專利名稱：C-芳基葡糖苷衍生物、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抑制與腸或腎臟的葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLD)活性的C-芳基葡糖苷衍生物及其制備方法，以及這類衍生物在治療糖尿病和相關疾病上的應用。
背景技術：
糖尿病(Diabetes)發病率逐年升高，嚴重危害人類健康。在糖尿病患者中，絕大多數為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者，其特征在于胰島素抵抗。高血糖為II型糖尿病的標志，并被認為是形成糖尿病并發癥的主要危險因素。目前在臨床上使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍、磺酰脲類和胰島素敏感增強劑。二甲雙胍和磺酰脲偶爾表現出乳酸性酸中毒和低血糖等副作用。胰島素敏感增強劑偶爾觀察到浮腫、肥胖等副作用。近年來上市的抗糖尿病藥物還有噻唑烷二酮類藥物、α -葡萄糖苷酶抑制劑等，這些藥物具有良好的治療效果，但長期使用存在安全性問題。因此，為了解決這些問題，需要開發新型機制的抗糖尿病藥物。2型鈉葡萄糖轉運子(SGLD)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2是含 14個跨膜片段的672個氨基酸蛋白，其主要表達于腎近端小管前Sl節段中。SGLT2的作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中。SGLT2的選擇性抑制將有望通過增加葡萄糖在尿中的排泄，使血漿葡萄糖正常化，由此增加胰島素的敏感性，并延遲糖尿病并發癥的發展。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。因此，期望快速開發對人SGLT2有強力抑制活性且為新機制的抗糖尿病藥。這種藥物在促進有尿排泄過量葡萄糖并因此減少體內所聚集的葡萄糖的同時，也可對肥胖有預防或減輕作用。經臨床研究表明，從天然物質中分離得到的葡萄糖衍生物根皮苷(phlorizin，結構如下式所示)可阻礙過剩的葡萄糖在腎臟的再吸收，促進葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用(rossetti, L, et al. J. Clin. Invest.，第 80 卷，1037 項，1987 年；第 79 卷，1510 項， 1987年)。根皮苷經結構改造，相關類似物可分為碳環0-糖苷衍生物、雜環0-糖苷衍生物、 碳環C-糖苷衍生物、雜環C-糖苷衍生物、N-糖苷衍生物等。作為SGLT2特異性抑制劑，根皮苷或上述密切相關的類似物能促進葡萄糖的排泄，但無低血糖的副作用，在患有糖尿病的狗實驗中能抑制葡萄糖重攝取過程，從而導致血漿葡萄糖水平的正常化。
權利要求
1.如以下通式(I)表示的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的X為 S，R4 為-S-CH3。
3.如權利要求2所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R1和 R2 分別獨立地為氫、-OH、-NH2, -NO2, -CN、-C00H、鹵素、-C1-C4 烷基、-O-C1-C4 烷基或-C3-C6 環烷基，m和η均為1。
4.如權利要求3所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R1 和R2分別獨立地為氫、鹵素或-C1-C4烷基。
5.如權利要求4所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R1 為氯或甲基，R2為氫。
6.如權利要求3-5任一所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R3為鹵素、帶有1 3個選自A組取代基的芳基、帶有1 3個選自A組取代基的雜芳基、帶有1 3個選自A組取代基的含氮飽和雜環或帶有1 3個選自A組取代基的含氮部分不飽和雜環，其中，A 組包括氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-C00H、C1-C4 烷基、-O-C1-C4 烷基。
7.如權利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R3 為鹵素。
8.如權利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R3為帶有1 3個選自A組取代基的苯基，其中，A組包括氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-COOH^-C1-C4 焼基、—O-C1-C4焼基。
9.如權利要求8所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，A為鹵素。
10.如權利要求6所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的R3 為帶有1 3個選自A組取代基的吡啶基，其中，A組包括氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、-C00H、 C「C4 焼基、—O-C1-C4 焼基。
11.如權利要求10所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，A為鹵ο
12.如權利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，它選自 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氟苯基)噻吩基)-2-亞甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氫吡喃-3,4,5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氟苯基)噻吩基)-2-亞甲基)-4-甲基苯基)_6_甲基硫-四氫吡喃-3,4,5-三醇；(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [3- ((5- (4-氟吡啶基)噻吩基)-2-亞甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氫吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- [3- ((5- (4-氯)噻吩基)-2-亞甲基)-4-氯-苯基)-6-甲基硫-四氫吡喃-3,4,5-三醇， 或它們藥學上可接受的鹽。
13.醫藥組合物，它包含權利要求1所述的C-芳基葡糖苷衍生物或其藥學上可接受的鹽和制藥學上允許的載體。
14.權利要求1的式I化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。
15.一種制備權利要求1所述的式(I)化合物的方法，它包括步驟
全文摘要
本發明公開了一種C-芳基葡糖苷衍生物、制備方法及其應用。本發明所述衍生物是與腸或腎臟的葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，具有良好的尿糖排泄作用，從而可用作治療糖尿病和相關疾病的治療劑。
文檔編號A61K31/4436GK102453026SQ20101052346
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月27日 優先權日2010年10月27日
發明者羅會兵, 郭建輝 申請人:上海艾力斯醫藥科技有限公司