專利名稱：作為c-Met抑制劑的稠合吡啶活性物質的制作方法
技術領域：
本發明涉及稠合吡啶和它們作為c-Met抑制劑的用途。
背景技術：
由于由新的分子藥劑引起的潛在治療益處，人們對正常和病理狀態中信號轉導 途徑的研究具有相當大的興趣，所述分子藥劑靶向與疾病有關的這些途徑中的某一些。 受體酪氨酸激酶(RTKs)是信號轉導途徑中的關鍵酶，其催化胞質蛋白C-端結構域內的 酪氨酸殘基的自磷酸化作用。這產生用于下游蛋白募集和隨后信號傳播的停靠位點， 所述信號牽涉一批細胞事件，包括生長、增殖和存活。更一般地，失調的激酶信號傳 遞牽涉各種各樣的病理狀態，包括免疫性和炎性病癥、心血管和神經變性疾病。已知 的受體酪氨酸激酶涵蓋20個家族并且許多是致癌基因CBlume-Jensen P等，2001.Nature 411355-365)。c-Met是RTKs亞家族的原型成員，其包括相關蛋白Ron(巨噬細胞-刺激蛋白受 體)及其雞直向同源物(chicken orthologue) (Sea)。內源性配體是生長和活力因子(motility factor)肝細胞生長因子(HGF，也稱為分散因子(Scatter Factor))。盡管c_Met和HGF的
表達通常限制為上皮和間充質起源的細胞，但它們在一系列組織類型中表達。相反，腫 瘤細胞經常表達組成性活化的c-Met。目前，來自動物研究和癌癥患者的越來越多的強有力證據表明HGF-Met信 號傳遞在惡性腫瘤的發展和進展中發揮重要作用，并且特別與侵襲性表型(invasive phenotypes)相關。在多種癌癥中，c_Met和HGF相對于周圍組織高度表達，并且 它們的表達與差的患者預后相關(Jiang，W等，1999Crit.Rev.Oncol.-hematol.，29， 209-248)。c-Met激酶結構域中的激活點突變牽涉散發形式和遺傳形式的乳頭狀腎癌的 成因(Danilkovitch-Miagkova，A 等，2002.lJ.Clin.Invest.109，863-867)。c_Met 是癌癥和 惡性腫瘤兩者的標志物，并且可預期抑制c-Met-HGF信號傳遞的藥劑來改善相關癌癥中 的疾病進展。發明概述現已發現，一類新的稠合吡啶是c-Met的有效抑制劑。因此，本發明提供用作 c-Met抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為式⑴的稠合吡啶
權利要求
1.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為式⑴的稠合吡啶
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述稠合吡啶具有下式(Ia)結構
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中X選自-S-、-S02_、-CO-、-CONR3-、 -NR3CO-> -NR3CONR3-和-N (SO2R3) _，其中 R3 為 H 或 C1-C6 烷基。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Y為選自以下的環吡唑、嘧 啶、噻唑、噁唑、吡咯、二氫吡唑、噻吩、呋喃和苯。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中環B或B’為苯環。
6.化合物和其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-IH-吡唑-4-基]-喹啉； 4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-甲基-3- (3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-芐腈； 4-[1-(3-氟-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉；3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-芐腈；4-{1-[3-(5_甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯磺酰基]-IH-吡唑-3-基}_喹啉； 4-{1-[3-(5_甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰基]-IH-吡唑-3-基}-喹啉； 4-甲氧基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯；4-{1-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-1Η-吡唑-3-基}-喹啉； 3-{3-[6-甲氧基-7- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-芐腈；3- (3-{6-甲氧基-7-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基h喹啉-4-基丨-吡唑-1-磺 酰基)_芐腈；3-{3-[7- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-芐腈；3-{3-[6- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-芐腈； 3- (3-{6-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]_喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰基)-芐3-{3-[6-(3- 二甲基氨基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-芐腈；4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-4，5-二氫-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[2- (2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-嘧啶-4-基]-喹啉；4-[2- (2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-噻唑-4-基]-喹啉；和 4-(1-甲磺酰基-IH-吡唑-3-基)_喹啉-6-腈。
7.藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的權利要 求1至6中任一項所定義的化合物。
8.權利要求1所定義的化合物，其用于通過療法治療人體或動物體的方法中。
9.用作c-Met抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為式⑴的稠合吡
10.化合物，用于權利要求9中所述用途，其用于治療癌癥、預防癌癥轉移或治療心血管疾病、免疫性病癥或眼部病癥。
11.化合物在制備用作C-Met抑制劑的藥物中的用途，所述化合物為式⑴的稠合吡 啶或其藥學上可接受的鹽
12.需要C-Met抑制劑的患者的治療方法，所述方法包括向所述患者給予化合物或其 藥學上可接受的鹽，所述化合物為式⑴的稠合吡啶
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述患者遭受選自以下的疾病或病癥癌 癥、心血管疾病、免疫性病癥和眼部病癥。
全文摘要
式(I)的稠合吡啶或其藥學上可接受的鹽具有作為c-Met抑制劑的活性并因此可用于治療包括癌癥的各種疾病和病癥。還描述了用于合成所述化合物的方法。
文檔編號A61P9/00GK102015678SQ200980111377
公開日2011年4月13日 申請日期2009年1月26日 優先權日2008年1月25日
發明者A·J·富爾克斯, N·A·佩格, P·戈德史密斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司