制造無定形狀的粉末的方法；將由甲醇溶液中析出的結晶過濾后，用溫熱風干燥從而制造無定形狀的粉末的方法。
作為原料使用的泛酸鈣優選精制程度盡可能高的泛酸鈣。例如，可以使用以應用了合成法、發酵法、轉基因技術的方法等方法制造的泛酸鈣，并且利用重結晶或常用的精制手段進行精制，從而制造結晶性泛酸鈣或無定形狀泛酸鈣。
對于將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣混合的方法沒有特別限制，但是通常優選通過機械混合制備成粉狀體的結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣來制造均勻的混合物。對于作為原料使用的結晶性泛酸鈣或無定形狀泛酸鈣的粉體的粒徑沒有特別限制，例如20μm～500μm左右。可以利用在本領域常用的方法作為固體、優選粉體的混合手段來進行均勻混合物的制備。
對于制備均勻混合物時的溫度和濕度沒有特別限制，例如混合可以在室溫及通常的濕度下，例如在40％RH～80％RH(％RH表示相對濕度，以下相同)下進行。也可以在適宜的加溫、加濕的狀態下進行均勻混合物的制備，這樣操作還可以同時進行第2步驟。對于結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣的混合比例沒有特別限制，技術人員可以根據在下一個步驟中的吸濕條件、所希望的結晶性泛酸鈣的種類等進行適當選擇。一般地，相對于均勻混合物的總重量，可以將結晶性泛酸鈣的比例設定為10重量％以上，優選30重量％左右。
上述步驟(2)是使包含在上述步驟(1)中得到的結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣的均勻混合物吸濕的步驟。一般地，該吸濕步驟可以通過將上述均勻混合物在適宜溫度和濕度下靜置，或者在適宜溫度和濕度下攪拌來進行。對于溫度和濕度，在無定形狀泛酸鈣以非吸濕性的結晶性泛酸鈣的形式進行結晶化的充分的濕度和溫度進行。根據例如均勻混合物的種類、所希望的非吸濕性泛酸鈣的種類等，通過進行與如國際公開WO01/98255的實施例所述的例8相同的試驗，技術人員可以容易地決定這樣的溫度和濕度。例如，可以從室溫～約80℃的范圍內的溫度、約30％RH～約90％RH，優選約40％RH～約80％RH的濕度中選擇適當的組合。
吸濕過程中，對于進行攪拌時的手段沒有特別限制，可以使用常用的機械攪拌裝置。為了在工業規模上高效地進行目標產物的制造，攪拌一般是必須的。此外，對于用于本說明書的術語“攪拌”，除了常用的攪拌操作之外，還包括可以達到與攪拌相同的物理效果的方法(例如，振動、流動、超聲波攪拌等)，必須進行最廣義的解釋。在上述步驟(2)中得到的非吸濕性的結晶性泛酸鈣，優選實質上由非吸濕性的結晶性泛酸鈣形成，并且優選作為實質上不包含無定形部分的結晶性物質進行制備。此外，有時得到的非吸濕性的結晶泛酸鈣包含與用于均勻混合物的制備的結晶性泛酸鈣不同種類的結晶性泛酸鈣，但是優選在步驟(2)中可以得到β-型結晶。在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣不必實施干燥等處理即可以作為步驟(3)的原料使用，但是根據需要，也可以在進行干燥后作為步驟(3)的原料使用。對于干燥方法沒有特別限制，可以使用在本領域中能夠利用的干燥機，以適宜的條件進行干燥。
上述步驟(3)是以在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣作為原料使用，并且重復上述步驟(1)和(2)的步驟。可以與上述說明的方法同樣地進行該步驟。對于重復次數沒有特別限制，但是至少1次，優選2次以上，更優選5次以上，特別優選8次以上。對于重復次數的上限沒有特別限制，但是有時超過10次的重復將降低流動性的改善效果，因此考慮到工業生產成本，選擇10次以下的程度。
