紫杉醇及其衍生物的過飽和自微乳口服制劑的制作方法

專利名稱：：紫杉醇及其衍生物的過飽和自微乳口服制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及適合經口給藥的液體制劑，尤其是那些能夠在水介質例如模擬胃液中自乳化的制劑和過飽和微乳化制劑。
背景技術：
：紫杉醇及其衍生物是一類在臨床上被證明可用于有效治療多種癌癥的化療媒介物質。但由于缺少有效的鹽合成化學方法，不能通過pH值調整以提高其極低的水溶解度，紫杉醇制劑的形成已被證明很困難。所以，大多數已知的制劑方法都是基于用助溶劑，表面活性劑及賦形劑(如，環式糊精)的使用的靜脈制劑。并且，紫杉醇類產品的口服生物利用度也被證明很低，以至市場上至今尚無紫杉醇類物質的口服制劑。市場上可見的紫杉醇靜脈制劑之一是Bristol-Myers/Squibb公司以TaxoW的商標名稱推向市場的。Taxo^產品其中包含6mg/ml紫杉醇，527mg/ml表面活性劑，(CremophorEL，一種聚乙氧基蓖麻油)，及49.7。/。(v/v)酒精。此制劑用5%的葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液以5至20倍的比例稀釋，然后以靜脈注射的方式攝入患者體內。由于此Taxol制劑中藥物成分含量低，患者需要大劑量攝入此制劑以獲得足夠產生療效的有效成分(135-170mg/m2)。同樣意義不大的是，在Taxol制劑中，為了導入足夠劑量的紫杉醇，需要攝入的CremophorEL的量甚為可觀(每mg紫杉醇相對需攝入88mgCremophorEL)，并且，此介質即使在沒有紫杉醇的狀態下，已經發現對動物及人體產生嚴重致命的過敏反應。此外，同樣可以發現，此紫杉醇的Cremophor/酒精制劑在被注射液稀釋時產生沉淀，且在其被存放過長時間之后產生纖維性的沉淀物。更多關于含有高濃度Cremophor的紫杉醇藥物組合物缺陷方面的信息，可參見Agharkar等人的美國專利號5,504，102。為了減輕紫杉醇/Cremophor制劑的嚴重副作用，患者通常需要接受術前用藥治療及/或長達24小時的紫杉醇灌輸。這些措施仍帶有極大的缺陷。例如，長時間的注射對患者極其不便，并且對患者長達6至24小時注射期間的監視以及隨即產生的住院或臨床治療增加了其所需治療費用。同樣，術前用藥治療增加了病人痛苦，開銷及治療時間。而且，這些措施一般也無法徹底去除治療副作用。美國專利號6,136，846及6，319,943披露了一種紫杉醇口服制劑，其中包含紫杉醇，溶劑，和一種可容納藥物的，易混合于水的微團構成增溶劑，其可由包含以下一般性結構的增溶劑中選擇R丄畫2'R1C0NR2，及ROT,其中R,為一種疏水的C3-Cs。烷烴,烯烴，或炔，R2是一種親水半族，而且此增溶劑pKa應該不低于6。美國專利號6，136，846及6,319，943中所介紹的此紫杉醇藥物組合物濃度為5-20mg/g。Rahman等人于美國專利號5,424,073中介紹了一種脂質封裝的紫杉醇或抗變形的派生物，其中包含一種脂質體形成材料，心磷脂，紫杉醇及一種可容納藥物的載體。此脂質體形成材料為卵磷脂，膽固醇，及衍生物，并且因此形成的脂質體可能帶有正，負或中性電荷。其中脂質體有助于對紫杉醇或其派生物的穩定性和溶解度方面的提高。Reszka等人于美國專利號6，090，955中介紹了一種脂質封裝的紫杉醇藥物組合物，其紫杉醇濃度高及穩定性好，從而提高了治療效果。此發明專利包含了紫杉醇特殊形式膠囊的開發，以及在多種腫瘤治療當中對某些物質或其他物質的結合使用。其脂質體中包含一種油脂，一種兩性分子材料，一種聚合體，以及一種液體載體。此脂質封裝的紫杉醇的特性在于它是由高壓均化或氣溶膠合成制得的。Straubinger等人于美國專利號5,415，869中介紹了一種用于癌癥患者治療的藥物藥物組合物質，其所治療的癌癥對象應是至少一個紫杉烷及一個或多個帶負電荷的磷脂的混合，以及一個或多個兩性離子(如中性的)磷脂構成的。