貼片制劑的制作方法

專利名稱：：貼片制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及在支持物的至少一個表面上提供有粘合層的貼片制劑。
背景技術：
：作為一種具有眾多優點的優良給藥方式，貼片制劑備受關注，這些優點例如胃腸道內的藥物吸收性以及避免肝臟內的藥物首過效應(firstpasseffect),對于吞咽藥物存在困難的患者的優越性，防止忘記給藥等等，并且已經開發了各種類型的貼片制劑。這些年來備受關注的QOL(生活質量)的提高對于貼片制劑而言也被認為是非常必要的。因此，需要減小貼片制劑的面積，以降低粘附期間的應力，以及滿足長時間的粘附，以減少更換貼片和皮膚刺激的問題。相關的現有技術如下。JP-A-8-104625公開了含有多元醇、多元醇的脂肪酸酯和交聯的聚乙烯吡咯烷酮的貼片制劑，但并沒有公開使用一元醇。JP-B-2503095公開了含有醇、多元醇的脂肪酸酯和交聯的聚乙烯吡咯烷酮的貼片制劑，但并沒有公開使用一元醇和多元醇。JP-B-7-98744公開了含有多元醇的脂肪酸酯、一元醇和交聯的聚乙烯吡咯烷酮的貼片制劑，但并沒有公開使用多元醇。此外，前述現有技術并沒有公開含有多元醇的至少一個羥基的多元醇脂肪酸酯，其中貼片片劑的面積減小和長時間粘附都沒有能夠滿意地實現。
發明內容本發明解決的問題綜上所述，本發明的目的在于提供具有小的面積并且能夠長時間粘附的貼片制劑。解決問題的方式因此，一方面，本發明提供了在支持物的至少一個表面上具有粘合層的貼片制劑，其中所述粘合層包含粘合劑、溶解性差的藥物、第一有機液體組分、第二有機液體組分、第三有機液體組分和交聯的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的藥物在所述第一有機液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第二有機液體組分中的溶解度，并且該溶解性差的藥物在所述第二有機液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第三有機液體組分中的溶解度。優選地，在本發明中，所述第一有機液體組分是第一多元醇，所述第二有機液體組分是第二多元醇的脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯具有第二多元醇的至少一個羥基，并且所述第三有機液體組分是一元醇。優選地，在本發明中，所述第二多元醇的脂肪酸酯是二元醇的脂肪酸單酯，或者三元醇的脂肪酸單酯或二酯。優選地，在本發明中，相對于100重量份的所述粘合劑，所述粘合劑層包含0.1-15重量份的所述第二有機液體組分。優選地，在本發明中，所述粘合劑是橡膠粘合劑。優選地，在本發明中，所述溶解性差的藥物具有不低于100°C的炫點。發明的效果本發明貼片制劑的粘合層中的交聯聚乙烯吡咯烷酮能夠保持第一有機液體組分，而該組分能夠溶解大量的溶解性差的藥物。此外，在粘附前，甚至在所述組分與粘合劑彈性體具有低相容性的情況下，所迷第一有機液體組分都使得粘合層能將藥物穩定地保持在溶解狀態。因此，由于本發明貼片制劑能夠將溶解性差的藥物以高濃度保持在粘合層中，因此它能夠在小的面積內保持足量的所述溶解性差的藥物，同時抑制藥物的結晶。當本發明貼片制劑被粘附到皮膚上時，粘合層內的交聯聚乙烯吡咯烷酮可將水分如汗液等從皮膚吸引到粘合層上，而所吸引的水分可從粘合層上優先釋放對所述溶解性差的藥物具有高溶解度的第一有機液體組分。從而所述溶解性差的藥物也可從粘合層中釋放。因此，在粘附到皮膚上的早期內，本發明貼片制劑對所述溶解性差的藥物的釋放能力是非常優秀的。由于在粘附到皮膚的早期，相對于第二有機液體組分來說對所述溶解性差的藥物具有更高溶解度的第一有機液體組分可優先從粘合層中釋放，因此相對于第一有機液體組分來說對所述溶解性差的藥物具有更低溶解度的第二有機液體組分可優先保留在粘合層內。因此，所述溶解性差的藥物在粘合層(其已經變成新的液體組分組合物)中的溶解度降低，所述溶解性差的藥物可在粘合層和角質層之間分配，并充分釋放。因此，在粘附到皮膚上的中期，所迷溶解性差的藥物仍可持續地以高水平穩定釋放。由于在粘附到皮膚的中期，相對于第三有機液體組分來說對所述溶解性差的藥物具有更高的溶解度的第二有機液體組分可優先從粘合層中釋放，因此相對于第二有機液體組分來說對所述溶解性差的藥物具有更低的溶解度的第三有機液體組分可優先保留在粘合層內。因此，溶解度進一^降i氐，所述溶解性差的藥物可在粘合層和角質層之間分配，并充分釋放。