專利名稱：用作雙重胱天蛋白酶-2/-6 抑制劑的新肽及其生物學應用的制作方法
用作雙重胱天蛋白酶-2/-6抑制劑的新肽及其生物學應用本申請是申請日為2005年11月24日、申請號為200580046297. 4、發明名稱為“用作雙重胱天蛋白酶-2/-6抑制劑的新肽及其生物學應用”的中國發明專利申請的分案申請。本發明涉及用作雙重胱天蛋白酶-2/胱天蛋白酶-6抑制劑的新肽類。本發明還涉及其生物學應用。所有胱天蛋白酶(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶)均表現出具有在天冬氨酸殘基和裂解位點N-末端一般4個連續氨基酸的識別序列后裂解的絕對要求的高度特異性。使用組合手段將它們分類成三個不同的特異性組對Trp-Glu-His-Asp具有優先性的I組(胱天蛋白酶-1，_4，-5) JiAsp-Glu-X-Asp具有優先性的II組(胱天蛋白酶_2，-3，-7);和對(Leu/Val)-Glu-X-Asp具有優先性的III組(胱天蛋白酶_6，-8，-9和-10)。這種特征特異性對細胞凋亡過程而言是決定性的，因為它涉及以有序方式(而非無差別蛋白水解)裂解特定組的蛋白質。基于其在 細胞環境中的作用，可以將胱天蛋白酶視為執行(直接裂解在細胞結構、細胞周期調節或信號傳導途徑中起作用的特異性下游蛋白底物)或起始胱天蛋白酶(作為細胞凋亡途徑上游調節物起作用)。由于其在調節細胞凋亡中的中樞作用，所以胱天蛋白酶為重要的治療靶標。多種神經疾病與胱天蛋白酶細胞凋亡途徑相關并且已經證實某些小的胱天蛋白酶抑制劑可阻斷神經元細胞死亡效應。作為癌癥和神經變性疾病治療所期望的，胱天蛋白酶的受控活化更難以實現。可能的策略可以包括設計特異性抑制指定病理環境中的必需胱天蛋白酶而非所有胱天蛋白酶的化合物。發現胱天蛋白酶-2作為第一種哺乳動物細胞凋亡的胱天蛋白酶。近期研究揭示出胱天蛋白酶-2作為起始物參與非神經元細胞細胞凋亡的外在和內在途徑(Lassus等，2002)。另外，胱天蛋白酶-2既作為默認起始物起作用，又作為默認執行胱天蛋白酶起作用。近來，本發明者證實胱天蛋白酶-2啟動原代皮質神經元即部分模擬體內腦缺血的體外模型中血清剝奪所誘導的細胞凋亡(Chauvier等，2005)。胱天蛋白酶_2還能夠裂解亨廷頓蛋白，由此可能參與亨廷頓疾病的發病機制。其底物特異性尚未完全了解，并且僅獲得了基于兩種五肽VDVAD和LDESD的抑制劑。胱天蛋白酶-6涉及神經元(發育)細胞死亡并且是執行胱天蛋白酶而非起始物。存在至少4種病理學情況，已知胱天蛋白酶-6在其中被活化在阿爾茨海默病的營養不良的神經突和神經原纖維纏結中；在人胎兒和成年人腦缺血過程中(Guo等，2004);在提示對于癲癇發生和癲癇的作用的大鼠紅藻氨酸癲癇發作模型中；在胃腸內襯上皮細胞的失巢凋亡中。對胱天蛋白酶-6底物特異性了解不足。獲得了基于四肽VE 1(或H)D的抑制劑，但是未獲得用于胱天蛋白酶-6抑制的基于五肽的抑制劑。I/發明領域本發明屬于分子建模、醫學生物學和化學領域，并且涉及新化合物和包含所述化合物的藥物組合物，它們抑制促細胞凋亡性胱天蛋白酶-2 (Nedd-2 ；Ich-l)和/或抑制促細胞凋亡性胱天蛋白酶-6 (Mch2)并且用于治療涉及胱天蛋白酶-2活性和/或胱天蛋白酶-6的疾病和損傷。