此混合形態被認為是將紫杉烷困于一種脂質體中。此混合中所含之帶負電荷的磷脂與兩性離子磷脂的比例為1:9至7:3。其中紫杉醇含量呈現為1.5-8.0摩爾百分比紫杉垸。此藥物組合物為一種大小為0.025至10微米的例子形式，且其中實際無紫杉垸晶體。其中一種帶負電荷的磷脂是二卵磷脂，如心磷脂。Boni等人于美國專利號5,683,715中介紹了一種脂質紫杉垸劑型，其脂質油脂為卵磷脂；這類劑型可用于對動物癌癥的治療。Bissery等人于美國專利號5,908,835中介紹了一種抗腫瘤藥物組合物，其中包含紫杉醇，taxotere或其派生物與一種anthacycline抗生素的結合，此結合擁有一種互相促進的藥理學活性，其活性大于其單一成分的預期附加活性。Grinstaff等人于美國專利號5，665,382及4，498，421中揭示并聲明了一種藥物性藥物組合物，其活性物質封裝在一種橫截面直徑不大于10u的聚合物膠殼內。此膠殼由一種具有生物適應性材料構成，如蛋白質，油脂，多聚糖及多核酸，這些材料都含有交叉耦合以形成膠殼的巰基組。其藥物質為除抗癌化合物以外的任何一種一般性已知組合。Desai等人于美國專利號5，916，596及5，439，686揭示了由聚合物封裝的藥物乳狀液構成的合成藥物，其中包括蛋白質封裝的紫杉醇。此聚合物為蛋白質，多聚糖，多肽或由二硫鍵交叉耦合形成的多核酸。此乳狀液為任意一種有機溶劑。因此，這里存在著對口服紫杉醇藥物組合物的明顯需求，其應易于制備，紫杉醇濃度高且表面活性度低，副作用少，更好的穩定性及口服生物利用度。
發明內容本發明新穎的藥物性藥物組合物質其中包含紫杉醇或一種其衍生物；容納藥物的溶劑；一種可容納藥物的表面活性劑；及一種替代性的纖維質聚合體。本發明藥物組合物涉及一種自乳化液體制劑。術語"自乳化液體制劑"在這里指的是，在與足夠的水性介質如水，注射液，模擬胃液，或真腸胃液混合后能夠產生乳液或微乳液的濃縮液體藥物組合物。術語"模擬胃液"這里指的是0.01M鹽酸與0.15M氯化鈉水溶液，其pH值約為2。本發明藥物組合物的乳滴或微乳滴的大小一般小于500nm并且最好小于150nra。本發明紫杉醇藥物組合物中紫杉醇的含量一般可達到100mg/gm，更好是在10至80mg/gm，或更好為30至70mg/gm，并且最好是在40至65mg/gm。適用于本發明創新的可容納藥物的溶劑包括聚乙二醇(PEG系列如PEG300，400,600等)，丙二醇，乙醇，丙三醇，乙酸甘油酯，四氫呋喃聚乙二醇醚，碳酸丙烯，二甲替乙酰胺，二甲基異山梨醇，N-甲基吡咯烷酮或以上之混合。適用于本發明創新的溶劑包括聚乙二醇(PEG系列)，丙二醇，乙醇或以上之混合。本發明藥物組合物中溶劑的總含量一般為100至700mg/g并且最好是在250至400mg/g。適用于本發明創新的可容納藥物的表面活性劑為無鐵表面活性劑，其中包括聚氧40加氫蓖麻油(以CremophorRH40吸商標于市場上出售)，聚氧35蓖麻油(以CremophorEUB商標于市場上出售)，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(pluronics)，及維生素E-TPGS1000(VE-TPGS1000)，聚氧乙烯烷基醚，SolutolHS-15,TagatTO,Peglicol6-油酸鹽，聚氧乙烯sterate,或飽和的聚乙二醇甘油酯醚，所有這些都可以在市場上得到。其中首選的表面活性劑包括聚氧40加氫蓖麻油(CremophorRH40)，聚氧35加氫蓖麻油(CremophorEL)，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(pluronics)，及維生素E-TPGSIOOO。本發明藥物組合物中表面活性劑的總含量一般為100至700mg/g并且最好是在300至500mg/g。