因此，在粘附到皮膚上的后期，所述溶解性差的藥物仍可持續地以高水平穩定釋放。通過上述方式，甚至當具有小的面積時，本發明貼片制劑仍然能夠長時間粘附。圖1顯示了實施例和對比例中的滲透性測試結果。具體實施例方式以下顯示了本發明的優選實施方案。然而，其具體說明及其具體實例僅用于例證的目的，但并不限制本發明的范圍。以下對優選實施方案的說明僅用于例證的目的，并不意味著限制本發明，其應用及其用途。雖然，本發明.所用支持物的材料沒有特別限制，但優選的材料是使得添加劑和溶解性差的藥物不能透過該支持物和背面并從背面損失掉而降低含量的材料。即，優選對于這些組分為基本不可透過的材料。特別地，可利用的有由聚酯、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離聚物樹脂等制成的膜，金屬箔，其層壓膜等等。其中，為了改善作為支持物時對粘合層的粘附性(錨定特性)，優選包括由上述材料制成的非多孔膜與多孔膜的層壓膜作為支持物，并且在所述多孔膜一側上形成粘合層。所述多孔膜沒有特別限制，只要所述粘合層有良好的錨定特性。例如，可使用紙、紡織織物、無紡織物、機械穿孔板等等。特別地，優選紙、紡織織物和無紡織物。多孔膜的厚度為10-500nm，以增強錨定力和貼片制劑的撓性，并且對于薄貼片制劑如骨藥型和膠帶型制劑為約10-200pm。紡織織物和無紡織物的織物重量優選為5-30g/m2,以提高錨定力。本發明的貼片制劑在支持物的至少一個表面上具有粘合層。該粘合層含有粘合劑。為了皮膚粘附性，該粘合劑基本為不含水的類型，即優選疏水粘合劑。雖然對粘合劑沒有特別限制，不過可利用的有丙烯酸系粘合劑、橡膠粘合劑、乙烯醚粘合劑、乙烯酯粘合劑和聚酯粘合劑，它們可單獨使用或者兩種或更多種類型結合使用。雖然粘合劑的重量(當兩種或更多種類型混合時為總重)沒有特別限制，優選占粘合層總重的30-92.5wt%，更優選50-90wt%，最優選70-80wt%。從對皮膚的粘附性方面，特別是早期的粘附性或耐汗性，優選以丙烯酸系粘合劑，特別是通過(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚得到的共聚物，作為主要成分。(甲基)丙烯酸烷基酯的具體例子包括烷基為具有4個或更多個碳原子數的直鏈或支鏈烷基如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等等的(曱基)丙烯酸烷基酯，其可單獨使用或者兩種或更多種結合使用。可與上述(曱基)丙烯酸烷基酯共聚的單體的例子包括具有羧基的單體，如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸肝等等；具有磺酸基團的單體，如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(曱基)丙烯酸磺丙基酯、(曱基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺曱磺酸等等；具有羥基的單體，如(曱基)丙烯酸2-羥乙基酯、(曱基)丙烯酸羥丙基酯等等；具有酰胺基團的(曱基)丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酰胺、二曱基(曱基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羥曱基(曱基)丙烯酰胺等等；(甲基)丙烯酸氨烷基酯，如(曱基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨乙基酯等等；(曱基)丙烯酸烷氧基酯，如(曱基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(曱基)丙烯酸四氫化糠基酯等等；(甲基)丙烯酸烷氧基烷二醇酯，如(曱基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(曱基)丙烯酸甲氣基二(乙二醇)酯、(曱基)丙烯酸甲氧基聚(乙二醇)酯、(曱基)丙烯酸甲氧基聚(丙二醇)酯等等；具有乙烯基的化合物，如(甲基)丙烯腈；醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、曱基乙烯基吡咯烷酮、乙烯吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧咬、乙烯基咪。