專利名稱：含丹參、川芎和降香油的中藥組合物及其制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制劑，特別是涉及一種以中藥藥材為原料制成的治療心血管疾病的藥物組合物。
背景技術：
隨著生活水平的提高、世界人口老齡化及發病群體的年輕化，心腦血管病人逐年增加，已經成為危害人類健康的第二大疾病。心絞痛是一種由心肌暫時缺血、缺氧所引起的，以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合癥。冠心病心絞痛是指由于冠狀動脈硬化或痙攣導致心肌缺血、缺氧所引起的心絞痛，約占心絞痛患者的90％。雖然亦有不少治療心絞痛的中成藥，其中丸、散、膏、丹、湯劑早已成為古老的歷史，現代人極少應用。目前市場上有普通復方丹參片劑和膠囊等制劑出售，但普通片劑、膠囊生產工藝較落后，有效成分含量低，無質量控制標準，需口服經胃腸道吸收，在肝臟發生首過效應后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能適合心絞痛病人的急救之需。
膜分離技術(Membrane Separation Technique)是一項新興的高效分離技術，已被國際公認為20世紀末至21世紀中期最有發展前途的一項重大高新生產技術。超濾(Ultrafiltration，UF)技術是一種膜分離技術，其基本原理是利用膜孔選擇性篩分性能，以分離、提純和濃縮物質。超濾方法，是利用高分子材料制成的各向異性膜(即不對稱膜)為過濾介質，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，使溶液流經膜面，迫使低分子量物質透過膜，而使高分子物質被截留。
由于超濾方法為物理方法，具有不須反復加熱，沒有“相態”變化，破壞有效成分的可能性較其它通用方法為少，工藝流程短等特點，因而其應用于提取中藥有效成分的研究日益活躍，部分產品已從實驗室研究走向工業生產。解放軍304醫院王世嶺等人用超濾法提取黃芩中有效成分黃芩甙，結果表明超濾法在產率、純度方面均較常法為優，且一次超濾即可達到注射劑要求，不需再行精制，工藝簡單，生產周期可縮短1～2倍(王世嶺，鄭殿寶“超濾法提取黃芩甙的初步考察”，中成藥研究，1988(3)5)。王世嶺等還進一步研究了超濾法提取黃芩甙的最佳工藝條件，實驗結果證明選用適宜孔徑(截留分子量為6000～10000)的超濾膜是提高黃芩甙收率和質量的關鍵，同時升高藥液溫度或降低濃度，嚴格控制pH值(酸化時pH＝1.5，堿溶時pH＝7.0)，可顯著提高超濾速度，獲得最佳產出效果(王世嶺，“超濾法一次提取黃芩甙的工藝研究”，中成藥，1994，16(3)2)。許金林等將超濾法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制備中，植酸得率為86.4％，比常規的植酸鹽法提高12.6％，且超濾法所得植酸幾乎不含無機磷，外觀透明幾近無色(許金林，許杰，汪遠金“膜分離技術制備植酸的研究”，中國醫藥工業雜志，1994，25(4)150)。何昌生等應用超濾技術分離精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超濾器和截留分子量為10000的醋酸纖維素膜(CA膜)對甜菊糖甙進行凈化現場實驗，其工藝流程合理可行。超濾器性能穩定，膜的脫色性能和除雜質效果良好，可較好地解決甜菊糖甙生產中常常出現的沉淀和灌封時起泡問題(何昌生，王炳南，朱姍姍“甜菊糖甙超濾的應用研究”，水處理技術，1994，20(2)89)。黃自強采用超濾膜(截留分子量為4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，與國內大都采用的漂白法、再結晶法、醇醚沉淀法及堿式鹽沉淀法比較，超濾法流程簡單，效率高，費用低，對除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖類及其他親水性強的雜質，都能達到預期效果(黃自強，“超濾膜法精制油茶皂甙初探”水處理技術，1995，21(2)99)。南京中醫藥大學郭立瑋等比較研究了水醇法與超濾法澄清山茱萸制劑對其制劑所含成分的影響，結果證實超濾法對去除藥液中糖類雜質更為有效，截留分子量為10000的超濾膜對馬錢素(分子量為384)無明顯影響，但截留分子量為1000的膜使馬錢素損失50％左右(郭立瑋，彭國平，潘揚等“水醇法與膜分離法精制含山茱萸中藥制劑的比較研究”，中成藥，1999，21(2)59)。王成章等采用超濾法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺樹脂吸附洗脫法對銀杏葉的乙醇提取液進行分離、純化，經高效液相色譜(HPLC)檢測，銀杏黃酮甙含量在45％左右，得率為0.5％～0.7％，較常規水蒸氣蒸餾法、有機溶劑提取法為優，而且在超濾工藝中可減少廢水排放，保護環境，降低生產成本，提高經濟效益(王成章，郁青，譚衛紅等“超濾在純化銀杏葉黃酮甙中的應用”，林業科技通訊，1997，(2)21)。
超濾技術應用于中藥制劑的生產雖有其獨特的優點，但其推廣應用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下問題(1)中草藥成分復雜，特別是許多復方制劑，有效成分還未完全清楚，因此在將超濾技術應用于中草藥制劑之前需要進行十分深入的研究。例如由于成分的復雜性，在未進行大量的藥理和臨床研究試驗充分評價超濾對中藥制劑中各成分的藥效影響程度之前，不可能將超濾法應用于大多數中藥制劑的生產。
