專利名稱：一種治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物組合物，具體而言，涉及法羅培南或其藥用鹽和他唑巴坦或其藥用鹽聯合用藥物，還涉及所述的藥物組合物的用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的醫藥用途。屬于醫藥技術領域。
背景技術：
鮑曼不動桿菌(AcinetcAacter baumanii)是非發酵革蘭陰性菌，廣泛分布于自然界和醫院環境中，是條件致病菌。鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、未命名的基因種3、13TU 表型十分接近，所以把它們統稱為鮑曼復合醋酸鈣不動桿菌。臨床標本中分離到的不動桿菌絕大數為鮑曼不動桿菌，其它菌種引起的感染比較少見。鑒定鮑曼不動桿菌16sRNA， 23sRNA，51-like-0XA。近年來，鮑曼不動桿菌的多重耐藥菌株的迅速增加，引發的院內感染逐年增高，特別是多個國家相繼報道了多起由其引發的醫院感染暴發流行，引起世界性的廣泛關注。鮑曼不動桿菌可以引起呼吸相關性肺炎、敗血癥、泌尿系統感染、腦膜炎等嚴重的、甚至致死性的感染，在院內感染致病菌中的比例增長較快，臨床上對耐藥的鮑曼不動桿菌沒有特異性治療藥物。臨床上曾用頭孢哌酮/他唑巴坦治療由鮑曼不動桿菌引起感染性疾病。但是， 近幾年研究發現，頭孢哌酮/他唑巴坦對鮑曼不動桿菌的耐藥越來越多，產生對頭孢哌酮/ 他唑巴坦耐藥，多重耐藥的機制復雜，導致了對多種抗菌藥物耐藥。在對全美2005-2007年三年的細菌耐藥監測中發現，革蘭陰性菌在這三年中對各抗菌藥物的敏感性較為穩定，唯有對鮑曼不動桿菌的敏感性逐年有下降趨勢，而且耐藥、泛耐藥率是不斷在上升，其占全部臨床分離的鮑曼不動桿菌比例由6. 3%升至30.8%。碳青霉烯類藥物是治療鮑曼不動桿菌重癥感染的首選藥物，但近年來碳青霉烯泛耐藥菌株在世界各地陸續出現，從西班牙到挪威，出現了令人擔憂的多重耐藥鮑曼不動桿菌“入侵”現象， 在駐阿富汗和伊拉克美軍和英軍的外傷士兵中流行，造成嚴重的公共衛生問題，伊拉克美軍帶回的鮑曼不動桿菌在美國流行。法羅培南鈉，英文名=Faropenemsodium，化學名稱(5R，6S) _6_[ (IR)-1-羥乙基]-7-氧化-3- [ (2R) -2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽。法羅培南是臨床常用的碳青霉烯類抗生素藥物。他唑巴坦鈉，英文名Tazobactam Sodium，化學名QS，3S，5R) _3_甲基-7-氧代-3-(1Η-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚烷_2_羧酸4， 4-二氧化物。他唑巴坦鈉是一種內酰胺酶抑制劑，具有毒性低，穩定性好，抑酶活性強等優點。對各種類型的內酰胺酶(特別是超光譜內酰胺酶)均有不可逆的抑制作用。
發明內容
為有效地治療鮑曼不動桿菌、特別是針對泛耐藥或多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的感染性疾病，本發明提供一種法羅培南/他唑巴坦的聯合用藥物。為實現上述發明目的，本發明技術方案如下本發明提供了一種法羅培南或其藥用鹽和他唑巴坦或其藥用鹽在制備用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物中的應用。優選地，上述所述的應用，其特征在于法羅培南鈉和他唑巴坦鈉在制備用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物中的應用。上述所述的應用，其中所述的鮑曼不動桿菌包括對碳青霉烯類抗生素和/或 β -內酰胺類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌。例如，對法羅培南鈉、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、頭孢哌酮、頭孢哌酮/他唑巴坦(1 1)具有耐藥或者多重耐藥的鮑曼不動桿菌株。