專利名稱：低分子量藥理活性調節劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑的生產領域并且可以用于藥理學、醫學和獸醫學中。
背景技術：
提高藥物效果的方法包括優化其藥物動力學和/或藥效學和/或通過對藥物分子的化學修飾和/或與另一種化合物或多種化合物組合使用而減小其毒性。在藥理學解決方案中使用的一種或多種化合物可以具有或可以不具有內在的藥理學顯著活性，但必須通過增加其僅對于藥理學靶標的作用的選擇性和/或通過提供在生物靶標結構的微環境中必需且足夠的濃度和/或通過減小毒性來保證該藥物的作用的實現。因此，多種藥理學解決方案是已知的，包括=Amoxiclav,其包含阿莫西林和克拉維酸；以及Tienam，其含有亞胺培南以及西司他丁( 一種腎臟酶脫氫肽酶的特異性抑制劑)。 克拉維酸通過細菌酶阻止阿莫西林的分解，這允許以一個與未使用克拉維酸時相比更小量的制劑實現治療效果。西司他丁減慢了亞胺培南在腎中的代謝，這導致了幾乎所有的該抗生素的分子的抗微生物潛力并且用一個與不使用西司他丁時相比以更小量的亞胺培南分子實現了治療效果[1]。實現藥物的作用的選擇性是一個復雜的任務，除其他因素之外是由于特異性藥物靶標結合的性質以及這種結合的強度。已經證明的是，選擇性作用的藥物與它們的藥理學靶標較弱地結合[1]。這種情形意味著有必要找到一種處于特殊結構構型的藥理學靶標，該靶標確保反應中心對于藥物分子是可接近的。已經確立的是，一半的蛋白質分子是內在多功能的[2，3]，這在結構水平上表現為這些蛋白質分子的一種足以完成生理學決定功能的特殊構象。在實行一種或另一種生理學功能之外，該分子以一種非結構態存在。不同類型的化學修飾(磷酸化、硫醇化、谷胱甘肽化、氧化等等)先于形成特殊結構構象和完成生理功能。就此而論，用一種或另一種藥物、特別是一種選擇性作用的藥物來實現一種效果的可能性將會由發現一種處于適當構象的靶標分子來決定。存在著大量的對于治療疾病是潛在有用的藥物，但通常由于藥效學和/或藥物代謝動力學的特征而未能提供所希望的效果。增加一種制劑的劑量部分解決了實現治療效果的問題，但通常伴隨著毒性的增加。通過效應介導受體(effect-mediating receptor)來進行腫瘤疾病的靶向治療的藥物就是典型的例子。因此，表皮生長因子受體(EGFR)是正在活躍研究的作為抗腫瘤靶標的對象之一 [4，5，6]。存在著許多針對阻斷經由EGFR而實現的生物效應的藥理學解決方案1)使用結合到受體的細胞外部分上的單克隆抗體=Erbitux-針對HERl的單克隆抗體，Herceptin-針對HER2/neU的單克隆抗體⑵使用與穿膜細胞毒素 (cell-penetrating cytotoxin)結合的重組肽配體EGF和/或TGF_a ；3)使用能夠作用于 ETOR的細胞內結構域上并且中斷信號傳輸蛋白的酪氨酸激酶磷酸化過程的低分子抑制劑(易瑞沙、酪氨酸磷酸化抑制劑、木黃酮、SU6668, ZD6474)。抗體與受體的免疫活性中心、以及抑制劑與具有催化活性的活性中心之間的相互作用需要這些中心是可接近的，并且這進而由受體的蛋白質分子的構象所決定。二聚EGFR 分子的構象使得酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體可能與它們的結合位點相互作用。該二聚 EGFR分子的適當構象是(除其他方式之外)通過巰基基團的氧化修飾、硫醇化或谷胱甘肽化實現的[7]。就此而論，當引發EGFR分子的硫醇化或谷胱甘肽化過程以及引發二聚受體分子的形成的藥物與那些與EGFR相互作用的藥物制劑一起使用時能夠增加一種藥物對表皮生長因子受體的親和力。因此到目前為止，產生可以與EGFR相互作用從而增強它與藥物的親和力的化合物是令人感興趣的。P-糖蛋白(Pgp)是對于相互作用而言所感興趣的另一個靶標。