秦、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內酰胺、乙烯基喝唑、乙烯基嗎啉等等；等等，其可單獨使用或者兩種或更多種類型結合使用。可根據所得共聚物的重均分子量來適當地設置這些單體的共聚。其中，從共聚物本身具有的粘附力(adhesionforce)和內聚強度(cohesivestrength)方面看，優選諸如丙烯酸2-乙基己基酯、N-乙烯基-2-他咯烷酮和丙烯酸的共聚物，丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羥乙基酯和醋酸乙烯酯的共聚物等等。作為粘合劑，從充分的疏水性和皮膚粘附力方面看，優選非丙烯酸系粘合劑。該非丙烯酸系粘合劑是具有由非丙烯酸系彈性體(dastomer)和下述增粘劑賦予的粘附性的組合物。在這類非丙烯酸系粘合劑中，從易得性方面看，優選例如含有橡膠彈性體的粘合劑，該橡膠彈性體例如諸如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等等)、聚異戊二烯、聚異丁二烯、聚丁二烯等等的彈性體；諸如硅樹脂橡膠、二甲基硅氧烷基底(base)、二苯基硅氧烷基底等等的硅氧烷彈性體；諸如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基醚)、聚(乙烯基異丁基醚)等等的乙烯基醚彈性體；諸如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等等的乙烯基酯彈性體；由諸如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二曱酸二曱酯等等的羧酸成分與諸如乙二醇等等的多元醇成分形成的聚酯彈性體；等等，其可單獨使用或者兩種或更多種類型結合使用。其中，為了實現粘附性、穩定性和安全性的平衡，優選含橡膠彈性體的橡膠粘合劑，特別是含聚異丁二烯的粘合劑。根據粘均分子量，橡膠彈性體可單獨使用或者兩種或更多種類型結合使用。當單獨使用橡膠粘合劑時，主要使用的橡膠彈性體稱為第一橡膠彈性體，而待根椐目的進一步加入的橡膠彈性體稱為第二橡膠彈性體、第三橡膠彈性體等等。雖然，第一橡膠彈性體的粘均分子量沒有特別的限制，但其優選為1，600，000-6，500，000,更優選2，000，000-6，000，000,更進一步優選2，500,000-5，500，000，最優選3，000,000-5，000,000。當第一橡膠彈性體的粘均分子量不低于1，600，000時，由于其分子鏈足夠長并且雜亂地糾纏在一起，因而所述粘合層能很容易地保留大量的有機液體組分。當第一橡膠彈性體的粘均分子量不超過6,500,000時，其容易與其他成分結合來平衡諸如粘性等等的粘附特性。本說明書中的粘均分子量通過如下方式確定使用Ubbelohde粘度計中毛細管1在20°C的流動時間(flowtime)通過Schulz-Blaschke方程來計算Staudinger系數(Jo)，并且使用該J。值由以下公式得到Jo-"Hsp/c(1+0.31r|Sp)cm3/g(Schulz-Blaschke方禾呈)TlSp=t/t0-lt:溶液的流動時間(通過Hagenbach-Couette4交正)t0:溶劑的流動時間(通過Hagenbach-Couette才交正)c:溶液的濃度(g/cm3)J0=306xl(T2M^"o.65厘v:粘均分子量如果需要，所迷粘合層還可含有粘均分子量為40,000-85,000的第二橡膠彈性體。同時使用相比第一橡膠彈性體具有更高流動性的第二橡膠彈性體，可以避免第一橡膠彈性體與其他粘合層組分分離，并且所迷粘合層可具有適當的撓性。當第二橡膠彈性體的粘均分子量低于40,000時，第二橡膠彈性體與其他粘合層組分的親和性變高，而其他粘合層組分與第一橡膠彈性體的親和性變低，可能導致這些的分離。相反，當第二橡膠彈性體的粘均分子量高于85,000時，第一橡膠彈性體與第二橡膠彈性體的親和性變高，而其他粘合層組分與第二橡膠彈性體的親和性變低，可能導致這些的分離。第二橡膠彈性體獨立地選自類似于第一橡膠彈性體的那些材料。第一橡膠彈性體和第二橡膠彈性體可以為相同類型或不同類型。考慮到它們之間的相容性，優選它們為相同類型。雖然，粘合層中第二橡膠彈性體的比例沒有特別的限制，但優選其相對于100重量份的第一橡膠彈性體在50-200重量份范圍內，更優選50-150重量份，且最優選90-110重量份。當第二橡膠彈性體的量低于50重量份時，僅可表現處第一橡膠彈性體的性質。相反，當第二橡膠彈性體的量超過200重量份時，粘合層的內聚強度可能降低。