本發明上述所述的應用，其中所述的感染性疾病，例如可選自呼吸相關性肺炎、敗血癥、泌尿系統感染、腦膜炎等，甚至是嚴重的、致死性的感染。優選地，本發明上述所述的應用，其中法羅培南與他唑巴坦的重量比為1 1 1 12，優選法羅培南鈉與他唑巴坦鈉的重量比為1 1 1 12，更優選為1 1、1 3、 1 5、1 8 或者 1 12。本發明還提供一種用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物，其包括法羅培南或其可藥用鹽以及他唑巴坦或其可藥用鹽和任選存在的一種或多種藥學上可接受的載體。作為優選所述的用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物，其特征在于其包括法羅培南鈉和他唑巴坦鈉和任選存在的一種或多種藥學上可接受的載體。其中，所述的藥學上可接受的載體，沒有特別限制，可以為制藥工業上常用藥學輔料或輔劑，以制備合適的藥劑。本發明上述所述的藥物，沒有特別限制，可以為合適的各種給藥途徑的制劑，例如口服給藥制劑如膠囊、片劑、顆粒等，也可以是注射給藥制劑，如水針劑、凍干粉針劑、輸液劑等。優選地，上述所述的用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物，其中法羅培南與他唑巴坦的重量比為1 1 1 12，優選法羅培南鈉與他唑巴坦鈉的重量比為 1 1 1 12，更優選為 1 1、1 3、1 5、1 8 或者 1 12。本發明還提供了法羅培南鈉在制備用于與他唑巴坦鈉一起給藥以治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。本發明還提供了他唑巴坦鈉在制備用于與法羅培南鈉一起給藥以治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。本發明令人驚奇地發現，法羅培南鈉與他唑巴坦鈉聯合用藥組合物對泛耐藥鮑曼菌株具有協同和累加抗菌作用，可治愈臨床上由于泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的臨床感染。 本發明實驗使用了耐亞胺培南菌株全部攜帶鮑曼不動桿菌染色體天然固有的blaOXA-51 基因，結果耐亞胺培南菌株全部攜帶blaOXA-51的鮑曼不動桿菌表現為對法羅培南鈉/他唑巴坦鈉的敏感。本實驗的鮑曼不動桿菌不但對亞胺培南耐藥，同時也選擇了同時對法羅培南鈉、 哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、頭孢哌酮、頭孢哌酮/他唑巴坦(1 1)耐藥，在這些耐藥菌株上使用法羅培南鈉/他唑巴坦鈉組合物。通過對5種不同濃度質量比(1 1， 1 3,1 5,1 8,1 12)的體外抗菌作用研究顯示，法羅培南鈉/他唑巴坦鈉聯合可以顯著提高對耐亞胺培南菌株全部攜帶blaOXA-51基因的鮑曼不動桿菌的敏感性，有明確的而強的抗菌活性。本發明實驗使用了從門診分離鑒定的74株耐亞胺培南菌株中53株攜帶 blaOXA-51基因，21株攜帶23sRNA基因，bla0XA_51、23sRNA組基因是鮑曼不動桿菌染色體天然固有的基因，細菌表現為對內酰胺類抗生素的敏感。法羅培南鈉與他唑巴坦鈉的不同配比均有較強的殺菌作用，1 1到1 12的配比對鮑曼菌的殺菌作用均優于法羅培南鈉的單獨用藥。