Pgp是細胞質膜的一種跨膜蛋白，是由人體內的MDRl和MDR2基因編碼的，并且作為不同化合物分子(包括藥物制劑分子)的ATP依賴性轉運體起作用，對抗來自細胞的濃度梯度W]。Pgp的功能活性在表皮和間質起源的幾乎所有哺乳動物細胞中以一定的程度表達W]。P-糖蛋白保護細胞對抗毒性物質分子，包括藥物分子，使這些分子離開細胞內靶標而從細胞去除。上皮細胞的 PgP活性(不僅在頂膜上發現)阻止毒性物質分子(包括藥物分子)進入個體器官的機體或組織內。因此，由于位于腸上皮頂面上的Pgp活性，毒性物質分子(包括藥物分子)進入機體的內環境受到限制。位于腦血管叢內皮的頂面上的P-糖蛋白限制了有害物質(包括藥物分子)進入腦組織中，從而作為一種血腦屏障的構件而起作用。低PgP活性或它的缺乏與外來化合物分子(包括藥物分子)進入腦組織中的滲透性增加以及消除毒素進入膽汁的能力降低相關[8]。Pgp活性在蛋白質分子的轉錄、翻譯和化學修飾水平上進行調整[9]。 MDRl基因轉錄/Pgp活性在生長因子、激素、抗腫瘤制劑、某些抗生素、紫外線輻射、分化誘導劑、佛波醇酯、致癌物以及其他物理、化學和生物試劑的影響下增加W]。大量試劑通過不同的信號路徑引發Pgp活性，包括依賴于蛋白質p21 (Ras-蛋白)、磷脂酰肌醇激酶(P13K) 以及蛋白激酶C(H(C)的激活的信號路徑W]。作用于蛋白質分子的Pgp活性抑制劑包括離子通道阻滯劑奎尼丁、維拉帕米、尼卡地平；抗組織胺類特非那定；抗生素類環孢菌素、 纈氨霉素、酮康唑、長春堿；以及激素拮抗劑它莫西芬[1]。在治療實踐中使用Pgp活性抑制劑已經找到在治療惡性腫瘤中的實際應用，用于抑制腫瘤細胞的抗藥性[1]。這樣的用于增強其他藥物(其分子是Pgp底物)的效果的方法的限制性使用是由于Pgp抑制劑的副作用，這比由該藥物作用所獲得的正面作用更危險。惡性腫瘤是一種例外，因為當使用細胞抑制劑時腫瘤細胞的抵抗意味著沒有從化療獲得效果，并且大量的細胞抑制劑作用于正常細胞而且對其具有毒性作用。就此而論，Pgp抑制劑的使用是有道理的，從而允許從化療藥物獲得治療效果而克服由于Pgp導致的腫瘤細胞的抗藥性。對于Pgp活性提供生理學上足夠的抑制作用并且使之有可能避免已知Pgp抑制劑的毒性作用(尤其是諸如血液抑制和免疫抑制、肝細胞解毒功能的降低、心血管系統功能的破壞以及許多其他作用)的新型化合物因此也是令人感興趣的。就此而論，本發明的目的是產生能夠增強藥物制劑的作用效果(通過增加靶標與頁
藥物作用的親和力和/或提供該藥物在該靶標的微環境中的治療最優濃度)和/或能夠降低藥物的毒性的化合物。
發明內容
本發明提出了具有通式I的d金屬與脂肪族硫醇的雙核配位化合物或其藥學上可接受的鹽(根據本發明的化合物)，這些化合物能夠增強形成藥物制劑的一部分的生物活性物質的作用效果
權利要求
1.一種具有以下通式的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中當同時取NHR3R4和NHR5R6時、和/或當同時取 NHR7R8和NHR9Rw時，是一種二氨基化合物或一種具有兩個芳香族氮原子的芳基。
3.如權利要求1所述的化合物，其中該二氨基化合物是一種C2-C6二氨基烯基，并且該芳基含有兩個吡啶基環。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于它們使之有可能(在它們以小量和超小量使用的條件下)僅僅加速硫代氨基酸的硫醇基團的均勻的選擇性“輕度”氧化過程從而在次級介質(氧、氮和其他氧化劑的內源活性形式)的輔助下形成二硫鍵(交聯鍵)，這些次級介質在不同信號的轉導中起著重要作用。
5.如權利要求1至3的任何一項所述的化合物，其中當同時取NHR3R4和NHR5R6時、和 /或當同時取NHR7R8和NHR9Rltl時，是乙二胺、或2，2' - 二聯吡啶0，2' -bipy)、1，10-菲咯啉(l，10-phen)、或其衍生物。