(2)膜材料的品種少，膜孔徑分布寬，性能欠穩定。在中藥制劑生產中使用過的超濾膜材料有醋酸纖維素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其對水的親和性分類，大致可分為兩類疏水性膜材料和親水性膜材料。醋酸纖維素、磺化聚砜等親水性膜材料對溶質吸附少，截留分子量較小，但熱穩定性差，機械強度、抗化學藥品性、抗細菌侵蝕能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，機械強度高，耐高溫、耐溶劑、耐生物降解，但因分子鏈中含有大量疏水性基因或鏈節，并帶有較多靜電荷，因而膜透水速度低，抗污染能力較低。
(3)膜的污染問題是阻礙超濾技術由實驗室研究走向工業應用階段的最大障礙。在中藥制劑的超濾過程中，若藥液預處理效果不佳時，膜面易污染，膜孔堵塞，使滲透通量即生產率下降，甚至不能正常工作，生產效率降低，成本上升，導致膜的使用壽命縮短。
(4)膜組件的選擇方法尚未建立起來，超濾操作參數尚需優化。影響超濾效果的因素很多，包括膜組件的選擇，工藝參數的確定及超濾器使用后的清洗方法等。因此適用于中藥體系超濾用的超濾設備及操作工藝，有待進一步研究。
有關利用超濾法制備復方丹參制劑的實際應用，目前的文獻少有報道，特別是，利用超濾法進行工業化生產一直是本領域中的一個技術難題。發明人經過長期不懈地努力，通過對大量實驗數據進行分析，驗證了超濾法制備復方丹參制劑的可行性，并確定了合適的工藝操作條件，為利用超濾法進行復方丹參制劑的工業化生產提供了具體的解決方案。
滴丸劑則有快速起效的特點，比較適合冠心病心絞痛病人的急救之需。盡管近幾年滴丸劑在生產設備、制備工藝以及藥物品種上有了很大的發展，但對于滴丸新型基質輔料的研究與應用上發展緩慢。迄今，大部分滴丸基質選用聚乙二醇，個別選用聚氧乙烯單硬脂酸脂、明膠、泊洛沙姆、聚醚等。從來源來看，聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等均采用人工合成的制得，明膠雖然來自天然，但它主要來自于動物的皮和骨。從安全性角度來看，聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等這些化學合成材料雖然均可作藥用，但均有不同程度的溶血性；而且在化學合成過程中難免會混雜一些對人體有毒副作用的化學成分如環氧乙烷、環氧丙烷等；另外，這些人工合成材料與許多藥物有配伍禁忌，如水楊酸、苯海拉明、青霉素G鉀鹽、四環素等，從而降低了這些藥物的療效。就明膠而言，目前許多動物來源的原輔料為避免動物源性疾病如瘋牛病、口蹄疫等，實行禁用，其用途有限。因此，為了提高滴丸劑的產品質量，拓寬滴丸劑在醫藥產品中的應用，推動滴丸劑劑型的發展，促進滴丸劑產品的國際化，研究、開發安全無毒的滴丸劑新型基質輔料具有深遠的意義。但是，由于滴丸制劑工藝對于基質輔料的要求非常嚴格，更換基質輔料后經常難以制備出符合質量要求的滴丸，因此，尋找合適的基質輔料替換當前的聚乙二醇成為醫藥人員一直努力的方向。
發明內容
本發明的目的在于提供一種治療心血管疾病的中藥組合物。
本發明藥物通過下述技術方案實現的本發明提供了一種治療心血管疾病的中藥組合物，其特征在于它是由以下重量配比的原料藥制備而成丹參20～97，川芎2～79，降香油0.2～3；優選為丹參63.0～94，川芎4.0～35.0，降香油0.5～2.0；更優選為丹參75.2～90，川芎9～23.5，降香油0.5～1.3。
本發明的中藥組合物，可以采用常規的方法制備，例如可以將丹參、川芎按照常規的中藥提取方法混合或單獨制成水提液或醇提液，然后經常規的方法如旋轉蒸發、減壓濃縮等濃縮處理制成浸膏后，加入降香油混合即得。其中還可以包括澄清等步驟。
為了獲得雜質少、有效成分損失小上述治療心血管疾病的中藥組合物，可以按照包括以下步驟的方法進行制備(1)將丹參、川芎混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮制成浸膏，與降香油混合。
上述步驟(1)中，可用水提醇沉法；也可用醇或水醇提法，其中醇為低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等；水提醇沉法或醇提法或水醇提法得到的提取液可不濃縮或適當濃縮后進行下一步的初步澄清處理。
上述步驟(2)中，初步的澄清處理可用可用一般的材料如紗布、絲絹等，也可用較專業的材料如陶瓷膜，也可經高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質。既可單用，也可聯合應用。粗濾液可不濃縮或適當濃縮后進行下一步的超濾；優選不進行濃縮即進行下一步的超濾。
上述步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動態形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯流過濾，也可采用死端過濾，但優選錯流過濾。
所述超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，優選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統中間歇通入高壓惰性氣體如氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(4)料液溫度為15～50℃，優選為20～40℃。
(5)當料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優選為當料液原液被濃縮1/12～1/8時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(6)料液的pH值控制在5～9，優選為6.0～7.5；(7)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時間為1min～10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(8)化學清洗周期為0.5個月～2個月，化學清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優選為稀堿例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨使用周期性壓力波動或者周期性流量波動或者周期性通入惰性氣體，也可聯合使用，即周期性壓力波動和周期性流量波動聯合使用，或者周期性壓力波動和周期性通入惰性氣體聯合使用，或者周期性流量波動和周期性通入惰性氣體聯合使用，或者三者一起聯合使用。