本發明涉及具有選自下組的核心序列的新肽類SEQ ID N。1:VDEADSEQ ID N。2: LDE⑶SEQ ID N。3: VDE⑶SEQ ID N。4: VDESDSEQ ID N。5: LDEKDSEQ ID N。6: FDESDSEQ ID N。7: LDEAD。 所述的肽類有利地具有N-末端和/或C-末端保護基。按照本發明的一個實施方案，所述的肽類具有N-末端保護基M，其表示A- (CH2) nl，其中. nl=0-20 ；.當nl=0 時，M為 H;. A為C1-C20烷基、一個或幾個稠合環和/或雜環；.當不為H，并且當nl大于2時，A為飽和或不飽和的并且任選被一個或幾個基團取代，所述的基團諸如為 H、OH、ORa, (CH2)nlOH, (CH2)nl0Ra、C00H、COORa, (CH2)nlCOOH, (CH2)nlC00Ra、C1-C3 烷基或環烷基、(CH2)nl-烷基、CO-NH-烷基、Ar、(CH2)nl-Ar, CO-NH-Ar、鹵素、CF3> S03H、(CH2) χΡ03Η2, B (OH) 2、NO2、SO2NH2、SO2NHRa ;其中 x=0，I 或 2 ；Ra 為 C1-C3 烷基并且 Ar為任選取代的芳基或雜芳基；或. A為一個或幾個氨基酸殘基；或.A表示發色、熒光、發光、吸收(UV至近IR)基團；放射性同位素；金屬粒子，諸如用于電子顯微鏡檢查的金屬粒子；比色基團；生物素/鏈霉抗生物素/neutravidin標記系統；或類似物。按照可選與上述披露的實施方案聯用的另一個實施方案，本發明的肽類具有羰基(carbony)，其中X為H或羧基保護基，所述的羧基保護基選自下組0Rb、NHRb, SRb, CH2ORb,CH2NHRb, CH2SRb, CH2ORb和CH2Y，其中Rb=酰基、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、取代的芳基或雜芳基，其任選與一個或幾個環和/或雜環稠合；C1-C20取代或未被取代的脂族基團、芳烷基碳環、烷基碳環或雜環基，其任選與一個或幾個芳族或非芳族環稠合，并且Y為鹵原子(F、Cl、Br或I)或NO2，或X表示發色、熒光、發光、吸收(UV至近IR)基團、放射性同位素諸如用于電子顯微鏡檢查的金屬粒子、比色基團、生物素/鏈霉抗生物素/neutravidin標記系統或類似物。正如通過實施例解釋的，上述披露的肽類特別具有對胱天蛋白酶-2和/或-6活性的抑制劑特性。本發明由此還涉及其作為抑制劑用于預防或阻斷細胞死亡，特別是神經元、神經元細胞或非神經元細胞中胱天蛋白酶-2活性的應用。此外，本發明的肽類具有高度無害性。通過在成年Swiss小鼠中iv或ip注射100mg/kg未觀察到毒性。
所述的特性有利地用于藥物組合物。本發明還涉及包含治療有效量的至少一種諸如上述定義的肽或胱天蛋白酶-2和/或-6抑制劑與藥學上可接受的載體的藥物組合物。所述的藥物組合物采用適合于通過口服、鼻部、局部(例如皮下、腦室內、大腦內植入浸潰了化合物或藥物組合物的材料、大腦內植入機械遞送裝置)或全身(例如腹膜內、靜脈內給藥以減少細胞死亡的形式。以適合于所治療的病理學情況和患者年齡的劑量給予本發明的組合物。所述的劑量特別為 10-9mg-100g/Kg，尤其是 O. l-10mg/kgo這類劑量可有效地治療新生兒(足月分娩)、兒童、成年人的總體缺血。可以通過口服途徑或通過ip、iv或皮下注射(I次或幾次)給予它們。所述的藥物組合物特別用于治療.病理情況，包括缺氧-缺血(H-1)H-1 (存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)損傷和中風樣情況(例如腦、腎、心力衰竭)；.病理情況，包括腦缺氧-缺血(H-1)(存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)損傷和中風樣情況(例如腦、腎、心力衰竭)；.神經元死亡，特別是在 總體性或局部性H-1(存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)損傷和中風樣情況(例如腦、腎、心力衰竭)中；.神經元死亡，特別是在成年人、胎兒或圍產期H-1(存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)損傷和中風樣情況(例如腦、腎、心力衰竭)中；.