6.如權利要求1至3的任何一項所述的化合物，其中R1R2CH-CH2-SH是2-氨基乙硫醇 (aet，半胱胺)、2_乙酰氨基乙硫醇、半胱氨酸(Cys)、半胱氨酸甲酯、半胱氨酸乙酯、乙酰半胱氨酸(Accys)、乙酰半胱氨酸甲酯、乙酰半胱氨酸乙酯、乙酰半胱氨酸腈、3-巰基丙酸、 Y -谷氨酰胺-半胱氨酸-甘氨酸、高半胱氨酸、巰基乙酸或其衍生物。
7.如權利要求1至3的任何一項所述的化合物，其中當同時取NHR3R4和NHR5R6時、和 /或當同時取NHR7R8和NHR9Rltl時，是乙二胺、或2，2' - 二聯吡啶0，2' -bipy)、1，10-菲咯啉(1，10-phen)、或其衍生物，并且R1R2CH-CH2-SH是2-氨基乙硫醇(aet，半胱胺)、2_乙酰氨基乙硫醇、半胱氨酸(Cys)、半胱氨酸甲酯、半胱氨酸乙酯、乙酰半胱氨酸(Accys)、乙酰半胱氨酸甲酯、乙酰半胱氨酸乙酯、乙酰半胱氨酸腈、3-巰基丙酸、Y -谷氨酰胺-半胱氨酸-甘氨酸、高半胱氨酸、巰基乙酸或其衍生物。
8.如權利要求1所述具有下式的化合物
9.如權利要求1所述的化合物，該化合物是選自下組的一種化合物，該組包括 [Pd2 ( μ -S-L-Cys) (μ-S-L-CysH) (2,2 ‘ -dipy)2] (NO3)3 · 4. 5H20、Pd2 (aetH) 2 (phen) 2] (NO3) 4 ‘ H2O, [Pd2 ( μ -S-Accys) 2 (dipy) 2] Cl2 · H2O, [Pd2 ( μ -S-Accys) 2 (NH3) J Cl2, [Cu2 ( μ -S-Cys) 2 (dipy) 2] Cl2。
10.如權利要求9所述的化合物，該化合物是[Pd2( μ -S-L-Cys) ( μ -S-L-CysH) (2， 2' -dipy)2](N03)3*4.5H20，它以具有空間群P-I的三斜晶系結晶，其具有單元晶格參數 (A):a = 13. 86，b = 13. 82，c = 12. 17，α = 122. 13° , β = 103. 61° , γ = 91. 40°，V(A3) =1887.0,Z= 1，其特征為 IR光譜(KBr 壓片法)，Vmax，cm1 :419，542，590，648，689， 722,765,807,977,1022，1036，1072，1107，1164，1174，1204，1226，1240，1272，1312，1353， 1364，1384，1447，1469，1563，1601，1666，1728，3073，3108，3221，3283，3427，3953。
11.如權利要求9所述的化合物，該化合物是Pd2(aetH) 2 (Phen)2] (NO3)4 · H2O,它以具有空間群Cc的單斜晶系結晶，單元晶格參數A: a = 24. 53, b = 13. 10，c = 22.65，β = 104.26°，V(A3)= 7052.25, Z = 4。
12.如權利要求9所述的化合物，該化合物是[Pd2(μ -S-Accys) 2 (dipy) 2] Cl2 ·Η20，其特征為 IR 光譜(KBr 壓片法)，ν max，cm—1 :507，640，692，774，815，879，946，1058，1094，1212， 1229，1343，1381，1404，1427，1573，1723，2655，2820，2971，3377，3406，3480。
13.如權利要求9所述的化合物，該化合物是[Pd2(P-S-Accys)2 (NH3)4] Cl2，其特征為 IR 光譜(KBr 壓片法)，ν max，cm—1 :512，597，692，773，839，879，946，1094，1212，1229，1254， 1343，1403，1521，1572，1594，1723，2655，2925，2971，3119，3460。