本發明技術步驟(4)中，將超濾液濃縮成浸膏后，與降香油混合即可得本發明的中藥組合物。
本發明還提供了一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物制劑，該制劑由上述的任何一種中藥組合物和任何一種或多種藥劑學上可接受的輔料所制成的制劑。藥劑學上輔料可以是但不限于淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、軟膏劑、油膏劑、霜劑、栓劑、注射劑、粉針劑、貼劑、滴丸、混懸劑，等等。
本發明的制劑優選滴丸劑，該滴丸劑由上述的任何一種中藥組合物作為活性成分和輔料制備而成，或者由上述的任何一種中藥組合物作為活性成分和基質輔料以及增塑性輔料制備而成。
所述的基質輔料可以選自目前常用的滴丸基質，如聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-8000、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯等，它們可以單獨使用或聯合使用。例如可以選用常用的基質聚乙二醇-6000，其凝點53～58℃。在采用聚乙二醇-6000作為基質時，其加入量為本發明的藥物組合物的2～6倍；化料溫度為60～100℃；冷凝液的溫度為0～10℃(最佳為5～10℃)；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。可將本發明的丹參、川芎混合或單獨制成水提液或醇提液，經初步澄清，超濾液濃縮成浸膏后，與降香油及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機的滴罐，藥液滴至冷凝液如液體石蠟或甲基硅油中，除去冷凝液，選丸。
但是，所述基質輔料優選自主要來自天然的、特別是植物來源的基質輔料。
具體的說，基質輔料選自下述一種或一種以上的輔料可藥用的單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素、聚環氧乙烷衍生物中的至少一種基質輔料。
上述物質中，單糖如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖；低聚糖如海藻糖、棉子糖、麥芽糖；多糖如瓊脂糖；糖酯如蔗糖酯、D-核糖酸-γ-內酯；糖醇如赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇；果酸如蘋果酸、枸櫞酸；高級脂肪酸衍生物如硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蟲膠；高級脂肪醇如十六醇、十八醇；多元醇如苯基乙二醇；聚環氧乙烷衍生物如聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含結晶水化合物等。以上物質中，植物來源的天然輔料如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖、低熔點瓊脂糖、蔗糖酯、D-核糖酸-γ-內酯、赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇、蘋果酸、枸櫞酸、蟲膠等，以及它們含結晶水化合物；化學合成輔料和動物來源輔料如硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、十六醇、十八醇、苯基乙二醇、聚乙二醇、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚。上述物質中，特別優選自下述一種或一種以上的輔料麥芽糖、蔗糖酯、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，以及它們含結晶水化合物。
上述基質輔料主要為植物來源的天然輔料，是指在輔料中植物來源的輔料的50％以上，化學合成輔料和動物來源輔料的含量不超過植物來源的天然輔料。優選的，本發明滴丸的基質輔料只使用植物來源的天然輔料，或者主要為植物來源的天然輔料而僅含有少量的化學合成輔料和動物來源輔料，其重量百分含量在50％以下，優選40％以下，更優選30％以下。以上所述的所謂植物來源的天然輔料，是指作為輔料本身是自植物細胞或組織中提取的，或者是由植物提取的物質經過衍生化等改性后所得的產品。所謂化學合成輔料是指由簡單的小分子經過化學合成工藝得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所謂動物來源的天然輔料，是指作為輔料本身是自動物細胞或組織中提取的，或者是由動物提取的物質經過衍生化等改性后所得的產品。
上述植物來源的基質輔料，現在有或將來可能會有人工合成品，如果人工合成品與原有的植物來源的天然基質輔料的性質相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代植物來源的天然基質輔料，如同上述植物來源的天然基質輔料那樣應用。
為提高本發明的滴丸的成形性，本發明滴丸的輔料中優選還含有增塑性輔料。作為這種增塑性成分，例如可以舉出選自下述一種或一種以上的成分植物來源的天然輔料如淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖；化學合成輔料和動物來源輔料如聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明膠等。