可選擇地，如果為了進一步增強粘合層的內聚強度加入了第二橡膠彈性體，那么粘均分子量高于第一橡膠彈性體的粘均分子量的第二橡膠彈性體是優選的。任選地，可向粘合層中加入第三橡膠彈性體。粘合層中舍有溶解性差的藥物。本文中，溶解性差的藥物指如下藥物，其在粘合層中不容易以足以給目標給予有效量的該藥物的量溶解。更具體地，分配系數(l-辛醇/水)(即logPow)為0.5-5.5，且熔點不低于100。C的藥物。為了充分實現本發明的作用，溶解性差的藥物的logPow優選為1.0-5.0，更優選3.0-5.0。雖然，熔點的上限值沒有特別的限制，出于實際因素優選其不超過300。C。當藥物的logPow低于0.5時，由于這類藥物的親水性高，甚至在本發明中藥物結晶可在粘合層中沉淀。當藥物的logPow高于5.5時，由于這類藥物的疏水性高，幾乎不可能會有藥物結晶在粘合層中沉淀，此時本發明的優點也不高。本文的logPow是顯示藥物的親水性和疏水性的指數，并且指通過測量每種藥物獲得的數值，所述測量根椐"OECDGUIDELINEFORTHETESTINGOFCHEMICALS107,由委員會在1995年7月27曰采用，分配系數(正辛醇/水)，ShakeFlask方法"進行，其中所述對數為以IO為底的對數。在該實施方案中，logPow是使用FUJITSULTD,生產的用于logPow的計算軟件Cache(注冊商標)計算的。對于logPow的測量(計算)，將化合物的結構式輸入到前迷計算軟件中進行運算。本文中藥物的熔點指通過如下方法測得的數值。設備MIYAMOTORIKENINDJAPAN制造的熔點測量設備測量方法根據日本藥典中熔點測量方法的第一種方法，當樣品在毛細管內液化并且絲毫未顯示有固體時，溫度標尺上的讀數取作熔點。所迷溶解性差的藥物并沒有特別的限制，并且優選為可通過皮膚對哺乳動物如人類等等給藥的藥物，即可透皮吸收的溶解性差的藥物。這類藥物的具體例子包括全身麻醉藥、安眠鎮靜劑、抗瘌癇藥、解熱鎮痛消炎藥、抗眩暈藥、精神神經病藥、局部麻醉劑、骨骼肌肉松弛藥、植物神經藥物、抗癲癇藥、抗帕金森氏病的藥物、抗組胺藥、強心興奮劑、用于心律不齊的藥物、利尿劑、降血壓藥、血管收縮劑、冠狀血管擴張劑、周圍血管擴張藥、動脈硬化藥、用于循環器官的藥物、解除窒息藥、止咳祛痰藥、激素類藥、用于化膿疾病的外用藥、止痛止癢止血抗炎(antiphogistic)藥、用于寄生性皮膚病的藥物、用于阻止流血的藥物、痛風治療藥、用于糖尿病的藥物、用于抗惡性肺瘤的藥物、抗生素、化療藥、麻醉劑、戒煙輔助劑等等。在溶解性差的藥物中，雌二醇(雌性激素)是用于更年期紊亂治療的藥物。雌二醇是具有與雌二醇性質類似的生物學性質，并且顯示類似的物理化學性質的物質。雌二醇的例子包括卯黃(egg-yolk)激素如雌二醇(4.008;熔點179。C)，雌激素(4.535;熔點256。C)、雌三醇(3，239;熔點282。C)，乙炔基雌三醇(雌性激素，4,017;熔點146°C，半)，降腎上腺素(孕酮，3.689;熔點131。C)等等。括號中顯示了它們的logPow和熔點。近來報導，更年期紊亂不僅發生在女性中也發生在男性中。患者不低于人口的50%。為了提高近年來備受關注的QOL(生活質量)，本發明注意到這種紊亂，因為其會引起嚴重的問題，盡管程度不同。事實上在日本，并沒有正確地認識到這種紊亂是一種疾病，占主導的認識是其不是一種疾病而是每個人都會經歷的。可能由于這種認識，目標患者對于疾病并沒有負面的感覺，而大多數患者對日常生活未作任何改變。因此，即使特別要求含雌二醇的貼片制劑具有減小的面積，并且能粘附長時間。雌二醇是一種應用于本發明貼片制劑特別有效的藥物，因為其在粘合層中溶解性差。溶解性差的藥物在粘合層中的比例沒有特別的限制，只要該溶解性差的藥物的功效能夠發揮，并且粘合劑的粘附性不受影響。其優選占粘合層總重的0.01-5wt%，更優選0.2-3wt%。當重量低于0.01wt。/o時，治療效果可能不充分，而當其超過5wtQ/。時，可能會發生皮膚刺激或者粘合層內的沉淀。在本發明中，在粘合層中含有至少三種類型的有機液體組分。這類有機液體組分使得能長期地連續且穩定地釋放溶解性差的藥物，同時保持高的釋放速率。如上所述，所述至少三種類型的有機液體組分在下文中稱為第一有機液體組分、第二有機液體組分和第三有機液體組分。這些有機液體組分滿足以下關系所述溶解性差的藥物在第一有機液體組分中的溶解度不低于，優選高于，該溶解性差的藥物在第二有機液體組分中的溶解度，并且該溶解性差的藥物在第二有機液體組分中的溶解度不低于，優選高于，該溶解性差的藥物在第三有機液體組分中的溶解度。