神經元死亡，特別是暫時性或永久性H-1(存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)損傷和中風樣情況(例如腦、腎、心力衰竭)中；.神經元死亡，特別是H-1(存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)損傷和中風樣情況，存在或不存在再灌注情況的腦損傷(例如腦、腎、心力衰竭)；.神經元死亡，特別是在成年人、胎兒或圍產期H-1中的大腦中動脈閉塞(MCAO)中；.神經元死亡，特別是當合并下列病理事件的至少一種或多種時存在或不存在再灌注的總體或局部、暫時性或永久性、成年人或胎兒或圍產期H-1 (存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)，在腦水平上或在整體水平上；.神經元死亡，特別是在腦損傷后的至少一種或多種情況時；.神經元死亡，特別是在圍產期腦損傷后的至少一種或多種情況時。更具體地說(a)本發明涉及五肽-胱天蛋白酶-2蛋白質復合物的分子對接，所述的復合物使得能夠(i)鑒定提供與胱天蛋白酶-2接觸所需的氨基酸殘基和(ii)確定這些序列與胱天蛋白酶-2之間相互作用的性質。(b)本發明涉及獲得新的五肽序列/基于它們的抑制劑，其誘導與胱天蛋白酶-2的可逆或不可逆復合物形成(即具有更低的最小能量)，由此產生對胱天蛋白酶-2活性的實驗性抑制。(c)本發明涉及獲得第一種五肽序列/基于五肽的化合物，其抑制胱天蛋白酶-2和胱天蛋白酶-6活性，但不抑制其它胱天蛋白酶或蛋白酶(需鈣蛋白酶，粒酶B)。
(d)本發明涉及獲得第一種五肽序列或基于五肽的化合物，其導致胱天蛋白酶-6抑制。(e)本發明涉及獲得第一種五肽序列或基于五肽的化合物，其以相似劑量范圍抑制胱天蛋白酶-2和胱天蛋白酶-6活性。(f)可以通過組合分子對接和功能性裂解體外試驗而對新的胱天蛋白酶-2抑制劑進行合理設計。(g)在一種非限制性實施方案中，可以將這些序列合并到在其N-末端的甲基丙二酰衍生物、喹啉基衍生物。在一種非限制性實施方案中，可以將離核體如2，6-二氟苯基酯、2，6- 二氟苯氧基、2-溴苯甲酰氧基、氟添加到羧基末端位置上。在一種非限制性實施方案中，氨基酸側鏈可包含保護基，諸如甲基，以便改善細胞滲透性和保留。基于先前的數據，這類五肽序列/相關化合物為抑制體外缺血性神經元細胞死亡(尤其是細胞凋亡，Chauvier等，2005)和體內病理學情況包括腦(缺氧_)缺血性損傷(局部暫時性圍產期H-1 或MCAO(大腦中動脈閉塞)FR專利申請03 06 190 和 WO 2004/103389 ；TheraptosisSA)的精確模板。(h)本發明涉及如下發現新的胱天蛋白酶-2抑制劑預防或減少體內病理學情況中的腦細胞死亡，所述病理學情況包括心臟停搏或心血管損傷過程中血流減少/缺氧后成年人全腦缺血。(i)本發明涉及新的胱天蛋白酶抑制劑的新的應用，包括局部(例如腦室內、海馬內……)遞送或全身(腹膜內、靜脈內....)給藥以便減少病理學情況過程中的腦細胞死亡，在所述的病理學情況中，血流和氧壓受到擾亂，即腦(暫時性或永久性)局部或總體缺血。(j)本發明涉及治療存在細胞死亡的病理學情況，特別是缺血和中風性損傷的方法，包括給予治療有效劑量的諸如上述定義的藥物組合物。(k)包含有效量的本發明肽類的藥物組合物特別用于預防、減少和治療存在細胞死亡的病理情況，特別是在H-1損傷和中風樣情況的腦損傷中例如總體或局部的暫時或永久性成年人、胎兒、圍產期H-1 (存在或不存在缺氧/低血糖的缺血)，其源自腦或心臟水平，存在或不存在再灌注；或MCAO (大腦中動脈閉塞)。本發明的具體特征和優點在下列數據中給出并且參照附
