野黃芩苷治療小膠質細胞介導的疾病的用途的制作方法

專利名稱：野黃芩苷治療小膠質細胞介導的疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及野黃芩苷的新用途，具體涉及野黃芩苷治療和/或預防小膠質細胞介 導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病例如帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦 炎、古迦雷病等疾病的新用途。
背景技術：
帕金森病(Parkinson' s disease)是一種中老年人常見的運動障礙性疾病，又 稱震顫麻痹，其主要病理改變為中腦黑質多巴胺能神經元變性壞死和腦內路易(Lewy)小 體的形成。臨床主要表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀。帕金森病的病因和引 起多巴胺能神經元變性的準確機制至今仍未充分闡明。帕金森病仍是不可治愈的進展性 疾病，目前的治療實質上主要是提高病人的生活質量和工作能力。隨著人口老齡化日趨明 顯，本病發病率有明顯上升趨勢。最保守的估計，近20年我國帕金森病發病率至少增長 了 20多倍，已高達2%左右。目前西醫臨床治療帕金森病，主要選用金標準藥物左旋多巴 (L-dihydroxy-phenylalanine)類制劑。但在治療的2_5年內常出現諸多毒副反應，如惡 心、厭食、血壓輕度降低、直立性低血壓、“劑末現象”、“開關現象”、精神異常等，嚴重地影響 了病人順從性和生活質量，隨著服藥時間延長而毒副反應變明顯、嚴重，并且存在療效減退 等問題。多發性硬化(multiple sclerosis)是一種由自身免疫異常所致的中樞神經系 統炎癥性脫髓鞘性疾病，病程中緩解-復發是重要特點，是青年神經殘疾的最常見原因。 確切病因及發病機制未明，但認為多發性硬化是主要由CD4+T細胞介導的自身免疫反應 性疾病。目前用于治療多發性硬化的藥物包括免疫調節劑和免疫抑制劑，如β干擾素 (IFN-β)、格拉默(乙酸鹽，glatiramer acetate)、米托蒽醌(novantrone)等，但上述藥物 都是腸外給藥，患者使用不便，并且不良反應均較大。亨廷頓氏病(Huntington's disease)是一種遺傳性退行性腦病，亨廷頓氏病的病 因在于亨廷頓基因(Himtingtin gene)的突變。盡管相應的突變物亨廷頓氏蛋白(Htt)聚 合物的形成與亨廷頓氏病的發病機理有關，但人們仍不清楚它是否真的導致了神經系統的 損傷。目前尚無有效的治療亨廷頓氏病的方法。近幾年來，隨著研究的不斷深入，發現小膠質細胞(microglia)的異常激活在帕 金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等疾病中都發揮重要作用，是上述疾病病 理發展過程中造成神經損傷的主要病因之一。小膠質細胞是中樞神經系統免疫細胞，在帕 金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等疾病的病理狀態下，微環境的微小變化 即可激活小膠質細胞，使其從靜息狀態快速轉向活化狀態。整個活化過程呈現瀑布效應分 化、增殖，免疫分子表達或表達上調，遷移至損害部位，發生形態、免疫顯性和功能改變等。 其形態上體積增大、胞體變圓并具有變形、吞噬作用；功能上開始大量表達一些與抗原識別 和提呈有關的膜表面分子，如表達主要組織相容性復合物II (MHC)等；超表達基質蛋白酶 9(MMP9)，降解血腦屏障。更重要的是，顯著上調許多細胞因子的分泌水平，其中少部分如⑶NF促進神經元存活，而大部分如腫瘤壞死因子α (TNFa)、白介素1β (IL-Ιβ)、白介素 6(IL-6)等具有神經元損害作用，還有趨化因子如單核細胞趨化蛋白l(MCP-l)、不規則趨 化因子(Fractalkine)、巨噬細胞炎性蛋白I(MIP-I)等介導白細胞趨化；還產生一氧化氮 (NO)、活性氧簇(ROS)和類花生酸類(如前列腺素E2)等，導致繼發性腦損害。小膠質細胞 不僅是天然免疫效應細胞，同時參與啟動和調節獲得性免疫，參與多發性硬化發病。因此，抑制小膠質細胞的過度活化，平衡其分泌的各種促炎因子，可以有效預防 和治療帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等疾病。以往的文獻或專利 也表明，耐勒克松(naloxone，J Pharmacol Exp Ther 2000，293 :607_617)、右美沙芬 (dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003，305 :212_218)、四氫異喹啉衍生物 (CN101553229A，中國專利申請號200780045274. 0，
公開日2009年10月7日)、雷公藤氯內 酯醇T4(CN101332200A，中國專利申請號200810071485. 8，
公開日2008年12月31日)等 可以通過抑制小膠質細胞活化防治腦部炎癥相關疾病。已有文獻報道，野黃芩苷具有防治心肌梗死(中國藥業，2010，19 12-13)、血栓形 成(昆明醫學院學報，2006，4 1-5)、抗癌(Phytomedicine，2010，17 :63_68)和保護肝臟(J Asian Nat Prod Res，2010，12 175-184)等功能。然而，野黃芩苷在抑制小膠質細胞介導的 神經毒性，并防治帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等方面還未見報道。綜上所述，小膠質細胞的異常激活是帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古 迦雷病等疾病病理發展過程中造成神經損傷的主要病因之一，抑制小膠質細胞的過度活 化，可以有效防治上述腦部炎性相關疾病。而尋找新的臨床治療方法，以治療和/或預防神 經免疫炎癥性疾病，尤其是治療和/或預防與小膠質細胞相關的神經免疫炎癥性疾病，例 如治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用引起的帕金森病、多發性硬化、亨廷頓 氏病、腦炎、古迦雷病等神經免疫炎癥性疾病，仍是本領域技術人員期待的。

發明內容