紫杉醇與表面活性劑如聚氧的蓖麻油在本發明藥物組合物中的的重量比應該在l:3至1:20，且最好是在1:5至1:10。本發明藥物組合物中聚氧的蓖麻油含量相對于紫杉醇含量，要比TaxoW中低得多。"替代性的纖維質聚合體"這里指的是一種至少含有一部分可由甲氧基組和/或氫氧丙基組所替代的纖維質聚合體。我們發現，當此藥物組合物暴露于水性介質，如模擬胃液(SGF)時，此種纖維質聚合體實質上抑制了紫杉醇或衍生物的沉淀和/或結晶。具有以上功能的替代性的纖維質聚合體，在這里有時也被稱作一種"結晶抑制劑"。因此，本發明藥物組合物中至少含有一種替代性的纖維質聚合體。并且，此替代性的纖維質聚合體最好具有水溶性。可適用于本發明創新的替代性的纖維質聚合體包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC),甲基纖維素，及聚維酮。其中首選的替代性的纖維質聚合體為HPMC，HPC，羥乙基纖維素，甲基纖維素，及聚維酮。其中最好的選用HPMC。適用的具有相對親水性的HPMC可以是商標名為Methocel(DowChemicalCo.)和Metolose(Shin-EtsuChemicalCo.)的產品。當其在水中的濃度為2%(w/w)時，本發明創新中的HPMC的粘度應為1至100，000cps。最好是低粘度的HPMC聚合體。當濃度為2%時，HPMC聚合體在水中粘度為3至500cps，視為最佳。HPMC聚合體因纖維質主干上的羥基組被甲基組或氫氧丙基組所替代的程度不同而有所變化。氫氧丙基替代越多，HPMC表現出的親水性越強。就HPMC聚合體而言，甲基替代應在15%至35%，更好為19%至30%，最好是19%至24%;氫氧丙基替代應在3%至15%，更好為4%至12%，最好是7%至12%。適宜的HPMC包括HPMC2208及2910，當聚合體在水中濃度為2%時其正常的粘度為1至100，000cps。其中尤為合適的HPMC種類為2910，當HPMC在水中的濃度為2°/。(w/w)時，其甲基替代為28%至30%，氫氧丙基替代為7%至12%，且理論上粘度為2至4000cps。此纖維質聚合體可以是懸浮或溶解于本發明液體制劑中，或者，此替代性的纖維質聚合體也可以作為用于封裝本發明之液體制劑的膠囊殼成份之一出現。在某種情況下，其液體制劑中實際不含有HPMC或其它替代性的纖維質聚合體，而在其膠殼中含有HPMC。膠殼最好主要由HPMC組成。此替代性的纖維質聚合體的含量應該足夠可以使得藥物的沉淀和/或結晶在藥物組合物在被水性介質稀釋后得到實質性的衰退或抑制。足夠可以"實質性地抑制藥物的沉淀和/或結晶"的含量在這里指的是足夠可以阻止，減慢，抑制，或延緩藥物在溶液中的沉淀，和/或阻止，或抑制或衰退，或延緩結晶狀藥物粒子在溶解的藥物中形成。所需的替代性的纖維質聚合體種類的特定含量取決于所采用的特定的聚合體的種類及藥物組合物中紫杉醇的濃度。從實際考慮，所需的用以抑制藥物的結晶和/或沉淀的替代性的纖維質聚合體的含量可以根據以下描述之測試I來決定，同時其也可以用來決定，某特定的聚合體種類或某混合的聚合體在本發明之特定藥物組合物中，是否可以作為一種有效的結晶抑制劑。測試A.將一定量的含聚合體成分的測試藥物組合物，無論是未封裝或封裝的形式，置于一定量模擬胃液(SGF)中，以形成藥物組合物與模擬胃液比例固定的混合物，其比例為每100mlSGF溶液中，藥物組合物與模擬胃液為1:2。B.此混合物被保持在恒溫37'C，并且使用II類攪拌槳以75rpm的速度攪拌4小時。C.在一個或多個攪拌之后至少15分鐘的時間點但在攪拌前4小時，取出一部分混合物并過濾，例如，通過采用未消毒AcrodiscTM注射器過濾器及0.8nmVersapor濾膜。D.其濾出液由導管收集。E.濾出液中的藥物濃度由高性能液體色譜測定。F.此測試本反復重復并與測試制劑相對比，此測試制劑除了缺少聚合體成分外與被測制劑基本類似。當此聚合體成分在被測制劑中表現為溶劑液體成分時，在測試制劑中其被聚乙二醇替代。