羥苯磺酸鈣緩釋片及其制備方法

專利名稱：羥苯磺酸鈣緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及羥苯磺酸鈣的新藥物劑型，具體說是涉及羥苯磺酸鈣緩釋片及其制備方法。
背景技術：
羥苯磺酸鈣(Calcium Dobesilate)又稱氫醌磺酸鈣，為白色或類白色粉末，極易溶解于水，易溶于乙醇，極微溶于2-丙醇，幾乎不溶于二氯甲烷。化學名為2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物，分子式為C12H10CaO10S2·H2O，分子量為436.42。
羥苯磺酸鈣屬于毛細血管類保護藥，由瑞士帝拉蘭德公司研制開發；在國外自70年代該藥就用于治療糖網病及由于微循環障礙引起的靜脈曲張、痔瘡、心肌梗塞及瘙癢性皮炎，被公認為預防和治療微血管循環障礙疾病，特別是糖尿病視網膜病變唯一成熟產品。糖尿病患者為預防致盲，需要長期服用羥苯磺酸鈣，一些人群尤其是中來年人為了改善微循環也在長期服用此藥。
目前羥苯磺酸鈣在國內外上市以及正在我國藥品審評中心受理的品種只有速釋制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑和分散片，臨床治療中要求羥苯磺酸鈣500mg規格的膠囊劑或片劑，每日服用三次(粒)，每次一片或一粒，這對于需要長期服用的患者來說非常麻煩。

發明內容
本發明的目的在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種羥苯磺酸鈣的藥物新劑型，即羥苯磺酸鈣緩釋片，該羥苯磺酸緩釋片為長效緩釋制劑，它可以平穩減慢釋藥，延長藥效，減少患者服藥次數，提高患者用藥依從性。
本發明的另一個目的在于提供羥苯磺酸鈣緩釋片的制備方法。
本發明的技術方案為一種羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征在于該緩釋片包括有效劑量的羥苯磺酸鈣、緩釋骨架材料及有效調節釋放和確保合適片劑壓縮成型的填充劑和潤滑劑組成，上述羥苯磺酸鈣(CDB)、緩釋骨架材料、填充劑和潤滑劑的用量配比為100∶40～100∶10～60∶1∶20，以重量份計；所述的緩釋骨架材料為纖維素醚類衍生物、聚羧乙烯及聚醋酸乙烯酯-聚維酮中的一種或幾種，其中纖維素醚類衍生物為羧甲基纖維素(CMC-Na)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙纖維素(HPC)或羥乙基纖維素(HEC)，聚羧乙烯選用市售商品卡波姆(Carbopol，簡寫CP)934P、卡波姆971P或卡波姆974P，聚醋酸乙烯酯-聚維酮選用市售商品KollidonSR；所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素(MCC)、預膠化淀粉、共聚維酮(KollidonVA 64)、LudipressLCE和聚維酮(PVP)中的一種或幾種；所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種；上述緩釋片中還含有粘合劑，所述粘合劑為乙醇溶液、聚維酮乙醇溶液、羥丙基甲基纖維素水溶液和共聚維酮(KollidonVA 64)乙醇溶液中的一種，或者將聚維酮、共聚維酮干法加入；上述羥苯磺酸鈣緩釋片的制備方法，其工藝過程為首先按照處方量將羥苯磺酸鈣與除潤滑劑、粘結劑之外的成分混合均勻，加入適量粘結劑制成顆粒，然后再加入處方比例的潤滑劑，混合均勻，壓片即可；上述羥苯磺酸鈣緩釋片的制備方法，其工藝過程為首先按照處方量將羥苯磺酸鈣與除潤滑劑之外的成分混合均勻，再加入處方比例的潤滑劑，混合均勻，壓片即可。
本發明在設計處方時充分考慮了藥片的緩釋效果及可壓片性，如選用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC-Na)、卡姆膠等作骨架材料是因為它們可以快速形成凝膠從而達到對初期的釋放的控制，而且其形成強度大的粘性凝膠因而可以實現對藥物的控釋，最終結果是在延長的時間內藥物傳遞得到控制；KollidonSR是一種新型直接壓片輔料，主要由聚醋酸乙烯酯(PVAc)和聚維酮(PVP)(歐洲和美國藥典標準)組成的物理混合物，研究證明KollidonSR流動性優良(休止角小于30°)，緩釋容量大，干粘合性極好，為非常有應用前景的緩釋材料，特別適合采用直接壓片工藝制備pH-非依賴性緩釋骨架片。
本發明改變了傳統速釋制劑藥效持續時間短，服藥次數多，患者順應性差的問題，為需要長期服用本品預防和治療微循環障礙引起的多種疾病患者提供一種新的選擇。本發明的羥苯磺酸鈣緩釋片緩釋容量大，藥效持續時間長，一般可達12小時以上，生物利用度高。
下面為本品的釋放度試驗取本品羥苯磺酸鈣緩釋片，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定法(附錄X C)第二法的裝置，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為釋放介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作。經1、4、10小時，分別取溶液10ml(并即時在操作容器中補充釋放介質10ml)，濾過，分別精密量取續濾液3.0ml、1.0ml、1.0ml，置10ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻。另取羥苯磺酸鈣對照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9→1000)溶解并稀釋成每1ml中含25μg的溶液，取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005版二部附錄IVA)，在301nm的波長處測定吸光度，計算每片在不同時間的累積釋放量。
檢測結果