圖1-17，這些附圖分別表示-附圖1:本發明胱天蛋白酶-2抑制劑的結構；-附圖2:胱天蛋白酶-2活性部位上的化合物I(Ac-LDESD-cho)；-附圖3:Ac-LDESD-choI的結構和某些殘基和官能團；-附圖4:胱天蛋白酶-2活性部位上Ac-LDESD-choI和Ac-LDEAD-cho 的重疊；-附圖5:胱天蛋白酶-2活性部位上Ac-LDESD-choI和Qco-VDVAD-cho 13的重疊；-附圖6:胱天蛋白酶-2活性部位 上Ac-LDESD-choI和Ac-LDEAD-cho翌的重疊；-附圖7:胱天蛋白酶-2活性部位上Ac-LDESD-choI和Ac-LDEKD-cho丑的重置;-附圖8:新設計的五肽抑制劑對人重組胱天蛋白酶-2的抑制曲線；-附圖9:本發明五肽抑制劑對人重組胱天蛋白酶-2抑制作用的三種典型模式；-附圖10:胱天蛋白酶-2抑制的實驗推定(IC50以nM計)，-附圖11: Ac-VDVAD-cho 的抑制譜；-附圖12:Ac-LDEAD-cho 的抑制譜；-附圖13:Ac-VDEAD-cho 的抑制譜；-附圖14:新設計的五肽抑制劑對重組需鈣蛋白酶I和II的抑制譜；-附圖15:新設計的五肽抑制劑對重組粒酶B的抑制譜；-附圖16:SEQ8對胱天蛋白酶_2的體外抑制；-附圖17:當缺血后I小時1.p.給藥時SEQ8使得新生兒缺血性腦損傷的梗塞體積減小(48小時)。
一附圖18 :單劑量的SEQ8 (lmg/kg)在缺血后I小時給予時顯著減少了(至少30%)梗塞體積。
一附圖19 :腦缺血后72小時中在單一1. c. v60ng SEQ8給藥后，經SEQ8治療的動物的染色切片中甲酚紫染色強度部分恢復至無缺血的動物的水平，但細胞形態未完全恢復。
一圖20:腦缺血后72小時中在單一1.e. v60ng SEQ8給藥后，經SEQ8治療的動物與缺血性大鼠形成鮮明對比，SEQ8治療的動物較少存在異常核(核較大并且收縮較少)并且幾乎沒有細胞摻入了 Fluorojade B (10-20%而非50-60%)。11/序列和胱天蛋白酶-2抑制劑的合理設計11-1/方法胱天蛋白酶-2-抑制劑復合物相當于蛋白質數據庫的結構Ipyo (Schweizer等，2003)。以不帶電荷形式在介電常數為I時研究所有模型。通過Accelrys的Biopolymer模塊(San Diego, CA)手動修飾抑制劑。固定酶原子并且使用2000個步驟的接合梯度，應用Discover模塊使該抑制劑最小化，直到RMS〈0. 0001Kcal/mol. Λ。使用InsightII模塊
計算非共價能值(范德瓦耳斯能和庫侖能)。11-2/結果和討論附圖1顯示通過使用上述方法進行分子建模研究的一系列化合物。這些化合物抑制胱天蛋白酶-2酶的功效的特征在于相應酶-抑制劑復合物的最低能量(EminKcaVmol)(附圖1)。該能量由兩種成分組成(i)因抑制劑與酶殘基之間的氫鍵和鹽橋所致的電或庫侖成分(E庫侖)；(ii)因抑制劑與酶之間的范德瓦耳斯相互作用產生的排斥-吸引成分(E范德瓦瓶)。附圖2顯示胱天蛋白酶-2活性部位上的參考分子Ac-LDESD-cho I。正如所示的，將這種五肽的原子表示如下(a)綠色=碳；(b)白色=氫；(c)藍色=氮；(d)紅色=氧。這種抑制劑與胱天蛋白酶-2之間的電相互作用(氫鍵和鹽橋)由綠色虛線表示。在該附圖中，與抑制劑I發生相互作用的酶殘基用黃色表示并且那些不與抑制劑發生相互作用的酶殘基用紅紫色表示。抑制劑殘基由其I字母密碼隨后是表明其在抑制劑序列中的位置的數字表示。還顯示了第一個殘基上的氨基的保護。為清楚目的，未在附圖1中顯示范德瓦耳斯互作用。在全文中將相同的條理用于表示其它新設計的五肽抑制劑與胱天蛋白酶-2酶之間形成的復合物。