當此聚合體成分在被測制劑中表現為膠殼成分時，其在測試制劑中被凝膠所替代。G.若被測制劑的濾出液中的藥物濃度高于測試制劑濾出液中的藥物濃度，那么此被測制劑中的聚合體成分就被認為是實質上抑制了模擬胃液中藥物的沉淀和/或結晶。制劑中之結晶抑制劑如HPMC，其總含量一般為制劑重量的1%至20%，更好為1%至15%，最好為1%至10%。一般的，藥物組合物中藥物含量越高，所需的用于產生結晶抑制效果的纖維質聚合體就越多。一般的，纖維質聚合體與藥物的重量比例一般為50:1至0.1:1，更好為10:1至0.1:1，最好為5:1至0.5:1。HPMC作為結晶抑制劑在此的使用有利并有效地提高了紫杉醇生物利用度，且降低了表面活性劑的含量，其表面活性劑在大劑量口服時已知會導致有害副作用。本發明的藥物組合物中含有含量最多可達100mg/g的紫杉醇或某種衍生物；一種含量為100至700mg/g的藥物可溶性溶劑；一種含量為100至700mg/g的藥物可溶性表面活性劑；一種含量為10至300mg/g的替代性的纖維質聚合體。在首選情況下，本發明藥物組合物中含有含量最多可達100mg/g的紫杉醇或一種衍生物；某藥物可溶性溶劑，可由以下所列中選擇，包括聚乙二醇(PEG系列)，丙二醇，乙醇，或以上之混合；某藥物可溶性表面活性劑，可由以下所列中選擇，包括聚氧40加氫蓖麻油，聚氧35加氫蓖麻油，聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(pluronics)，及維生素E-TPGS1000;及某替代性的纖維質聚合體，可由以下所列中選擇，包括HPMC，HPC，羥乙基纖維素，甲基纖維素，及聚維酮。本發明藥物藥物組合物也可能含有甘油二酯或甘油二酯與甘油一酯混合物。適用于本發明之甘油二酯與甘油一酯中應含有由8至22碳鏈及0至3個雙鍵構成的脂肪酸。適用于本甘油二酯與甘油一酯的脂肪酸包括辛酸，羊蠟酸，十二(垸)酸，肉蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，亞油酸，亞麻酸，二十二碳六烯酸。其中首選的脂肪酸應含有16至18碳鏈及1至2個雙鍵結構，如油酸及亞油酸。首選的甘油二酯為甘油二油酸酯，dilinoleate，或二者之混合物。其中最為首選的油二酯為甘油二油酸酯。首選的甘油一酯為甘油一油酸酯，monolinoleate，或二者之混合物。其中最為首選的油二酯為甘油一油酸酯。本發明所有的甘油酯均為已知的可由傳統方法制備的甘油酯。甘油二酯與甘油一酯的混合物可由單一的甘油二酯與甘油一酯按照適宜的相對比例混合而成，或通過甘油三酸酯水解，或通過甘油三酸酯或甘油二酯與甘油混合物的酯交換反應制得。本藥物組合物中所采用的甘油二酯或甘油二酯與甘油一酯混合物，其在藥物組合物總重量中所占比例一般為10%至90%，更好是40%至70%，最好是50%至60%。當藥物組合物采用的是甘油二酯與甘油一酯混合物時，甘油二酯與甘油一酯的重量比例(甘油二酯:甘油一酯)最好是在9:1至6:4。本發明藥物組合物在作為口服使用時也可以含有一種P-醣蛋白抑制劑。通過使用P-醣蛋白抑制劑，將更有助于紫杉醇橫向切斷小腸粘膜細胞，并且使其更容易被系統循環所吸收。因此，在一種首選的狀態下，本發明藥物組合物應包含紫杉醇或其衍生物；一種可容納藥物的溶劑；一種可容納藥物的表面活性劑；一種替代性的纖維質聚合體；及一種P-醣蛋白抑制劑。在另一種首選的狀態下，含有上述之P-醣蛋白抑制劑的藥物組合物還含有一種甘油二酯或甘油二酯與甘油一酯混合物。此對于本發明藥物組合物有用的P-醣蛋白抑制劑在美國專利號5，968，972及6，028，054之中有所描述。可以用作P-醣蛋白抑制劑的化合物以及足以抑制P-醣蛋白所需的化合物用量，都可以通過美國專利號6，028，054種所述的方法及過程加以確定。美國專利號5，968，972及6，028，054的內容已被作為參考內容加以詳細解釋。