上述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉等。所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
在增塑性成分中，優選自下述一種或一種以上的輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖。另外，單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯也可作為增塑性成分與其它基質輔料配伍應用。
以上所述的所謂植物來源的成分，是指作為輔料本身是自植物細胞或組織中提取的，或者是由植物提取的物質經過衍生化等改性后所得的產品。所謂化學合成輔料是指由簡單的小分子經過化學合成工藝得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所謂動物來源的輔料，是指作為輔料本身是自動物細胞或組織中提取的，或者是由動物提取的物質經過衍生化等改性后所得的產品。
上述植物來源的增塑性成分，現在有或將來可能會有人工合成品，如果人工合成品與植物來源的天然增塑性成分的性質相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代上述植物來源的天然增塑性成分，如同上述植物來源的天然增塑性基質輔料那樣應用。
上述選自單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素、聚環氧乙烷衍生物等的基質輔料、優選植物來源的基質輔料與上述增塑性成分根據藥物特性選擇搭配，其優選搭配為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠、蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯以及交聯羧甲基纖維素鈉、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯與交聯羧甲基纖維素鈉以及二氧化硅等，但不限于此。
上述滴丸基質輔料與藥物組合物的重量之比為1∶0.1～1，優選為1∶0.1～0.6，最佳為1∶0.2～0.4。
上述基質輔料與增塑性成分的重量比為1∶0～1.5，優選為1∶0.1～0.9，最佳為1∶0.1～0.5。
上述基質輔料中，木糖醇與淀粉的重量之比優選為1∶0.2～0.3；上述基質輔料中，乳糖醇與淀粉的重量之比優選為1∶0.2～0.3；上述基質輔料中，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優選為1∶0.2～0.4；上述基質輔料中，蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯的重量比為1∶0.1～1，最佳為1∶0.5。
上述基質輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯的重量比為1∶0.1～1，最佳為1∶0.5。
上述基質輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯羧甲基纖維素鈉的重量比為1∶(0.1～1)∶(0.1～1)，最佳為1∶0.4∶0.6。
上述基質輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯羧甲基纖維素鈉和二氧化硅的重量比為15∶(7～15)∶(0.1～2)∶(0.1～2)，最佳為15∶11∶1∶1。
本發明的滴丸制劑，采用一種或多種前述的基質輔料，基質輔料與藥物的重量之比符合前述之要求，基質輔料與增塑性成分的重量之比亦符合前述之要求。滴丸的制備可采用下述的工藝條件藥物與基質輔料混合攪拌時間為10～30分鐘；藥物與基質輔料混合后的加熱熔融溫度或滴制溫度為45～95℃，優選為60～95℃；冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油如豆油、蓖麻油等，優選為液體石蠟、甲基硅油；冷卻液的溫度為-20～30℃，優選為0～18℃；滴管口內徑為1.0～4.0mm，優選為1.2～2.5mm；滴管口外徑與內徑之差較小為好。
下面通過本發明藥物對大鼠缺血再灌注心肌損傷的保護作用的實驗來說明其有益效果。
1.動物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉開胸，維持呼吸，于左心耳與肺動脈圓錐間環繞左冠狀動脈，并進行結扎。
2.方法將大鼠隨機分為4組①假手術組(sham-operated control)，生理鹽水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注組(M-IR)，灌胃方法同上；③復方丹參片組(參照中國藥典2000版一部復方丹參片之方法制備)，以2g生藥/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃方法同上；④本發明藥物組(按實施例六的方法制備而得的浸膏)，以2g生藥/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃方法同上。
假手術組不結扎；其它組在結扎1小時后再灌注。在動物處死前再次結扎左冠脈，心室內注入1％的伊文氏蘭后取出，以PBS漂洗，冰凍1小時。去除多余組織后，于1％TTC中染色30分鐘(37℃)。以稱重法計算心肌缺血危險區(伊文氏蘭未染區)、梗死區(TTC未染區)。