在本說明書中，溶解性差的藥物在有機液體組分中的溶解度指由HPLC檢測的室溫下(25。C)、24小時內在有機液體組分(lg)中溶解的藥物重量(mg)。雖然，第一有機液體組分并沒有特別的限制，只要其滿足與第二和第三有機液體組分的前述關系，但是其優選選自能滿足所述關系的第一多元醇。由于所述溶解性差的藥物是在親水性和疏水性之間具有一定水平的良好平衡的化合物，因此溶解該藥物的第一有機液體組分需要在親水性和疏水性之間具有適度的平衡。因此，第一有機液體組分優選為第一多元醇。第一有機液體組分的具體例子包括二醇，例如乙二醇，二(乙二醇)、三(乙二醇)、聚(乙二醇)、丙二醇、二(丙二醇)、聚(丙二醇)等等。其單獨使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。第一有機液體組分的更優選的例子包括丙二醇和二(丙二醇)。相對于100重量份的粘合劑，所使用的第一有機液體組分的量優選為1-15重量份，更優選2-10重量份。根據滿足上述關系的方式來選擇第二有機液體組分，其優選的具體例子包括第二多元醇的脂肪酸酯。第二多元醇可與第一多元醇相同或不同，且優選不同，因為可提高所述溶解性差的藥物的溶解度。在本發明中，前述第二多元醇的脂肪酸酯具有所述第二多元醇的至少一個羥基。這類酯的例子包括n-元醇(其為第二多元醇)的n個羥基中有1到(n-l)個羥基與脂肪酸的羧基形成酯鍵。更具體地，可作為例子的有三元醇的三個羥基中一個或兩個羥基與脂肪酸的羧基形成酯鍵的酯，以及二元醇的兩個羥基中一個與脂肪酸的羧基形成酯鍵的酯，等等。由于這類有機液體組分在分子中同時具有親水部分和疏水部分，第二有機液體組分適用于本發明的目的。從親水部分和疏水部分平衡的方面看，優選第二多元醇的一個羥基與脂肪酸形成酯鍵的酯，即單酯。這類第二多元醇脂肪酸酯的例子包括丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯(a.k.a.:miglyol)和硬脂酸二醇，其可單獨使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。為了保持第一有機液體組分的藥物溶解性，并且進一步從促進溶解性差的藥物從彈性體向皮膚的滲透與皮膚剌激性的平衡的角度看，特別優選丙二醇單月桂酸酯。相對于100重量份的粘合劑，所用第二有機液體組分的量優選為0.1-15重量份，更優選1-10重量份。作為第三有機液體組分，優選一元醇，因其具有足夠的疏水性。一元醇的具體例子包括油醇、香葉醇、辛基十二坑醇、十八烷醇、異十八烷醇和十六烷醇，其可單獨使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。從溶解性差的藥物的溶解度看，直鏈醇比支鏈醇更有效，更優選油醇。相對于100重量份的粘合劑，所使用的第三有機液體組分的量優逸為1-20重量份，更優選3-10重量份。當所共混的前述第一、第二和第三有機液體組分的量不低于下限時，可以確保溶解性差的藥物在粘合層內有足夠的溶解度。當所共混的前述第一、第二和第三有機液體組分的量不高于上限時，可確保將這些有機液體組分保持在粘合層內。所述粘合層含有交聯的聚乙烯吡咯烷酮。該交聯的聚乙烯吡咯烷酮通過N-乙烯基-2-吡咯烷酮與多官能單體共聚得到。所使用的多官能單體的例子包括二(曱基)丙烯酸酯類，例如二(曱基)丙烯酸己二醇酯、二(曱基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三(乙二醇)酯等；三(曱基)丙烯酸酯類，例如三羥曱基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等；四(曱基)丙烯酸酯類，例如季戊四醇四(曱基)丙烯酸酯等；多烯丙基化合物，例如二(乙二醇)雙烯丙基羧酸酯、三烯丙基甘油、三烯丙基氰尿酸酯等；多馬來酰亞胺化合物，例如亞乙基雙馬來酰亞胺等，等等。此外，也可使用二乙烯基苯、亞曱基雙丙烯酰胺、亞乙基雙乙烯基吡咯烷酮、二乙烯基酮、丁二烯、異戊二烯等等。所共聚的多官能單體的量優選為占單體總量的0.1-10mol%。當該量低于0.1mol。/。時，所得的交聯聚乙烯吡咯烷酮在所述彈性體中溶解或膨脹，并且可能難以以交聯形式發揮作用。當所用多官能單體的量高于10moP/。時，乙烯基吡咯烷酮的性質可能被弱化，發揮該性質可能比較困難。對溶解性差的藥物具有相對高溶解度的有機液體組分傾向于顯示出高極性。因此，該組分易于從粘合層中滲出(exude)。