首選的對于本發明藥物組合物有用的P-醣蛋白抑制劑包括了藻酸鹽，黃原膠，結冷膠，CRK-1605，環孢霉素A,異搏定，它莫西芬，奎納定，valspodar，SDZPSC883,GF120918(GG918,GW0918)，酮康唑，補骨脂素，sucroster-15，R101933，0C144-093，紅霉素，阿紅霉素，RS-33295-198,MS-209，XR9576，吩噻嗪。結合于本發明紫杉醇藥物組合物中的P-醣蛋白抑制劑含量為O.l至20mg/kg。藥物組合物中所需的P-醣蛋白抑制劑的準確含量取決于其所使用的特定的P-醣蛋白抑制劑種類及接受治療的患者體重等因素。本發明藥物組合物可由傳統方法制備，例如，將紫杉醇溶解于溶劑中，加入表面活性劑，替代性的纖維質聚合體，及甘油二酯或甘油二酯與甘油一酯混合物。所得的溶液隨即可被制成所需的劑型，如，生產工藝均已知的彈性凝膠膠囊及硬凝膠膠囊。在一種狀態下，纖維質聚合體并非懸浮于填充溶液中，取而代之的是，此纖維質聚合體可能存在于膠殼中，類似于HPMC膠囊。本發明藥物組合物可以有任何一種已知文獻中的導入系統制備。例如，此藥物組合物可被灌入軟或硬凝膠膠囊，或其它口服劑型。任何適宜的灌囊材料，如凝膠或HPMC，都可被采用。如上文所述，HPMC可以作為一種有利的膠殼材料，因為當藥物組合物暴露于腸胃液中，它可以起到沉淀和/或結晶抑制劑的作用。替代性的纖維質聚合體成分如HPMC"存在于膠殼中"或作為某種"膠殼材料"在這里指此聚合體是(a)與其他任何膠殼材料分散或混合，(b)作為唯一的膠殼成分，(c)作為膠殼內外壁包衣形式出現。當前之首選狀態下，上文所述的替代性的纖維質聚合體，首選HPMC，在膠殼中的總含量為膠殼重量的5%至100%,更好為15%至最佳的100%。除了一種或多種此類纖維質聚合體外，此膠殼也可含有其他合適的已知有利成分如凝膠，淀粉，角叉膠，藻酸鈉，可塑劑，氯化鉀，著色劑等。當抑制結晶作用的纖維質聚合體作為膠殼或膠殼成分出現時，其中所含的溶液或溶液/懸浮液可以有選擇性地另外再含有一定量的同種聚合體或另一不同的替代性纖維質聚合體。濃縮的溶液或溶液/懸浮液可以由任意已知的包括電鍍處理，真空處理，或旋轉硬模處理等方法灌囊。詳見，例如Ansel等人(1995)的藥物劑型及藥物導入系統，第6ed.Williams&Wilkins,Baltimore,MD,第176-182頁。在旋轉硬模處理中，液體填充物，如凝膠，是從一個壓力槽中流入兩個連續的旋轉硬模機上的帶子上，并通過一個雙旋轉式硬模將其合攏。同時，定量的填充料也在硬模壓制出囊帶的同時被注入到帶子之間。這些被沖囊的灌囊材料隨即通過加壓和加溫被封口，隨后膠囊從機器中被輸出。軟膠囊可被制成包括球形，橢圓，長方形，及管狀在內的各種形狀。或者，通過使用兩種不同顏色的帶子，也可得到雙色膠囊。含HPMC的膠囊，都可如下列專利及發表文所述之方法，獨立采用，進行制備，密封及/或包衣:美國專利號4,250,997，Bodenmann等人;美國專利號5，264，223，Yamamoto等人；美國專利號5,756,123，Y羅moto等人；世界專利號WO96/05812;世界專利號WO97/35537;世界專利號WO00/18377;世界專利號WO00/27367;世界專利號W000/28976;世界專利號WO01/03676;歐洲專利號0211079;歐洲專利號0919228和歐洲專利號1029539。眾多含HPMC膠囊的說明性例子包括Bioprogress(XGel)，Capsugel,及ShionogiQualicaps膠囊。另一種情況下，本發明藥物組合物須要在被稀釋后形成一種適于直接且吸收性的口服稀釋液。在此情況下，本發明藥物組合物需按其藥效所需劑量加入至lml至20ml惰性液體中。更好是加入至2ml至15ml惰性液體中，最好是加入至5ml至10ml惰性液體中。"惰性液體"在這里指的是藥物可溶性的，首選是可口的液態載體。這種載體一般是水性的液體。其中包括水，果汁，碳酸飲料，等。