3.心肌梗死范圍的變化結果假手術7小時未見心肌梗死現象；心肌缺血1小時再灌注6小時后心肌梗死明顯；本發明藥物能明顯縮小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范圍，顯示本發明藥物對缺血心肌細胞再灌注心肌細胞壞死性變化有良好的保護作用(見表1)。
表1各組心肌梗死范圍的變化
注與M-IR組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與復方丹參片組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步的闡述。這些實施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發明。
實施例一原料藥采用丹參375g、川芎118g、降香油4g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。將川芎粉碎成細粉，與上述浸膏拌均，干燥，制成顆粒。將降香油與上述顆粒混均，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實施例二原料藥采用丹參465g、川芎30g、降香油3.5g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用陶瓷膜進行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。將川芎粉碎成細粉，與上述浸膏拌均，將降香油與上述顆粒混均，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30～45分鐘，整粒，加入滑石粉，混勻，充于膠囊中，即得。
實施例三原料藥采用丹參490g，川芎84g，降香油2.8g。
將粗粉碎的丹參、川芎藥材加至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～1 2，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入降香油，混合均勻，在間歇式流化床內與乳糖流化，干燥，制成顆粒，即得。
實施例四原料藥采用丹參242g，川芎255g，降香油2.6g。
將粗粉碎的丹參、川芎藥材加至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入降香油，再加甘露醇30g、依地酸鈣鈉5g、蒸餾水5ml，上述組分混勻后，冷凍干燥，分裝，即得。
實施例五原料藥采用丹參26.0g、川芎16.5g、降香油0.35g。
用80％乙醇提取丹參、川芎得到混合的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和降香油，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料40分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例六原料藥丹參29.0g、川芎30.6g、降香油0.6g；輔料乳糖醇18.0g、預膠化淀粉4.5g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料乳糖醇和預膠化淀粉混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。
上述用新基質輔料制成的滴丸(新)與用聚乙二醇6000為輔料制成滴丸(舊)的溶散時限、重量差異比較(見下表)
以上試驗數據顯示，以新基質輔料制成的本發明中藥滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時間發揮作用；丸重差異均控制在藥典規定范圍以內，說明此天然基質輔料可替代目前化學合成輔料，進行工業化生產。
實施例七原料藥丹參21.0g、川芎38.0g、降香油0.4g；輔料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加4倍量水，加入0.9g碳酸氫鈉，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料木糖醇和淀粉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.58min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例八原料藥丹參55.8g、川芎3.4g、降香油0.8g；輔料乳糖醇15.0g、阿拉伯膠3.0g。
用乙醇提取丹參和川芎，得到丹參和川芎的乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為20000的二醋酸纖維素膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。上述超濾的條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，與輔料乳糖醇和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.51min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例九原料藥丹參59.3g、川芎6.38g、降香油0.34g；輔料木糖醇16.0g、西黃蓍膠5.0g。
