專利名稱：復方鉑類藥物緩釋劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種復方鉑類藥物緩釋劑，屬于藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含鉑類藥物及其增效劑的復方抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
目前癌癥的治療仍主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不僅不能清除散在的瘤細胞，因此常復發或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997Oct；64268-273)。還可參見參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當前的一項重要課題。本發明正是針對現有技術的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細胞生長，并能夠增強其它藥物的治療腫瘤效果，減少復發。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種復方鉑類藥物緩釋劑。具體而言，本發明提供一種含鉑類藥物和/或其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
鉑類化合物作為一種新的抗癌藥物，國外主要用于治療卵巢癌、肺癌等實體腫瘤。然而在應用過程中明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
本發明發現，有的藥物與鉑類化合物合用可使其抗癌作用相互加強，以下將能使鉑類化合物抗癌作用相互增加的藥物稱之為鉑類藥物增效劑；除此之外，將鉑類藥物或鉑類藥物增效劑制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。
本發明鉑類藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為鉑類藥物和/或其增效劑，鉑類藥物增效劑選自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復酶抑制劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
鉑類化合物選自下列之一或組合順鉑、卡鉑、奧馬鉑(Ormaplatin)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、庚鉑(sunplatinum)、洛鉑(Lobaplatin，樂鉑)、奈達鉑(Nedaplatin)、環鉑(Cycloplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、得那鉑(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；達卡巴嗪)、環戊胺鉑、鉑藍、環丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環硫鉑(環乙二胺硫酸鉑，Sulfatodiaminocyclohexane platinum，SHP)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、異丙鉑(Iproplatin)、米鉑(Miboplatin)、皮卡鉑(picoplatin)、司鉑(Sebriplatin，briplatin)、螺鉑(Spiroplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)。
以上鉑類化合物以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑為優選。
上述鉑類化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。
嘧啶類似物選自2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶(2，4，5-triamino-6-benzyloxypyrimidine)、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidine)、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-硝基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine，DBNP)、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxy-5-bromopyrimidine)、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidine，ABNP)、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidine，ABMNP)、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪(2，4-Diamino-6-benzyloxy-s-triazine)、2-氨基-O4-芐基喋啶(2-amino-O4-benzylpteridine)、2-氨基-O4-芐基-6，7-二甲喋啶(2-amino-O4-benzyl-6，7-dimethylpteridine)、2-氨基-O4-芐基-6-羥甲基喋啶(2-amino-O4-benzyl-6-hydroxymethylpteridine)、2-氨基-O4-芐基喋啶-6-羧酸(2-amino-O4-benzylpteridine-6-carboxylic acid)，2-氨基-O4-芐基-6-甲酰喋啶(2-amino-O4-benzyl-6-formylpteridine)、O4-芐基葉酸(O4-benzylfolic acid，O4-BA)、5-碘-2’-脫氧鳥苷(5-Iodo-2’-deoxyuridine，IDOU)、5-溴-2’-脫氧鳥苷(5-bromo-2’-deoxyuridine，BDOU)、4-氨基-6-芐基氧-5-硝基嘧啶(4-amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidine)、2，4-二氨基-6-芐氧基嘧啶(2，4-diamino-6-benzyloxypyrimidine)、N2-2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶(2-Amino-4-chloro-5-nitropyrimidine)、2-氨基-6-氯-8-三氟甲基嘧啶(2-Amino-6-chloro-8-trifluoromethylpurine)中的一種或多種，其中，優選O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-芐基喋啶的一種或多種。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，簡稱PI3K)抑制劑選自7-(氫氧基-星狀孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽堿(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)和1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphochol ine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸鹽(inositol polyphosphates)、環孢菌素A(Cyclosporin A)、十四(烷)基磷酸膽堿(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽堿(octadecylphosphocholine，OPC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。以7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優選。
DNA修復酶抑制劑還可為DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(DNA-dependent protein kinase(DNA-PK)inhibitors)，如，但不限于，咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、渥曼青霉素(wortmannin，WM)、苯并吡喃(benzochromenone，NU7026)、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1(2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one，MPB)、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)(1-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanone，HMPE)、激酶抑制劑(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，OK-1035)、苯基丁酸鹽(Phenylbutyrate，PB)、甲胺(methylamine，MA)、甲氧胺(methoxyamine，cefuroxime，MX)、羥基胺(hydroxyamine，HX)、二甲胺四環素(minocycline，MC)、O-羥基胺(O-hydroxymine，OHX)、O-甲基羥基胺(O-methylhydroxylamine，MHX)、O-δ-氨氧丁基羥基胺(O-delta-aminooxybutylhydroxylamine，AOHX)DNA修復酶抑制劑還可為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)，選自3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲酰胺(benzamide)、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one，PD 128763)、聚合酶抑制劑(AG14361)、多聚聚合酶抑制劑(GPI 15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯并咪唑-4-羧酰胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三環內酰胺硫化氫(tricyclic lactam indoles，TI1-5)、三環苯并咪唑羧酰胺(tricyclicbenzimidazole carboxamide，TBC)、苯并咪唑(benzimidazole)、1H-三環苯并咪唑羧酰胺(1H-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-aryl-1H-benzimidazole-4-carboxamides，ABC)、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-phenyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide，PBC)、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)、2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。