正如附圖2中所示，使Ac-LDESD-chol與胱天蛋白酶_2活性部位之間的復合物穩定的氫鍵和鹽橋如下L1 (NH) -T B233 (OH)，LI (CO) -TB233 (NH)，D2 (NH) -YB273 (CO), D2 (O δ 2) -ΥΒ273 (NH), D2 (O δ ^ -ff B238 (吲哚)和 N B232 (NH2)，E3 (NH)-RB231(CO)，E3(Oδ J-RB231(胍，鹽橋)，Ε3 (CO)-R Β23 I (NH)，D5(NH)-AΒ229 (CO)，D5 (O δ ^ -Q Α153 (NH2)和 R Α54 (NH2)，D5 (O δ 2) -R Β231 (胍，鹽橋)和 RA54 (胍，鹽橋)，D5(C0)-C A155(NH)和H Al 12 (咪唑)和G Al 13 (NH)。用于設計殘基的命名、殘基側鏈的氧原子和第一個殘基的氨基保護如附圖3所示。將所研究的每種化合物抑制胱天蛋白酶-2酶的能力與在所用模型中表現出-76. 6Kcal/mol最低能量(Eniin)的參照五肽Ac-LDESD-cho I進行比較。由此可以從本發明者的工作中推導出下列結論。11-2.1/殘基置換LI 被 Vl 置換(Ac-VDESD-choZ，Emin=-1Ol. 2Kcal/mol)使得抑制劑-胱天蛋白酶-2復合物的穩定性更好。該抑制劑的功效在S4被下列殘基置換時甚至更大(i)K4(Ac-LDEKD-cho27, Emin=-1Ol. 2Kcal/mol) ； (ii)A4 (Ac-LDEAD-cho,化合物 H，Emin=-133. 7Kcal/mol);或(iii)G4(Ac-LDEffl)-cho，化合物 26, E ; =~135. Okcal/mole)。這些觀察結果由此證實化合物I，U，迷和為比參照化合物I(AC-LDESD-Cho)更好的胱天蛋白酶_2抑制齊U。附圖4顯示在胱天蛋白酶-2活性部位中化合物I和 (Ac-LDEAD-cho)的重疊。將化合物盟(Emin=-113. 2Kcal/mol, LI被Vl置換且S4被A4置換，Ac-VDEAD-cho)與化合物7(Emin=-101. 2Kcal/mol, LI 被 Vl 置換，Ac-VDESD-cho)比較顯示，在 4 位上丙氨酸(A4)比絲氨酸(S4)使得酶-抑制劑復合物更好的穩定。
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使用化合物8(EminE=-85. 4kcal/mole, LI 被 Vl 置換，E3 被 V3 置換且 S4 被A4 置換,Ac-VDVAD-cho)和 20 (Emin=-113. 2Kcal/mol, LI 被 Vl 置換且 S4 被 A4 置換，Ac-VDEAD-cho)獲得的結果表明谷氨酸(E3)能夠使得胱天蛋白酶_2穩定優于3位上為纈氨酸(V3)。此外，將化合物3(Emin=-97. 2Kcal/mol,Ll 被 Fl 置換，Ac-FDESD-cho)與
5(Emin=-128. 6Kcal/mol, Ac-LDESD-cho)比較顯示在I位上為亮氨酸(LI)使得酶-抑制劑復合物穩定優于苯丙氨酸(Fl)殘基。此外，在所有所研究的化合物中，D2和/或05被其它氨基酸置換顯示出抑制劑-胱天蛋白酶-2復合物的最低能量(Emin)大大增加(結果未顯示)，從而表明這兩種殘基必須在新設計的胱天蛋白酶-2抑制劑中保持不變。I1-2. 2/第一個殘基的氨基保護為了鑒定胱天蛋白酶-2酶的更有效抑制劑，研究了第一個殘基的氨基官能基的不同保護基對抑制劑-酶復合物穩定性的作用。為了這一目的，使用所用的4種不同五肽序列LDESD、VDVAD、LDEAD和VDEAD。結果如下所示(在文件的最后定義所用的縮寫)(a) LDESD 系列。胱天蛋白酶 _2 酶與化合物 I(Ac-LDESD-cho，Emin=-76. 6Kcal/mol), 2 (Qop-LDESD-cho, Emin=-8. 3Kcal/mol)， 4 (Suc-LDESD-cho, Emin=-85. 