生物利用度測試加入HPMC的過飽和紫杉醇S-SEDDS配方具有比TaxolIV配方高10倍的Cmax值和更高的生物利用度(約10°/。)，而TaxolIV的生物利用度僅為1.9%，不加HPMC的SEDDS配方則只有1%的僧武利用度。在HPMC過飽和紫杉醇配方中加入5mg/kg的P-gp抑制劑和CsA能夠把生物利用度提高到22%左右。數據如下-表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例1為一種可用于制備本發明藥物組合物的方法實例。實施例2-4具體地細化了專利新型藥物組合物的特定形式。盡管實施例1-4都只是說明性的例證，我們仍然認為對于特定成分及其已知的含量，或藥物組合物制備過程中的特定步驟，我們都可以對其做微小的變化和改變。如下文聲明所敘述，我們認為，任何不會在本質上改變或重新組成最終藥物組合物的變化，都應屬于此專利精神及范疇之內。實施例5和6中之藥物組合物僅作為比較用途。除了不含替代性的纖維質聚合體(HPMC)以外，實施例5之藥物組合物實質上類似于實施例2中之藥物組合物。除了不含替代性的纖維質聚合體(HPMC)以外，實施例6之藥物組合物實質上類似于實施例3中之藥物組合物。藥物組合物的制備過程將藥物裝入小瓶，加入適量溶劑或混和溶劑(如PEG400與乙醇胺適當比例混合)。隨即將小瓶封口。將小瓶置于50-6(TC水槽中，均勻搖晃至所有藥物材料完全溶解。待小瓶冷卻至室溫，加入適量表面活性劑(如Crem叩horEL)，隨后加入脂肪酸甘油酯/甘油二酯。再將小瓶封口，并置于50-6CTC水槽中。輕微晃動小瓶以得到一種清澈統一的溶液。此溶液可用來灌入HPMC膠囊并于室溫下儲存以備口服使用。或者，可在溶液中加入替代性的纖維質聚合體(如HPMC)，并予以充分攪拌(如攪動，搖晃)，以獲得一種統一的聚合體懸浮劑。所得藥物組合物可隨即沖入軟或硬凝膠膠囊，并于室溫下儲存以備口服使用。實施例l:含有酯類溶劑和表面活性劑的配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例2:有酯類溶劑和表面活性劑的配方。組分含量(mg/b)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例3:含有酯類溶劑和表面活性劑的配方。組分含量(mg/b)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例4:含有酯類溶劑和表面活性劑的配方。組分含量(mg/b)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例5:含有酯類溶劑和表面活性劑的配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權利要求1.一種經口釋放的藥物制劑，所述制劑包括a)紫杉醇及其衍生物；b)一種藥物可容性的表面活性劑；c)一種藥物可容性的溶劑；d)一種替代性的纖維質聚合體其特征在于紫杉醇及其衍生物采用完全溶解的形式，并在存有表面活性劑與纖維質聚合體的相對含量下使制劑在人體生物液中自乳化。2.根據權利要求1所述的制劑，所述制劑為高口服生物利用度的紫杉醇及其衍生物。3.根據權利要求2所述的制劑，所述制劑為自乳化制劑。4.根據權利要求3所述的制劑，所述制劑為過飽和溶液。5.根據權利要求4所述的制劑，所述制劑含有更少量的聚乙基氧基蓖麻油。6.根據權利要求5所述制劑，其特征在于表面活性劑選自聚氧40加氫蓖麻油、聚氧35加氫蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、VE-TPGSIOOO、聚氧乙烯烷基醚、SolutolHS-15、TagatTO、Peglicol6-油酸鹽、聚氧乙烯sterate或飽和的聚乙二醇甘油酯醚。7.