DNA修復酶抑制劑還可為谷胱甘肽合成酶抑制劑，選自谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑(Aminotriazole，AT)、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，簡稱BSO]、利尿酸(EA)、姜黃素、馬勃菌酸(cavatic acid)、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽(6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxy-7H-indeno[2，1-c]quinolin-7-one dihydrochloride，TAS-103)、雙-二氧代哌嗪丙烷(bis-dioxopiperazine propane，ICRF 159)、六環核喜樹堿(DX-8951f，exatecan mesylate)、四并苯羧酰胺(TAN-1518)等。
DNA修復酶抑制劑可為上述任何一種DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟為優選。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類藥物或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)局部注射含鉑類藥物的緩釋注射劑與其他途徑應用的鉑類藥物增效劑聯合；或(2)局部注射含鉑類藥物增效劑的緩釋注射劑與其他途徑應用的鉑類藥物聯合；或(3)局部注射含鉑類藥物增效劑的緩釋注射劑與局部應用的含鉑類藥物增效劑的緩釋注射劑的聯合。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
鉑類藥物增效劑與其增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。鉑類藥物和鉑類藥物增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優選。
本發明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比(a)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)2-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(c)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(e)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；或(h)2-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；或(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺；或(j)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
緩釋輔料優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物、聚(富馬酸-癸二酸)共聚物之一或其組合。
當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃-30℃時)。如此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或癸二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
(a)2-30％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)2-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(c)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(d)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(e)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(f)2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；或(h)2-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；或(i)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺；或(j)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類藥物或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。
本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明的技術作進一步的描述試驗1、不同方式應用順鉑后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分為以下8組(見表1)。每組劑量均為5mg/kg。測定第3天時腫瘤內藥物含量(％)。
表1
以上結果表明，鉑類藥物經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著。局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用洛鉑后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分為以下9組(見表2)。每組劑量均為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。
表2
以上結果表明，奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高其抑瘤作用，其中以瘤內注射緩釋注射劑和瘤內放置緩釋植入劑的效果最好。局部緩釋不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、含鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，鉑類藥物(順鉑)及所用鉑類藥物增效劑(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，其中UCN-017-(氫氧基-星狀孢子素；UCN-027-O-烷基-星狀孢子素；MILMiltefosine或六癸基磷酸膽堿；D-21266十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽或perifosine)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗4、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將鉑類藥物和鉑類藥物增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表4所示。
表4
以上結果表明，所用鉑類藥物(卡鉑)及鉑類藥物增效劑(O4-BAO4-芐基尿酸；UCN-017-氫氧基-星狀孢子素；UCN-027-O-烷基-星狀孢子素磷酸鹽)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗5、鉑類藥物及鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用鉑類藥物(庚鉑)及鉑類藥物物增效劑-PI3K抑制劑(其中，AMG-PC1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿；edelfosine1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿；ilmofosine1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿；IDOU5-碘-2’-脫氧鳥苷)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗6、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(鉑類藥物或鉑類藥物增效劑)和聯合治療組(鉑類藥物和鉑類藥物增效劑)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，所用鉑類藥物(洛鉑)及鉑類藥物增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗7、鉑類藥物及鉑類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表7)。
表7
以上結果表明，所用鉑類藥物(奈達鉑)及鉑類藥物增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，LY2940022-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮；SU11752激酶抑制劑；SN-387-乙基-10-羥基喜樹堿；OK-10353-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗8、鉑類藥物和鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表8)。
表8
以上結果表明，所用鉑類藥物(奧沙利鉑)及鉑類藥物增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
表10
以上結果表明，所用鉑類藥物(卡鉑)及鉑類藥物增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BZ1-6苯并咪唑-4-羧酰胺；TI1-5三環內酰胺硫化氫；TBC三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗11、鉑類藥物和/或鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定鉑類藥物和/或鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表11。
表11
以上結果表明，所用鉑類藥物(庚鉑)及鉑類藥物增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，PBC2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide)；NU10258-羥基-2-甲基喹唑啉酮；NU10852-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
試驗12、鉑類藥物和/或鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗6所述方法測定鉑類藥物和/或鉑類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表12。
表12
以上結果表明，所用鉑類藥物(奈達鉑)及鉑類藥物增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BSO為丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。