本發明的結晶性泛酸鈣的特征在于，在粉末X射線衍射中具有特征峰，是雖為非吸濕性但具有與無定形形態相匹敵的流動性的結晶。本發明的結晶性泛酸鈣，在粉末X射線衍射中衍射角(2θ)在5.1°、10.3°、11.9°、16.0°和18.9°的位置有峰，在這些峰中，在衍射角(2θ)16.0°的衍射強度I16.0對在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1的比(I16.0/I5.1)為1以上，優選為從1到3的范圍(在本說明書中“從”表示的數值范圍包括下限和上限的數值)，更優選從1.5到2.5的范圍。
目前，人們知道“β-型結晶”(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)，該結晶在衍射角(2θ)16.0°的衍射強度I16.0對在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1的比(I16.0/I5.1)小于1，因而可以與本發明的結晶性泛酸鈣明確區別。在粉末X射線衍射測定中的衍射角2θ的值為使用一般常用的銅的Kα特性X射線時的角度，角度的精度約為±0.1°。
此外，通過結晶生長得到β-型結晶性泛酸鈣為針狀晶體，相對與此，本發明的結晶性泛酸鈣在外觀上與上述β-型結晶不同，類似于無定形形態的泛酸鈣。由于該外觀上的特征，本發明的結晶性泛酸鈣與針狀晶體的β-型結晶相比顯著地改善了流動性，具有與無定形形態的泛酸鈣同樣優異的流動性。而且，本發明的結晶性泛酸鈣具有在非吸濕性上比無定形形態的泛酸鈣更優異的特征，兼備結晶性泛酸鈣和無定形形態的泛酸鈣的各自的優點。
通過上述步驟(3)，不必特別地進行干燥等的處理就能得到本發明的結晶性泛酸鈣，在上述步驟(3)之后，可以根據需要對所得到的結晶性泛酸鈣進行干燥和整粒等適當處理。對于干燥方法沒有特別限制，可以使用能夠在本領域中利用的干燥機，以適宜的條件進行干燥。
本發明的結晶性泛酸鈣可以用作藥品，而且，可以適當地混合到準藥品、化妝品、加工食品、動物飼料，或者為了制造這些東西而預先制備的組合物中。在這樣的使用形態中，本發明的結晶性泛酸鈣具有良好的穩定性，也并不損害其他成分的穩定性。此外，制備水溶液時，與無定形狀的泛酸鈣粉末相比，由于本發明的結晶性泛酸鈣的粉末在水中微細分散，因此縮短了均勻溶解的時間，從而減輕了操作負擔。
實施例下面，通過實施例對本發明進一步具體地進行說明，但是本發明的范圍并不受限于下述實施例。
使用理學電機株式會社MultiFlex 2kw(水平型ゴニオメ一タ)作為粉末X射線衍射裝置，并且在X射線衍射測定中使用下述條件。
X射線管球靶Cu管電壓40kV管電流20mAX射線的單色化單色器法+PHA(波高分析機微分模式)狹縫發散狹縫1°散射狹縫1°接收狹縫0.15nm采樣間隔0.02°掃描速度5°/min測定時使用換樣器(サンプルチエンジヤ)(ASC-6A)，轉速設定為60rpm。關于樣品固定器，將0.8g樣品填充到貫通型試樣板，或者使用底深型試樣板(深度約2mm)。將靜置用容器中的全部樣品轉移到研缽中，用研缽棒研磨，直至完全沒有粗大顆粒，按照操作說明書所述的方法將試樣填充到各樣品固定器中。
關于電子顯微鏡觀察，對試樣實施蒸鍍后，使用掃描電子顯微鏡進行觀察。設定倍數為約200倍、約2000倍。
粉體物性的測定使用ホソカワミクロン株式會社制造的粉末測試器(パウダテスタ)PT-N型，按照流程書，以極一般的方法各測定3次，采用其平均值。
利用噴霧干燥器，將泛酸鈣水溶液進行干燥，從而得到泛酸鈣的無定形狀粉末。
參考例1β-型針狀晶體的制造按照稻垣等(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)所述的方法，得到β-型結晶性泛酸鈣。首先，將5g的泛酸鈣的無定形造粒物(第一フアインケミカル株式會社制造)在100g的10wt％含水乙醇中充分攪拌完全溶解后，在25℃下靜置。1天后減壓過濾析出的結晶，并進行室溫減壓干燥。用粉末X射線衍射裝置將該結晶進行分析后，在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1明顯大于在衍射角(2θ)16.0°的衍射強度I16.0，與稻垣等(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)所述的β-型結晶的粉末X射線衍射圖一致(圖1)。此外，通過該結晶的電子顯微鏡觀察(圖2和3)，確認到所得的結晶為長度約數十微米的微細針狀晶體。