14.如權利要求9所述的化合物，該化合物是[Cu2(μ-S-Cys) 2 (dipy) 2] Cl2，其特征為 IR 光譜(KBr 壓片法)，vmax，CnT1 :520，691，815，879，1058，1133，1212，1229，1254，1343， 1404，1572，1594，1627，2655，2925，2940，2971，3119，3480。
15.如權利要求1至14的任何一項所述的化合物在藥理學中的用途。
16.如權利要求1至14的任何一項所述的化合物，它通過調節細胞外、細胞表面以及細胞內受體、酶、離子通道、細胞質膜和胞內膜的轉運蛋白、肽類型的細胞外調控和轉運分子的活性而產生對細胞的生物活性的影響。
17.如權利要求1至14的任何一項所述的化合物，可以用來制備一種用于外用、吸入、 腸內使用和腸胃外使用的藥物。
18.一種藥物組合物，該組合物包括有效量的如權利要求1至14所述的至少一種化合物連同藥學上可接受的賦形劑。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，該組合物另外含有游離的CHR1R2-CH2SH,其中R1 和R2是如權利要求1中所定義的。
20.如權利要求18至19所述的藥物組合物，該組合物另外含有硫辛酸。
21.如權利要求18至19所述的藥物組合物，該組合物另外含有鋰離子。
22.如權利要求18至19所述的藥物組合物，該組合物另外含有腺苷。
23.如權利要求1至14所述的化合物用于制造藥物的用途，這些藥物增強了EGFR與基質以及它們的配體的親和力。
24.如權利要求1至14所述的化合物用于制造藥物的用途，該藥物是一種Pgp抑制劑。
25.一種對病人身體的藥物治療作用的方法，其中將有效量的如權利要求1至14所述的化合物給予需要它的病人。
26.如權利要求25所述的方法，其中給予病人的d-金屬配位化合物的量是 l(T3-l(T15mol/kg 體重。
27.如權利要求25所述的方法，其中作為配位化合物的一部分給予的d-金屬的量不超過針對該特定金屬的生理學可接受的值。
28.如權利要求25所述的方法，其中有效量的藥物通過吸入、腸內或腸胃外途徑給予需要它的病人或是外部使用的。
全文摘要
本發明要求通式(I)的化合物以及它的藥學上可接受的鹽類，其中M表示獨立地選自下組的金屬原子，該組包括Pd、Fe、Mn、Co、Ni、Cu、Zn以及Mo；R1和R2彼此獨立地表示氫、氨基、羥基、氧、羧基、氰基、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷氨基、C1-12烷氧基羰基、C1-12烷基酰氨基、芳基酰氨基，其中在給出的取代基中的烯烴基團可以依次地被以下基團的一個或多個取代羥基、氧、羧基、氨基、或酰氨基；R3-R10彼此獨立地表示氫；或當同時取NHR3R4和NHR5R6時，和/或當同時取NHR7R8和NHR9R10時，是含有一個或幾個供體脂肪族或芳香族氮原子并且占據金屬原子(M)上的順式位置的一種配體(或多種配體)。所要求的化合物可以用于含有一種配位化合物和脂肪族硫醇(或其衍生物)的游離分子的制劑中，這些游離分子未結合到該配位化合物上。在該制劑中的配位化合物以及脂肪族硫醇(或其衍生物)的游離分子可以處于陽離子或陰離子形式、或處于中性粒子的形式。所提出的物質通過增加靶標與藥物的親和力和/或提供該藥物在該靶標的微環境中的治療最優濃度能夠使藥物作用更有效和/或能夠降低藥物的毒性。
文檔編號A61K31/7135GK102482306SQ201080031006
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月12日 優先權日2009年7月13日
發明者亞歷山大·尼古拉耶維奇·別利亞耶夫, 維克多·格奧爾基維奇·安東諾夫, 艾利克斯·弗拉基米羅維奇·埃雷明, 馬克·鮑里索維奇·巴拉佐夫斯基 申請人:Ivy藥品公司