將粗粉碎的丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得丹參提取液。用70％乙醇提取川芎，得川芎提取液。將上述丹參提取液和川芎提取液合并，靜置，濾過。濾液用截留分子量為60000的聚砜膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，與輔料木糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料25分鐘后，移至罐溫保持在89℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.46min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十原料藥丹參36.0g、川芎23.2g、降香油0.8g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯8.0g。
用80％乙醇提取丹參和川芎，得到丹參和川芎的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和降香油，與輔料蔗糖酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.51min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十一原料藥丹參41.1g、川芎8.0g、降香油0.46g；輔料蔗糖酯15g，單硬脂酸甘油酯4g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚醚砜膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料蔗糖酯和單硬脂酸甘油酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.57min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十二原料藥丹參29.0g、川芎30.6g、降香油0.6g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯2.0g、交聯羧甲基纖維素鈉3.0g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚砜膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的pH值控制在5。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯羧甲基纖維素鈉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至4℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.58min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十三原料藥丹參41.0g、川芎18.0g、降香油0.4g；輔料乳糖醇10.0g，卡拉膠8.0g，淀粉2.0g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，加入0.89g碳酸氫鈉，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜酰胺膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料乳糖醇、卡拉膠和淀粉混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.61min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十四原料藥丹參48.0g、川芎11.0g、降香油0.6g；輔料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、阿拉伯膠5.0g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚砜膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料木糖醇、乳糖和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在84℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.37min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十五原料藥丹參32.0g、川芎25.0g、降香油0.6g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯6.0g、交聯羧甲基纖維素鈉1.0g、二氧化硅1.0g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚砜膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉和二氧化硅，混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在84℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.44min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
實施例十六原料藥丹參29.0g、川芎32.0g、降香油0.4g；輔料乳糖醇14.0g，西黃蓍膠5.0g。