本發明目的是為臨床提供治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的方法，尤其是 治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的方法，例如 治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用引起的例如帕金森病、多發性硬化、和/或 亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等神經免疫炎性疾病的方法。本發明人令人驚奇地發現，野黃 芩苷對小膠質細胞具有令人期待的作用。本發明基于上述發現而得以完成。發明概述本發明第一方面提供了野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病 的藥物中的用途。本發明第二方面提供了一種用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物 組合物，其中包含預防和/或治療有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的植物提取物，以 及任選的藥學可接受的載體。本發明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預防小膠質細胞介 導的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的 植物提取物。本發明第四方面提供了用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的野黃芩苷。
發明詳沭本發明第一方面提供了野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病 的藥物中的用途。本發明第一方面還提供了野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的神 經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發明第一方面還提供了野黃芩苷在制備治療和/或預防選自下列的疾病的藥 物中的用途帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細 胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質細胞介導的疾病選自帕金 森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所 引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動物， 如人)的每日劑量以野黃芩苷計為0. 01 100mg/kg體重，優選為0. 01 75mg/kg體重、 0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、 0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述野黃芩苷是以野黃芩苷單體的形式 提供。根據本發明第一方面任一項的用途，其中所述野黃芩苷是以包含野黃芩苷的植物 提取物的形式提供。在一個實施方案中，所述植物選自高黃芩(Scutellaria altissima L.)的葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的莖、葉，以及半枝蓮(S. Barbara D.Don)全草。 在一個實施方案中，所述植物提取物中包含30% (w/w)以上的野黃芩苷，優選包含40% (w/ w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/w)以上、80% (w/w)以上、90% (w/w) 以上、或95% (w/w)以上的野黃芩苷。本發明第二方面提供了一種用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物 組合物，其中包含預防和/或治療有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的植物提取物，以 及任選的藥學可接受的載體。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述植物選自高黃芩 (Scutellaria altissima L.)的葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的莖、葉，以及半枝蓮 (S. Barbara D.Don)全草。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述植物提取物中包含30% (w/ w)以上的野黃芩苷，優選包含40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/ w)以上、80% (w/w)以上、90% (w/w)以上、或95% (w/w)以上的野黃芩苷。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其為制劑形式。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊 劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式。在一個 實施方案中，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmg 5000mg的野黃芩苷；或者包含0. OOlmg 5000mg的范圍中任一子范圍的野黃芩苷；優選包含0. Olmg 2500mg、0. Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或 0. Img 500mg 的野黃芩苷。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者 (例如哺乳動物，如人)的每日劑量以野黃芩苷計為0. 01 100mg/kg體重，優選為0. 01 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小 膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。根據本發明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性 作用所引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。本發明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預防小膠質細胞介 導的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的 植物提取物。