交聯的聚乙烯吡咯烷酮的功能是將這類第一有機液體組分保持在粘合層中。交聯的聚乙烯吡咯烷酮可以商標KollidonCL,KollidonCL-M(BASFJapanLtd.)、Poly-Plasdone(ISPJapanLtd.)、Crospovidone(GOKYOTRADINGCO.,LTD.)等等從市場購得。考慮到其作用與添加量的比率，優選KollidonCL-M，因為顆粒型小產品具有最大的表面積并且是高效的。相對于100重量份的粘合劑，所加入的交聯聚乙烯吡咯烷酮的量優選為5-40重量份，更優選10-20重量份。當需要時，粘合層可含有額外的有機液體組分，用以例如對粘合層進行增塑，并降低皮膚刺激性。具體例子包括脂肪酸酯，例如己二酸二異丙基酯、鄰苯二曱酸酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯等等，特別是包括具有12-16個碳原子的高級脂肪酸和具有1-4個碳原子的低級一元醇的脂肪酸烷基酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、己二酸二異丙基酯、棕櫚酸二異丙基酯、棕櫚酸辛酯等等；具有8-10個碳原子的脂肪酸；油脂類(fatsandoils),例如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等等；有機溶劑，如乙酸乙酯、乙醇、二曱基癸基亞砜、曱基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二曱基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇等等；烴類，如液體石蠟等等；除此之外，還有乙氧基化的十八醇、甘油酯(室溫下為液態)、N-甲基吡咯烷酮、油酸、1,3-丙二醇、甘油等等。毫無疑問，在這些物質中，使用室溫下為液態的物質。此外，它們可單獨使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。為了通過改善粘合層組分的相容性來提高粘附性，優選脂肪酸烷基酯。特別是，從穩定性和透皮吸收促進作用方面看，更優選包括具有12-16個碳原子的高級脂肪酸和具有i_4個碳原子的低級一元醇的脂肪酸酯。此外，為了提高溶解性差的藥物的透皮吸收性，具有8-10個碳原子的脂肪酸和甘油可與上述脂肪酸酯結合使用。具有8-10個碳原子的脂肪酸的例子包括辛酸(辛酸，C8)、壬酸(壬酸，C9)、癸酸(癸酸，C10)等等。相對于100重量份的粘合劑，所使用的上述額外的有機液體組分的量優選為1-30重量份，更優選5-10重量份。通過將量設定在不低于l重量份，可有效地對粘合層進行增塑，并且可降低皮膚刺激性。另一方面，當量超過30重量份時，憑借粘合層所具有的內聚強度可能不能將液體增塑劑保持在粘合層中，并且有時該液體增塑劑會滲出到粘合層的表面上，從而降低了粘附性。當粘合劑含有增粘劑時，該增粘劑的例子包括聚丁烯、松香樹脂、辟烯樹脂、石油樹脂、苯并呋喃樹脂等等。這些可單獨使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。增粘劑的比例優選為粘合劑總重的30-90wt%，更優選50-70wt。/Q。當增粘劑的比例不低于30wtM時，可得到良好的粘性。另一方面，當比例超過90重量份時，粘合層有時不適當地顯示出崩解的傾向。作為可選組分，所述粘合層可含有其他添加劑(例如表面活性劑，如脂肪酸甘油酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯等，高沸點的有機溶劑，如二曱亞石風、N-曱基吡咯烷酮等，吸收促進劑，如吡咯烷酮羧酸酯等，等等)、其他橡膠組分等等，只要本發明的作用不被抑制。添加劑的比例優選為占除交聯劑外的粘合層總重的l-10wt。/。。粘合層的厚度通常為20-400pm，優選30-300pm。當需要時，可通過照射如uv或電子束照射對粘合層進行物理交聯處理，使用各種交聯劑進行化學交聯處理，等等。作為對藥物等等沒有負面影響的交聯處理，優選通過交聯劑進行化學交聯處理。所述交聯劑沒有特別的限制，但是優選不會被堿性藥物抑制交聯形成的交聯劑，例如有機金屬化合物(例如丙氨酸鋯和鋅、醋酸鋅、甘氨酸銨鋅等)、金屬醇化物(例如鈦酸四乙基酯、鈦酸四異丙基酯、異丙醇鋁、丁酸鋁等)、金屬螯合物(例如二-異丙氧基雙(乙酰基丙酮)鈦酸鹽、四亞辛基二醇鈥酸鹽、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁、三(乙酸乙酯)鋁、三(乙酸乙酯)鋁、三(乙酰乙酸酯)鋁等)等等。