圖1為不同腸斷累積藥物吸收量曲線圖。
具體實施例方式
實施例1CDB 250g(按干燥品計)Kollidon SR 200gKollidon VA 64 106g硬脂酸鎂 4g1000片制備方法羥苯磺酸鈣研磨過60目篩，其余物料直接過60目篩，待用。所有物料分別將除硬脂酸鎂之外的各輔料過60目篩混合均勻，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例2CDB 250g(按干燥品計)Kollidon SR 125gMCC 30g乳糖 41g硬脂酸 4g1000片制備方法同實施例1。
實施例3CDB 250g(按干燥品計)HPMC K4M 78gCMC-Na 82g乳糖 45g滑石粉 4g1000片制備方法同實施例1。
實施例4CDB 250g(按干燥品計)HPMC K4M 100gHPMC K15M50gMCC 36g硬脂酸鎂 4g1000片制備方法羥苯磺酸鈣研磨過60目篩，其余物料直接過60目篩，待用。將除硬脂酸鎂之外的各輔料過60目篩混合均勻，使用95％的乙醇制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例5CDB 250g(按干燥品計)HPMC K15M152gLudiress LCE 34g聚乙二醇 3g1000片制備方法同實施例1。
實施例6CDB 250g(按干燥品計)Kollidon SR 76gHPMC K4M 76g預膠化淀粉 40g硬脂酸鎂 5g1000片制備方法同實施例1。
實施例7CDB 250g(按干燥品計)CP971P 82gHPMC K15M70gMCC 42g十二烷基硫酸鎂 5g1000片制備方法同實施例1。
實施例8
CDB250g(按干燥品計)HEC100g聚維酮 10g滑石粉 20g硬脂酸鎂 5g1000片制備方法羥苯磺酸鈣研磨過60目篩，其余物料直接過60目篩，待用。將除滑石粉、硬脂酸鎂之外的各輔料過60目篩混合均勻，混勻，壓片。
本發明不限定于上述具體實施例所提供的組合形式，它可在技術方案中提供的條件下做不同形式的組合。
權利要求
1.一種羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征在于該緩釋片包括有效劑量的羥苯磺酸鈣、緩釋骨架材料及有效調節釋放和確保合適片劑壓縮成型的填充劑和潤滑劑組成。
2.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征在于上述羥苯磺酸鈣、緩釋骨架材料、填充劑和潤滑劑的用量配比為100∶40～100∶10～60∶1∶20，上述配比以重量份計。
3.根據權利要求1或2所述的羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征是所述的緩釋骨架材料為纖維素醚類衍生物、聚羧乙烯及聚醋酸乙烯酯-聚維酮中的一種或幾種，其中纖維素醚類衍生物為羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥乙基纖維素，聚羧乙烯選用市售商品卡波姆934P、卡波姆971P或卡波姆974P，聚醋酸乙烯酯-聚維酮選用市售商品KollidonSR。
4.根據權利要求1或2所述的羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征是所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、共聚維酮、LudipressLCE和聚維酮中的一種或幾種。
5.根據權利要求1或2所述的羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征是所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征在于上述緩釋片中還含有粘合劑。
7.根據權利要求6所述的羥苯磺酸鈣緩釋片，其特征是所述的粘合劑為乙醇溶液、聚維酮乙醇溶液、羥丙基甲基纖維素水溶液和共聚維酮乙醇溶液中的一種，或者將聚維酮、共聚維酮干法加入。
8.一種如權利要求1所述的羥苯磺酸鈣緩釋片的制備方法，其工藝過程為首先按照處方量將羥苯磺酸鈣與除潤滑劑、粘結劑之外的成分混合均勻，加入適量粘結劑制成顆粒，然后再加入處方比例的潤滑劑，混合均勻，壓片即可。
9.一種如權利要求1所述的羥苯磺酸鈣緩釋片的制備方法，其工藝過程為首先按照處方量將羥苯磺酸鈣與除潤滑劑之外的成分混合均勻，再加入處方比例的潤滑劑，混合均勻，壓片即可。
全文摘要
本發明涉及羥苯磺酸鈣緩釋骨架片及其制備方法，該緩釋片包括有效劑量的羥苯磺酸鈣、緩釋骨架材料及有效調節釋放和確保合適片劑壓縮成型的填充劑和潤滑劑組成。本發明改變了傳統速釋制劑藥效持續時間短，服藥次數多，患者順應性差的問題，為需要長期服用本品預防和治療微循環障礙引起的多種疾病患者提供一種新的選擇。本發明的羥苯磺酸鈣緩釋片緩釋容量大，藥效持續時間長，一般可達12小時以上，生物利用度高。
文檔編號A61K31/185GK1965811SQ20061014305
公開日2007年5月23日 申請日期2006年10月31日 優先權日2006年10月31日
發明者安芳賢, 楊亞軍 申請人:寧夏元康醫藥新技術有限公司