根據本發明第三方面任一項的方法，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細 胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。根據本發明第三方面任一項的方法，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所 引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據本發明第三方面任一項的方法，其中給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每 日劑量以野黃芩苷計為0. 01 100mg/kg體重，優選為0. 01 75mg/kg體重、0. 01 50mg/ kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/ kg體重、0· 02 lmg/kg體重、或0. 02 0. 5mg/kg體重。根據本發明第三方面任一項的方法，其中所述植物選自高黃芩(Scutellaria altissima L.)的葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的蓮、葉，以及半枝蓮(S.Barbara D. Don)全草。根據本發明第三方面任一項的方法，其中所述植物提取物中包含30% (w/w)以上 的野黃芩苷，優選包含40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/w)以 上、80% (w/w)以上、90% (w/w)以上、或95% (w/w)以上的野黃芩苷。本發明第四方面提供了用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的野黃芩苷。本發明任一方面或該任一方面的任一項所具有的特征同樣適用其它任一方面或 該其它任一方面的任一項，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對 相應特征作適當修飾。在本發明中，例如，提及“本發明第一方面任一項”時，該“任一項”是 指本發明第一方面的任一子方面；在其它方面以類似方式提及時，亦具有相同含義。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和 短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表 述的含義為準。
根據本發明，野黃芩苷(Scutellarin, 7-(beta-D-Glucopyranuronosylo xy) -5, 6_dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-l-benzopyran-4_one,分子式C21H18O12,分子量 462. 37，CAS登記號27740-01_8)，其具有如下式I的結構式
權利要求
1.野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物中的用途。
2.野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免 疫炎性疾病的藥物中的用途。
3.野黃芩苷在制備治療和/或預防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、多發 性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。
4.根據權利要求1-3任一項的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動物，如人) 的每日劑量以野黃芩苷計為0.01 100mg/kg體重。
5.根據權利要求1-3任一項的用途，其中所述野黃芩苷是以野黃芩苷單體的形式提 供，或者是以包含野黃芩苷的植物提取物的形式提供。
6.根據權利要求5的用途，其中所述植物選自高黃芩(ScutellariaaltissimaL.)的 葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的蓮、葉，以及半枝蓮(S.Barbara D.Don)全草。
7.根據權利要求5的用途，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的野黃芩苷。
8.用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物組合物，其中包含預防和/或治 療有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的植物提取物，以及任選的藥學可接受的載體。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式，該單位劑量的制劑形式 中包含0. OO1mg 5000mg的野黃芩苷。
10.根據權利要求8的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細胞介 導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病，或者其中所述小膠質細胞介導的疾病選 自帕金森病、多發性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。
全文摘要
本發明涉及式I所示野黃芩苷治療小膠質細胞介導的疾病的用途。具體地，本發明涉及野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物中的用途，特別涉及野黃芩苷在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發明發現野黃芩苷具有以下新功能能明顯抑制活化小膠質細胞的炎性介質NO、TNFα及IL-1β的產生，抑制iNOS、TNFα及IL-1βmRNA的表達，抑制小膠質細胞中活性氧簇的產生，能降低NF-κB活化，明顯減輕激活小膠質細胞對神經元的細胞毒性。因此，野黃芩苷可以應用于帕金森病等腦部免疫炎性相關疾病的防治。式I
文檔編號A61K31/7048GK102000101SQ201010522879
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月28日 優先權日2010年10月28日
發明者康立源, 王少峽, 王虹, 胡利民, 高秀梅 申請人:天津中醫藥大學