參考例2β-型針狀結晶的大量制造將40g的泛酸鈣(無定形狀粉末)加入到200g的10wt％含水乙醇中，在室溫下一邊進行超聲波處理一邊溶解，以使溶液變得均勻。此時，有時一部分結晶開始析出而會出現有些混濁的現象。于40℃加熱該懸濁水溶液的同時進行攪拌。然后，經過數十分鐘，結晶進一步析出，明顯出現白色混濁并且粘度上升。趁著具有流動性，減壓過濾析出的結晶，將所得到的結晶塊粉碎，用蒸發器在40℃下進行數小時的減壓干燥。在150μm篩上輕輕粉碎干燥后的結晶，同時進行整粒。為了獲得用于粉體物性測定的足夠的量，重復上述操作3次從而得到總共77g的結晶。
用粉末X射線衍射對透過篩子的結晶進行分析后發現，該結晶與參考例1中得到的結晶相同，I5.1明顯大于I16.0，與如稻垣等(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)所述的衍射圖一致(圖4)。此外，在使用電子顯微鏡進行的外觀觀察(圖5和6)中，同樣地可以確認到長度數十微米的微細針狀晶體。
實施例1本發明的結晶性泛酸鈣的制造將1g用含水乙醇溶液得到的β-型結晶與1g參考例2中的泛酸鈣無定形狀粉末充分混合，在60℃、50％RH的環境下，將所得到的混合物在瓷盤上薄薄地展開并且靜置7小時以上，從而得到全部為變成結晶性泛酸鈣的粉體。有時所得到的粉體發生少許固化，因此在這種情況下，用與參考例2相同的方法在150μm的篩子上粉碎固體，通過篩子進行整粒。
相對于所得到的結晶性泛酸鈣，再將同量的泛酸鈣的無定形狀粉末與其進行充分混合，與上述同樣地操作，在60℃、50％RH環境下，將所得到的混合物在瓷盤(バツト)上薄薄地展開并且靜置7小時以上，從而得到全部為變成結晶性泛酸鈣的結晶。總共重復8次該操作，得到約230g的結晶性泛酸鈣。在圖7和8中給出在該操作中最初使用的β-型結晶、在第1次的操作中得到的結晶性泛酸鈣、第2次操作中得到的結晶性泛酸鈣、第3次操作中得到的結晶性泛酸鈣、第4次操作中得到的結晶性泛酸鈣、第8次操作中得到的結晶性泛酸鈣的粉末X射線衍射圖。
可以確認，通過重復混合和吸濕的操作，在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1相對減小，在衍射角(2θ)16.0°的衍射強度I16.0相對增加，在第8次的操作中最終得到的結晶性泛酸鈣，其在衍射角(2θ)16.0°的衍射強度I16.0對在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1的比(I16.0/I5.1)為約1.9倍。此外，如在第8次的操作中得到的結晶性泛酸鈣的電子顯微鏡照片(圖9和10)所示，在該結晶性泛酸鈣中基本不含有具有數十微米以上的結晶所特有的棱角的針狀晶體，并且呈現出與原料無定形狀粉末(圖11和12)類似的外觀。
試驗例1利用卡爾-菲舍爾(Karl Fisher)水分滴定儀對在上述實施例1中得到的結晶性泛酸鈣的水分含有量進行測定，初期水分為0.96％。對1g的所述結晶性泛酸鈣進行精密地稱量后，在稱量瓶中展開，并且在40℃、75％RH的恒溫恒濕機內靜置24小時，觀察重量增加量，增加量為0.54％。另一方面，以同樣的試驗對原料的無定形狀粉末的吸濕性進行測定，該粉末初期水分為2.11％，水分的增加量為5.71％。潮解導致試驗后的無定形狀粉末崩散，未保持原來的形態。從以上結果可知，本發明的結晶性泛酸鈣為非吸濕性。
試驗例2對在上述實施例1中得到的結晶性泛酸鈣的粉體物性進行了測試。使用在參考例2中得到的β-型結晶作為對照。