川芎提取揮發油，備用；川芎提取揮發油后的殘渣和丹參加5倍量水，加入0.88g碳酸氫鈉，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚偏氟乙烯膜進行超濾，超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/9時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏、川芎揮發油和降香油，與輔料乳糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網選丸，即得。結果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定，結果不加擋板平均2.35min通過篩網，此崩解時限符合藥典規定。
權利要求
1.一種治療心血管疾病的中藥組合物，其特征在于它是由以下重量配比的原料藥制備而成丹參20～97川芎2～79降香油0.2～3。
2.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于所述的原料的重量配比為丹參63.0～94川芎4.0～35降香油0.5～2.0。
3.如權利要求2所述的中藥組合物，其特征在于所述的原料的重量配比為丹參75.2～90川芎9～23.5降香油0.5～1.3。
4.如權利要求1～3所述的任一中藥組合物，其特征在于它的制備包括如下步驟(a)將丹參、川芎混合或單獨制成水提液或醇提液；(b)對所述的提取液進行初步澄清處理；(c)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(d)將超濾液濃縮制成浸膏，與降香油混合。
5.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述步驟a的醇提采用選自以下的低級醇或其混合物甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇；和/或所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉；和/或所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動態形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000；和/或所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；和/或所述超濾的過程中單獨或者聯合采用下述方法周期性壓力波動、周期性流量波動、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動的壓力波動差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動的流速波動差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時～2小時通氣一次，每次1分鐘。
6.一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物制劑，該制劑由權利要求1-5的任何一種中藥組合物和任何一種或多種藥劑學上可接受的輔料制成。
7.如權利要求6所述的制劑，該制劑為滴丸劑，所述的滴丸劑，由權利要求1-5的任何一種中藥組合物和基質輔料制備而成，或者由權利要求1-5的任何一種中藥組合物和基質輔料以及增塑性輔料制備而成，其中所述基質輔料選自可藥用的單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素、聚環氧乙烷衍生物中的至少一種；所述增塑性基質輔料選自淀粉及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖；聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明膠、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯。
8.根據權利要求7所述的制劑，其特征在于，所述基質輔料選自山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖酯，以及它們的含結晶水化合物中的一種或多種；所述增塑性基質輔料選自預膠化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、乳糖、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅中的一種或多種。
9.根據權利要求8所述的制劑，其中所述輔料選自下述組合的一種乳糖醇和淀粉，木糖醇和阿拉伯膠，蔗糖酯和單硬脂酸甘油酯，蔗糖酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯，蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯羧甲基纖維素鈉，或蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉和二氧化硅。
10.如權利要求9所述的制劑，其特征在于其中所述的基質輔料與藥物的重量之比為1∶0.1～1；和/或所述的基質輔料與增塑性成分的重量比為1∶0～1.5。
全文摘要
本發明公開了一種治療心血管疾病的中藥組合物，它是以丹參、川芎和降香油為原料藥制成，其制備工藝步驟為(1)將丹參、川芎混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮制成浸膏，與降香油混合；本發明還公開了一種以上述的任何一種中藥組合物作為活性成分的制劑，優選滴丸劑。
文檔編號A61K47/36GK101085005SQ200610014238
公開日2007年12月12日 申請日期2006年6月8日 優先權日2006年6月8日
發明者李旭, 鄭永鋒, 李學敏 申請人:天津天士力制藥股份有限公司