7Kcal/mol)，5 (Mal-LDESD-cho, Emin=-128. 6Kcal/mol), 6 (Qmal-LDESD-cho, Emin=-53. 8kcal/mole)或31 (Oxa-LDESD-cho, Emin=-9. 5Kcal/mol)之間形成的復合物顯示出(i)琥珀酰(Sue)和丙二酰(Mal)基團使得能夠遠比乙酰基更好地抑制胱天蛋白酶-2酶；(ii) 3-氧代-3-喹啉基丙酰基(Qop) ,3-(2-喹啉基)丙二酰基(Qmal)和草酰基(Oxa)導致形成的酶-抑制劑復合物的穩定性比乙酰基低。(b) VDVAD 系列。胱天蛋白酶 _2 與化合物 § (Ac-VDVAD-cho, Emin=-85. 4Kcal/mol) ,9(Qop-VDVAD-cho, Eniin=-H. 2Kcal/mol)，10 (Mal-VDVAD-cho, Emin=-134. 9Kcal/mol),ll(Suc-VDVAD-cho, Emin=-91. 9Kcal/mol), 12 (Qmal-VDVAD-cho, Emin=-59. OKcal/mol)，13 (Qco-VDVAD-cho, Emin=+38. OKcal/mol 附圖 5)，H(Bz-VDVAD-cho，Eniin=-1 8Kcal/mol)，18(Z-VDVAD-cho, Emin=-31. 8Kcal/mol)，19 (Hxa-VDVAD-cho, Emin=-59. OKcal/mol)和M(VDVAD-cho, Emin=-32. Okcal/mol)之間形成的復合物顯示出(i)琥珀酰(Sue)和丙二酰(Mal)基團比乙酰基導致形成更穩定性的酶-抑制劑復合物且由此對胱天蛋白酶-2的抑制更好；(ii) 3-氧代-3-喹啉基丙酰基(Qop)、2_喹啉基丙二酰基(Qmal)、2_喹啉基羰基(Qco)、苯甲酰基(Bz)和己酰基(Hxa)導致抑制劑的功效低于乙酰基。正如使用未被保護的五肽M所證實的，第一個殘基上缺乏保護還導致形成的酶-抑制劑復合物的穩定性較低。應注意是在酶的原子固 定情況下實現對接。這可以解釋對2-喹啉基羰基化合物垃，益和M的最低能量觀察到的正值。表1.某些抑制劑-胱天蛋白酶-2復合物的最低能量(Kcal/mol)
權利要求
1.對胱天蛋白酶-2和-6具有抑制活性的肽，其具有下述序列CH3COHN- a -D-E-β -D-CHO, 其中α是選自V或L的氨基酸；以及 β是選自A或G的氨基酸。
2.權利要求1的肽，其中β是A。
3.藥物組合物，其中包含治療有效量的權利要求1或2所述至少一種肽與藥學上可接受的載體。
4.權利要求3所述的藥物組合物，其中所述的量為10_9mg-100g/Kg。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述的量為O.l-10mg/kg。
6.權利要求1或2的肽作為藥物的用途。
7.權利要求1或2的肽在制備用于治療圍產期或成年人的缺血性損傷的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種用作雙重胱天蛋白酶-2/-6抑制劑的新肽及其生物學應用。本發明涉及具有選自包含下列序列的組中的核心序列的肽類SEQ ID N°1:VDEADSEQ ID N°2:LDEGDSEQ ID N°3:VDEGDSEQ ID N°4:VDESDSEQ ID N°5:LDEKDSEQ ID N°6:FDESDSEQ ID N°7:LDEAD，它們用作胱天蛋白酶-2和/或-6活性抑制劑的應用。
文檔編號A61K38/08GK103059100SQ20121029165
公開日2013年4月24日 申請日期2005年11月24日 優先權日2004年11月24日
發明者D·肖維耶, R·卡齊米爾, J·厄貝克 申請人:奇斯藥制品公司