一般地，比重是作為制品填充進容器中等時候的重要參數，比重大的制品可以使用小容器。壓縮度是以(實表觀比重-松表觀比重)/實表觀比重而求得的物性，該數值給出從疏填充和密填充的毛密度的差得到的體積收縮率。該數值越大，流動性越差，從而容易阻塞料斗等流出口。給予測定靜止角時的圓錐狀粉體成形物一定的沖擊，坍塌后殘留的堆積物造成的斜面的角度是坍塌角，靜止角和坍塌角越大表示流動性越低。靜止角和坍塌角的差稱為差角，差角越大閃流性(flashing)越高。閃流性是指包含大量空氣的粉體等具有突然如液體那樣的高流動性，并且無法控制粉體的流量而出現噴流的現象。金屬板靜止角是指將金屬制的刮刀(spatula)水平放置，在其上堆積粉體時的側面的傾斜角，也可認為是排出靜止角，在附著性粉體中是很大的數值。
與無定形狀粉末相比較，針狀的β-型結晶的比重明顯小，流動性差。此外，針狀的β-型結晶附著性強，引起閃流的可能性高。該性質在制造泛酸鈣時，或者使其作為制品流通，在醫療現場等使用時成為很大的問題。另一方面，可以看出，本發明的結晶性泛酸鈣具有與無定形狀粉末相匹敵的粉體物性，并且在制造、使用等時的處理性優異。
工業實用性本發明的結晶性泛酸鈣吸濕性極低，并且雖然具有結晶性，但是依然具有優異的流動性，兼備目前的結晶性泛酸鈣的非吸濕性和無定形形態的泛酸鈣的流動性。因此，本發明的結晶性泛酸鈣在貯藏、使用時的處理性優異，適合于工業規模的制造。
權利要求
1.結晶性泛酸鈣，該結晶性泛酸鈣通過包括下述步驟的方法得到(1)將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合以制備均勻混合物的步驟；(2)使在上述步驟(1)中得到的均勻混合物吸濕以制備結晶性泛酸鈣的步驟；以及(3)使用在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣，重復上述步驟(1)和(2)的步驟。
2.如權利要求1所述的結晶性泛酸鈣，其中在上述步驟(1)中結晶性泛酸鈣相對于均勻混合物的總重量的比例為30重量％以上。
3.如權利要求1所述的結晶性泛酸鈣，其是在上述步驟(1)中使用β-型結晶作為結晶性泛酸鈣而得到的。
4.結晶性泛酸鈣，該泛酸鈣在粉末X射線衍射圖中，在衍射角(2θ)16°的衍射強度I16.0對在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1的比(I16.0/I5.1)為1以上。
5.如權利要求4所述的結晶性泛酸鈣，其中上述的比為1.5～2.5。
6.結晶性泛酸鈣，該泛酸鈣是以權利要求1所述的方法制造的，并且在粉末X射線衍射圖中，在衍射角(2θ)16°的衍射強度I16.0對在衍射角(2θ)5.1°的衍射強度I5.1的比(I16.0/I5.1)為1以上。
7.結晶性泛酸鈣的制造方法，該制造方法包括下述步驟(1)將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合以制備均勻混合物的步驟；(2)使在上述步驟(1)中得到的均勻混合物吸濕以制備結晶性泛酸鈣的步驟；以及(3)使用在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣，重復上述步驟(1)和(2)的步驟。
全文摘要
一種新型結晶性泛酸鈣，該泛酸鈣具有優異的流動性和非吸濕性，可以通過包括下述步驟的方法得到(1)將結晶性泛酸鈣和無定形狀泛酸鈣進行混合以制備均勻混合物的步驟；(2)使在上述步驟(1)中得到的均勻混合物吸濕以制備結晶性泛酸鈣的步驟；以及(3)使用在上述步驟(2)中得到的結晶性泛酸鈣并重復上述步驟(1)和(2)的步驟，并且所述結晶性泛酸鈣在粉末X射線衍射圖中顯示出在衍射角(2θ)16°的衍射強度I
文檔編號A61P17/00GK1950330SQ200580013849
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月27日 優先權日2004年4月30日
發明者高橋憲和, 野崎智子 申請人:第一精密化學株式會社