這些可單獨使用或者以兩種或更多種類型的混合物使用。相對于IOO重量份的粘合劑，所加入的交聯劑的量通常為0.1-1重量份。上述本發明貼片制劑使得能通過小的面積，優選l-30cm2，更優選2-20cm2，給予有效量的溶解性差的藥物。實施例下文通過參照實施例對本發明進行了具體說明，這些實施例不應理解為限制性的。在以下實施例中，"份，，指"重量份"。(粘合劑A的制備)通過將作為第一橡膠彈性體的粘均分子量4，000，000的聚異丁烯(14.7份)、作為第二橡膠彈性體的粘均分子量55,000的聚異丁烯(14.7份)，以及作為增粘劑的聚丁彿(44.2份)混合，得到粘合劑A。(溶解性差的藥物)使用雌二醇。雌二醇具有4.008的logPow和179°C的熔點。(有機液體組分)二(丙二醇)作為第一有機液體組分雌二醇溶解度133mg/g;單月桂酸丙二醇酯作為第二有機液體組分雌二醇溶解度23mg/g;油醇作為第三有機液體組分雌二醇溶解度12mg/g;以及肉豆蔻酸異丙酯作為其他有機液體組分雌二醇溶解度0mg/g。實施例1通過將正己烷加入到粘合劑A(73.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產，IO份)的混合物中，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液。用該涂覆溶液涂覆聚酯膜(厚度75pm)，從而使干燥后的厚度變為16(Him,并對涂覆層進行千燥。將涂膜粘附到聚酯膜(厚度12pm)上，將所得膜沖壓出5cn^的片，以得到本發明的貼片制劑。實施例2除了通過向粘合劑AC71.6份)、二(丙二醇)(5份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產，10份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實施例1中相同的方式，得到本發明的貼片制劑。實施例3除了通過向粘合劑A(78.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實施例1中相同的方式，得到本發明的貼片制劑。對比例1除了通過向粘合劑A(76.6份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M,BASF生產，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實施例1中相同的方式，得到對比例1的貼片制劑。對比例2除了通過向粘合劑A(76.6份)、二(丙二醇)(3份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF生產，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實施例1中相同的方式，得到對比例2的貼片制劑。對比例3除了通過向粘合劑A(78.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、肉豆蔻酸異丙酯(5份)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL-M,BASF生產，IO份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實施例1中相同的方式，得到對比例3的貼片制劑。對比例4除了通過向粘合劑A(W.6份)、二(丙二醇)(3份)、單月桂酸丙二醇酯(3份)、油醇(5份)和肉豆蔻酸異丙酯(5份)的混合物中添加正己烷，隨后添加雌二醇(0.4份)得到涂覆溶液外，按照與實施例1中相同的方式，得到對比例4的貼片制劑。上述實施例和對比例的粘合層的組成如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實驗實施例對上述實施例或對比例中獲得的貼片制劑進行以下測試。實驗實施例1(粘附力測試)(測試方法)根據JIS-Z0237的粘附性，使用不銹鋼板(寬度12mm的測試片)進行測量，結果如表2和表3所示。直接顯示測量值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在對比例4中，具有高極性的有機組分不能保持在粘合層中，并滲出在表面上，因此無法測量粘附力。