專利名稱：使用c-Met調節劑的方法
技術領域：
本發明涉及使用c-Met調節劑，且特別是c-Met調節劑與其他抗癌劑和/或放射的組合的方法，其可用于調節多種細胞活性，并用于治療說明書中所描述的多種疾病。
背景技術：
通常，癌癥治療的顯著提高與通過新機制作用的治療劑的鑒定有關。在癌癥治療中可開發的一種機制是蛋白激酶活性的調節，因為通過蛋白激酶活化的信號轉導與腫瘤細胞的特征中的許多種有關。蛋白激酶信號轉導與例如甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌以及腦腫瘤細胞的生長和增殖特別相關。蛋白激酶可分類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶包括具有多種生物學活性的許多跨膜受體。對于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見Plowman等人，DN&P 7(6)334-339,1994。因為蛋白激酶和它們的配體在多種細胞活性中起重要作用，所以蛋白激酶酶活性的失調可引起變化的細胞性質，諸如與癌癥相關的不受控制的細胞生長。除了腫瘤學適應癥之外，改變的激酶信號傳導也牽涉許多其他的病理性疾病，包括例如免疫學病癥、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物開發的有吸引力的靶標。用于與抗血管形成活性和抗增殖活性相關的小分子調節的特別有吸引力的靶標包括受體型酪氨酸激酶Ret、c-Met和VEGFR2。激酶c-Met是異二聚體受體酪氨酸激酶(RTK)的亞家族的原型成員，其包括Met、Ron和Seat5C-Met的內源配體是肝細胞生長因子(HGF)，一種血管形成的強力誘導劑。HGF與c-Met的結合誘導受體經自磷酸化活化，產生受體依賴性信號傳導，這促進了細胞生長和侵入。抗HGF抗體或HGF拮抗劑已顯示出體內抑制腫瘤轉移(參見Maulik等人Cytokine &Growth Factor Reviews 2002 13,41-59)。c_Met、VEGFR2 和 / 或 Ret 的過度表達已經在許多腫瘤類型中被證實，所述腫瘤類型包括乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、鱗狀上皮細胞髓樣白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤和成膠質細胞瘤。Ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。Ret在甲狀腺髓樣癌的大多數家族形式中突變。這些突變活化Ret的激酶功能，并隱藏(covert)其成為致癌基因產物。EGF、VEGF和^hrin信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管形成，這兩個關鍵的細胞過程是腫瘤生長和生存所需的(Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6，1005-1024)。激酶KDR (指激酶插入結構域受體酪氨酸激酶)和flt-4(fms樣酪氨酸激酶_4)都是血管內皮生長因子(VEGF)受體。EGF、VEGF和ephrin信號轉導的抑制將防止細胞增殖和血管形成，這兩個關鍵的細胞過程是腫瘤生長和生存所需的(Matter A. Drug Disc. Technol. 20016，1005-1024)。EGF和VEGF受體是小分子抑制所需的靶。成膠質細胞瘤是原發性腦腫瘤的最具侵入性的形式，在美國每年的發病率為2. 3人/100，000人。診斷后的中值存活時間是12-15月，且目前的護理標準包括手術，隨后放射。已經報道了靶向MET途徑強化對GBM對Y-放射的響應(Lal等人，2005)。還已經報道了，MET表達與高等級的GBM腫瘤相關(Hirose等人，1998)，且HGF和MET的表達與惡性腫瘤相關(Koochekpour 等人，1995 ；Abounader 等人，2001, Uchinokura 等人，2006)。還報道了，神經膠質瘤源干細胞因子(glioma derived stem cell factor)誘導腦內的血管形成。SCF和VEGF可在GBM的強血管形成響應中起補充作用(Sun等人，2006)。因此，特別抑制、調節和/或調整激酶(特別包括以上描述的Ret、c-Met和VEGFR2)的信號轉導的小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖和血管形成的疾病狀態的方法是特別需要的。一種這樣的小分子是N-(4-{[6，7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環丙烷-1，I-二羧酰胺，其具有以下化學結構
權利要求
1.一種治療癌癥的方法，其中所述方法包括向需要所述治療的患者施用式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與替莫唑胺(TMZ)的組合
2.一種治療癌癥的方法，其中所述方法包括向需要所述治療的患者施用式I的化合物或其藥學上可接受的鹽與放射治療(RT)的組合
3.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中所述式I的化合物由以下結構表示
4.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中所述式I的化合物由以下結構表示
5.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述式I的化合物或其藥學上可接受的鹽還包括藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
6.根據權利要求I和3-5中任一項所述的方法，其中所述一種或多種額外的治療選自選自(I)手術、(2) —種或多種額外的化療劑、(3) —種或多種激素治療、(4) 一種或多種抗體、(5) 一種或多種免疫療法、(6)放射性碘療法和(7)放射。
7.根據權利要求I和3-6中任一項所述的方法，其中所述一種或多種額外的治療是放射。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求I和3-8中任一項所述的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的TMZ。
10.根據權利要求2-9中任一項所述的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的放射。
11.根據權利要求ι- ο中任一項所述的方法，其中所述癌癥是腦癌。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的方法，其中所述癌癥選自星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、巨細胞成神經膠質細胞瘤、神經膠質肉瘤、和具有少突膠質細胞成分的成膠質細胞瘤。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述方法包括(I)同步階段、(2)休息階段和(3)維持階段，其中 所述同步階段包括向所述患者施用放射和所述式I的化合物； 所述休息階段包括不向所述患者施用所述式I的化合物或放射；且 所述維持階段包括向所述患者施用所述式I的化合物。
14.根據權利要求1-13中任一項所述的方法，其中所述同步階段的持續時間是7-8周，且所述休息階段的持續時間是約4周；且所述維持階段具有足以降低所述癌癥生長的持續時間。
15.根據權利要求1-14中任一項所述的方法，其中所述式I的化合物在所述同步階段期間以每日25-125mg的劑量施用于所述患者；TMZ在所述同步階段期間以每日5_180mg的劑量施用于所述患者；RT在所述同步階段期間施用于所述患者，使用每天I. 8-2Gy/次，持續5天/周，總劑量高至60Gy;所述式I的化合物在所述維持階段期間以每日25-125mg的劑量施用于所述患者；且TMZ以5-180mg劑量施用于所述患者，持續5個連續日并且每28天重復一次，直到降低癌癥生長。
全文摘要
描述了通過施用式(I)(式I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與其他癌癥治療的組合來治療癌癥的方法，其中R1是鹵代；R2是鹵代；且Q是CH或N。
文檔編號A61K45/06GK102647985SQ201080045677
公開日2012年8月22日 申請日期2010年8月6日 優先權日2009年8月7日
發明者A·維茨曼, D·T·埃夫塔布, J·霍蘭, T·米勒 申請人:埃克塞里艾克西斯公司