根據權利要求6所述制劑，其特征在于表面活性劑選自聚氧40加氫蓖麻油、聚氧35加氫蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物或VE-TPGSIOOO。8.根據權利要求7所述制劑，其特征在于表面活性劑為聚氧40加氫蓖麻油或聚氧35加氫蓖麻油。9.根據權利要求5所述制劑，其特征在于紫杉醇和表面活性劑的重量比為1:2至1:20。10.根據權利要求9所述制劑，其特征在于紫杉醇和表面活性劑的重量比為1:5至1:1011.根據權利要求5所述制劑，其特征在于溶劑選自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、丙三醇、乙酸甘油酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯、二甲替乙酰胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯烷酮或所述溶劑的任意混合物。12.根據權利要求11所述制劑，其特征在于溶劑選自聚乙二醇、丙二醇、乙醇或所述溶劑的任意混合物。13.根據權利要求12所述制劑，其特征在于溶劑為乙醇和丙二醇的混合物。214.根據權利要求5所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、麥芽糖糊精或聚維酮。15.根據權利要求14所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或甲基纖維素。16.根據權利要求5所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體和紫杉醇的重量比為50:1至O.1:1。17.根據權利要求16所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體和紫杉醇的重量比為10:1至O.1:1。18.根據權利要求17所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體和紫杉醇重量比為5:1至0.5:1。19.根據權利要求18所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體具有水溶性。20.根據權利要求15所述制劑，其特征在于羥丙基甲基纖維素中包含15%至35%的甲基替代及3%至15%的羥丙基替代。21.根據權利要求20所述制劑，其特征在于羥丙基甲基纖維素中包含19%至24%的甲基替代及7%至12%的羥丙基替代。22.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑存在于水溶性膠囊中。23.根據權利要求5所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體出現于膠殼中。24.根據權利要求23所述制劑，其特征在于替代性的纖維質聚合體在膠殼中所占比重為5%至100%。25.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑還包含一種甘油二酯。26.根據權利要求25所述制劑，其特征在于甘油二酯包含由8至22碳鏈及0至3個雙鍵構成的脂肪酸。27.根據權利要求26所述制劑，其特征在于甘油二酯包含由16至18碳鏈及1至2個雙鍵構成的脂肪酸。28.根據權利要求28所述制劑，其特征在于甘油二酯選自甘油二油酸酯、dilinoleate或二者的混合物。29.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑還可包含一種甘油一酯。30.根據權利要求29所述制劑，其特征在于甘油一酯包含由8至22碳鏈及0至3個雙鍵構成的脂肪酸。31.根據權利要求30所述制劑，其特征在于甘油一酯包含由16至18碳鏈及1至2個雙鍵構成的脂肪酸。32.根據權利要求31所述制劑，其特征在于甘油一酯選自甘油一油酸酯、monolinoleate或二者之混合物。