總之，所用鉑類藥物及各種鉑類藥物增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的的有效成分為鉑類藥物與任意一種鉑類藥物增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和7-氫氧基-星狀孢子素，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％順鉑和10％7-氫氧基-星狀孢子素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(2)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；或(3)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg卡鉑和15mg7-乙基-10-羥基喜樹堿，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％卡鉑和10％7-乙基-10-羥基喜樹堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；或(2)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克右奧馬鉑和10毫克苯并咪唑，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％右奧馬鉑和10％苯并咪唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；或(2)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg庚鉑和10mg丁基硫堇硫肟，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％庚鉑與10％丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素；或(2)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽、雙-二氧代哌嗪丙烷、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg洛鉑和10mgO4-芐基葉酸，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％洛鉑和10％O4-芐基葉酸的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；或(2)20％順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與10-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg7-氫氧基-星狀孢子素和20mg奈達鉑，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％7-氫氧基-星狀孢子素和20％奈達鉑的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與10％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為80000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg奧沙利鉑和20mg新鬼臼霉素，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％奧沙利鉑和20％新鬼臼霉素的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與20％的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽、雙-二氧代哌嗪丙烷、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20實施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)5-30％的O4-芐基尿酸；(c)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的O4-芐基尿酸的組合；(d)5-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；(e)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合；(f)5-30％的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；(h)5-30％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；(i)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；
(j)5-30％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺；或(k)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種復方鉑類藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為鉑類藥物和/或其增效劑，鉑類藥物增效劑選自磷酸肌醇3-激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復酶抑制劑；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類藥物選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于磷酸肌醇3-激酶抑制劑選自7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽之一或其組合。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于嘧啶類似物選自O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪、2-氨基-O4-芐基喋啶之一或其組合。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于DNA修復酶抑制劑選自下列之一或其組合(a)咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(b)3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；(c)氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺。
6.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(2)2-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶；(3)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的O4-芐基葉酸、2，4，5-三氨基-6-芐氧基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-亞硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-5-溴基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-5-硝基嘧啶、2-氨基-4-芐氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶、2，4-二氨基-6-芐氧基-s-三嗪或2-氨基-O4-芐基喋啶的組合；(4)2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿；(5)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿或六癸基磷酸膽堿的組合；(6)2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(7)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；(8)2-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；(9)2-40％氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺；或(10)2-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與2-40％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。以上均為重量百分比。
7.根據權利要求6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
8.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；f)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；g)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或h)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
9.根據權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑或緩釋植入劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。
10.根據權利要求9所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分為(a)5-30％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)5-30％的O4-芐基尿酸；(c)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的O4-芐基尿酸的組合；(d)5-30％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽；(e)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的7-氫氧基-星狀孢子素、7-O-烷基-星狀孢子素、β-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-O-六癸基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合；(f)5-30％的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺；(g)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環素、O-羥基胺、O-甲基羥基胺或O-δ-氨氧丁基羥基胺的組合；(h)5-30％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺；(i)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環內酰胺硫化氫、三環苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；(j)5-30％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺；或(k)5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與15％的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S-己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環核喜樹堿或四并苯羧酰胺的組合。緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
全文摘要
一種復方鉑類藥物緩釋劑為緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑等鉑類藥物和/或選自磷酸肌醇3－激酶抑制劑、嘧啶類似物和/或DNA修復酶抑制劑的鉑類藥物增效劑；緩釋輔料選自聚乳酸的共聚物、EVAc、聚苯丙生、癸二酸共聚物等；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療及放療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K47/42GK1850039SQ200610200138
公開日2006年10月25日 申請日期2006年2月20日 優先權日2006年2月20日
發明者孔慶倫 申請人:濟南帥華醫藥科技有限公司