這被認為是由以下事實引起的，即粘合層不含交聯聚乙烯吡咯烷酮。其他樣品的粘附性和長期粘附性被認為不存在問題。實驗實施例2(滲透性測試)(測試方法)為了評估藥物的皮膚滲透性，使用膜滲透測試設備(VIDREX生產)評估了藥物透過無毛小鼠(雄性，8周齡)皮膚的滲透性。測試溫度是32°C。以給定的時間間隔收集容器內的溶液，并且加入相同量的32。C的受體(receptor)流體(鹽水)。重復進行操作，從回收溶液的藥物濃度(通過HPLC檢測)計算固定時間段內透過皮膚給定區域的藥物量(ES通量[ng/cm"hr])。從表3的結果可知，對比例4的樣品被排除在滲透性測試之外。結果如圖l所示。圖1清楚地顯示，實施例1-3中得到的貼片制劑在粘附后約10小時內達到了預定的釋放量，并且在粘附后高達72小時內在滲透性測試中均得到大致恒定的滲透性。相反，對比例1-3中制備的貼片制劑在粘附后10小時內顯示出最大的釋放量，并且從粘附12小時后藥物滲透性下降，或者顯示出明顯的下降趨勢。根據上述測試結果，確認了甚至在粘附到皮膚長時間后，本發明的貼片制劑仍然連續、穩定地釋放溶解性差的藥物。實驗實施例3(晶體形成的評估)按如下方式對貼片制劑中雌二醇的結晶形成進行了評估。(裝置名稱)數字顯微鏡，KEYENCE制造的VHX-600(測試方法)將偏光鏡片組合，并根據滲透方法通過視覺評估確認結晶存在或不存在。本發明實施例1-3中得到的所有貼片制劑都可保持溶解性差的藥物而沒有結晶沉淀。(測試條件)室溫3個月，樣品形狀2cmx2cm。根據上述結果，證明了本發明的作用，因為粘合層含有溶解性差的藥物、第一、第二和第三有機液體組分，和交聯聚乙烯吡咯烷酮。雖然以上具體描述了本發明的部分實施方案，然而本領域技術人員可以在不實質上偏離本發明的教導和優點的情況下，對所示的具體實施方案做出各種修改和變更。這類修改和變更也涵蓋在所附權利要求中限定的本發明的精神和范圍內。本申請基于在日本提交的第2007-272166號申請，本文將其內容以引用的方式并入本文。權利要求1、在支持物的至少一個表面上具有粘合層的貼片制劑，其中所述粘合層包括粘合劑、溶解性差的藥物、第一有機液體組分、第二有機液體組分、第三有機液體組分和交聯的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的藥物在所述第一有機液體組分中的溶解度不低于所述溶解性差的藥物在所述第二有機液體組分中的溶解度，并且所述溶解性差的藥物在所述第二有機液體組分中的溶解度不低于所述溶解性差的藥物在所述第三有機液體組分中的溶解度。2、根據權利要求1所述的貼片制劑，其中所述第一有機液體組分是第一多元醇，所述第二有機液體組分是第二多元醇的脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯具有第二多元醇的至少一個羥基，并且所述第三有機液體組分是一元醇。3、根據權利要求2所述的貼片制劑，其中所述第二多元醇的脂肪酸酯是二元醇的脂肪酸單酯，或者三元醇的脂肪酸單酯或二酯。4、根據權利要求1所述的貼片制劑，其中相對于100重量份的所述粘合劑，所述粘合層包括0.1-15重量份的所述第二有機液體組分。5、根據權利要求1所述的貼片制劑，其中所述粘合劑是橡膠粘合劑。6、根據權利要求5所述的貼片制劑，其中所述橡膠粘合劑包括第一橡膠彈性體和第二橡膠彈性體，所述第一橡膠彈性體具有1，600，000-6，500，000的粘均分子量，所述第二橡膠彈性體具有40，000-85，000的粘均分子量。7、根據權利要求1所述的貼片制刑，其中所述溶解性差的藥物的熔點不低于100°C。8、根據權利要求7所述的貼片制劑，其中所述溶解性差的藥物是logPow為0.5-5.5的藥物。全文摘要本發明的目的在于提供一種具有小面積且能夠長時間粘附的貼片制劑。本發明提供了在支持物的至少一個表面上具有粘合層的貼片制劑，其中所述粘合層包含粘合劑、溶解性差的藥物、第一有機液體組分、第二有機液體組分、第三有機液體組分和交聯的聚乙烯吡咯烷酮，所述溶解性差的藥物在所述第一有機液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第二有機液體組分中的溶解度，并且該溶解性差的藥物在所述第二有機液體組分中的溶解度不低于該溶解性差的藥物在所述第三有機液體組分中的溶解度。文檔編號A61K9/70GK101411694SQ200810169058公開日2009年4月22日申請日期2008年10月20日優先權日2007年10月19日發明者井之阪敬悟,吉野修,田村圭申請人:日東電工株式會社