33.根據權利要求32所述制劑，其特征在于所述制劑甘油二酯與甘油一酯的重量比為9:1至6:4。34.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑紫杉醇含量為100mg/gin。35.根據權利要求34所述制劑，其特征在于所述制劑紫杉醇含量為10至80mg/gm。36.根據權利要求35所述制劑，其特征在于所述制劑紫杉醇含量為30至70mg/gm。37.根據權利要求36所述制劑，其特征在于所述制劑紫杉醇含量為40至65mg/gm。38.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑表面活性劑含量為100至700mg/g邁。39.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑溶劑含量為100至700mg/gm。40.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑還可包含一種P-醣蛋白抑制劑。41.根據權利要求40所述制劑，其特征在于P-醣蛋白抑制劑選自藻酸鹽、黃原膠、結冷膠、CRK-1605、環孢霉素A、異搏定、它莫西芬、奎納定、valspodar、SDZPSC883、GF120918(GG918,GW0918)、酮康唑、補骨脂素，sucroster-15、R101933、0C144-093、紅霉素、阿紅霉素、RS-33295-198、MS-209，XR9576或吩噻嗪。42.根據權利要求41所述制劑，其特征在于所述制劑P-醣蛋白抑制劑為環孢霉素A。43.根據權利要求42所述制劑，其特征在于所述制劑環孢霉素A含量為0.1至20mg/kg。44.根據權利要求5所述制劑，其特征在于所述制劑表面活性劑選自聚氧40加氫蓖麻油、聚氧35加氫蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、VE-TPGSIOOO、聚氧乙烯烷基醚、SolutolHS-15、TagatTO、Peglicol6-油酸鹽、聚氧乙烯sterate或飽和的聚乙二醇甘油酯醚；而替代性纖維質聚合體選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、麥芽糖糊精或聚維酮。45.根據權利要求44所述制劑，其特征在于所述制劑表面活性劑為聚氧40加氫蓖麻油及聚氧35加氫蓖麻油；而溶劑選自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、或所述的任意混合物；并且其替代性的纖維質聚合體選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素。46.根據權利要求45所述制劑，其特征在于所述制劑表面活性劑為聚氧35加氫蓖麻油；而溶劑為聚乙二醇與乙醇混合物；并且其替代性的纖維質聚合體為羥丙基甲基纖維素。全文摘要本發明提供了一種新的高生物利用度的紫杉醇及其衍生物的口服藥物制劑，所述藥物制劑在體內形成過飽和的藥物狀態溶液進一步提高紫杉醇及其衍生物口服制劑的生物利用度。所述制劑含有高含量的紫杉醇及其衍生物，且顯示出足夠的理化穩定性。所述制劑含有更少量的聚乙氧基蓖麻油。所述制劑是基于對包括紫杉醇及其衍生物、溶劑、表面活性劑以及纖維質聚合體的應用，此制劑為自乳化。此乳液或微乳液迅速并有效地吸收紫杉醇及及其衍生物使得紫杉醇及其衍生物生物利用度得到提高。在特定情況下，此制劑中還含有一種甘油二酯或甘油二酯與甘油一酯的混合物，所述制劑中紫杉醇含量可以達到約100mg/g，降低了患者對此合成物的攝入量。文檔編號A61P35/00GK101269012SQ20081008468公開日2008年9月24日申請日期2008年3月18日優先權日2008年3月18日發明者欣潘,王小曾,毅羅申請人:南通邁特生物工程有限公司