具體實施例方式下面通過實施例進一步闡述本發明，但并不對本發明主旨和保護范圍構成限制。實施例1 法羅培南鈉/他唑巴坦鈉體外抗菌作用研究一、材料與方法1.試驗藥品(1)法羅培南鈉(Faropenem)浙江京新藥業生產，批號DK67-1012281，含量 91. 6%。(2)他唑巴坦鈉(Tazobactam Sodium)批號 0481_9801，效價93· 7%。，購自中國藥品生物制品檢定所。以下比例配比以重量計算，其中法羅培南鈉重量以法羅培南鈉折干折純計算，他唑巴坦重量以他唑巴坦鈉折干折純按他唑巴坦計算。2.試驗配比(1)法羅培南鈉(2)他唑巴坦鈉(3)法羅培南鈉他唑巴坦鈉(1:1);(4)法羅培南鈉+他唑巴坦鈉(1:3);(5)法羅培南鈉+他唑巴坦鈉(1:5);(6)法羅培南鈉+他唑巴坦鈉(1:8);(7)法羅培南鈉+他唑巴坦鈉(1 12)。3.試驗菌株本實驗使用了從門診分離鑒定的74株耐亞胺培南菌株中53株攜帶bla 0XA_51基因，21株攜帶23sRNA基因，bla0XA-51、23sRNA組基因是鮑曼不動桿菌染色體天然固有的基因，細菌表現為對內酰胺類抗生素的敏感。此74株的鮑曼桿菌同時對法羅培南鈉、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、頭孢哌酮、頭孢哌酮/他唑巴坦(1 1)也耐藥，屬于多重耐藥鮑曼不動桿菌，質控菌為大腸埃希菌ATCC25922及銅綠假單胞菌ATCC27853。菌株購自中國醫科大學附屬盛京醫院。4.試劑與儀器M-H肉湯和M-H瓊脂(法國生物梅里埃公司)Jaq DNA聚合酶、dNIPs、DNA Maker DL2000、ApaI酶(TaKaRa公司)；恒溫箱(重慶四達公司)、脈沖場凝膠電泳儀(Biorad公司)；凝膠成像系統(基因公司)、比濁儀(法國生物梅里埃公司)、PCR儀(美國Eppendorf 公司)。5.方法5. 1體外抗菌藥物藥敏測定采用國際標準平皿二倍稀釋法。測定各抗菌藥物對各種致病菌的最低抑菌濃度(M IC)。按美國實驗室與臨床標準化研究所(CILQ 2009年規定的臨界濃度，判定每株菌對抗菌藥物的敏感度，求出細菌對所測定的各種抗菌藥物的敏感率(S%)、中介率(1%)及耐藥率(R%)。其中細菌對亞胺培南MIC彡16判定為耐藥。5. 2 脈沖場凝膠電泳(pulsed-field gel electrophoresis, PFGE)煮沸法提取細菌總DNA。基因組DNA使用ApaI酶切后，置入在0. 5mol/L氨基丁三醇-乙二胺四乙酸 (Tris-EDTA)中的1 %瓊脂糖凝膠中，使用6V/cm脈沖場凝膠電泳儀檢測。脈沖時間范圍在 5. 0-8. Os，持續Mh。然后凝膠用溴化乙錠染色，在紫外燈下觀察和拍片留存。5. 30XA酶基因檢測以PCR法檢測4組OXA酶基因。PCR反應體系體積20 μ L，PCR 條件94°C預變性5min，94°C變性25s，56°C退火40s，72°C延伸50s，30個循環后，72°C再延伸6min。PCR產物以1.5%瓊脂糖凝膠電泳和溴化乙啶染色作初步鑒定。PCR引物由上海生工工程公司合成。PCR產物電泳切膠進行純化后測序。將測序結果與GenBank中序列進行比對，確定產物型別。6.對體外抗菌作用的影響因素(1)細菌接種量影響用平皿二倍稀釋法測定5種配比法羅培南鈉/他唑巴坦鈉對測試菌的不同菌量 (IO4、105、IO6、107CFU/ml)對 MIC 值的影響。(2)培養基pH值的影響用平皿二倍稀釋法測定5種配比法羅培南鈉/他唑巴坦鈉對測試菌在不同pH值條件下對MIC值的影響。(3)血清蛋白含量的影響用平皿二倍稀釋法測定5種配比法羅培南鈉/他唑巴坦鈉對測試菌在不同的血清濃度(25^^50^^75% )與不含血清的培養基觀察血清蛋白含量對MIC值的影響。二、結果1.法羅培南鈉/他唑巴坦鈉對53株鮑曼不動桿菌(blaOXA-51)的體外抗菌活性結果見表1。表1.藥物對鮑曼不動桿菌(blaOXA-51)體外抗菌活性
權利要求
1.法羅培南或其藥用鹽和他唑巴坦或其藥用鹽在制備用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于法羅培南鈉和他唑巴坦鈉在制備用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物中的應用。
3.根據權利要求1-2所述的應用，其中所述的鮑曼不動桿菌包括對碳青霉烯類抗生素和/或β-內酰胺類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌。
4.根據權利要求1-3所述的應用，其中所述的感染性疾病可選自呼吸相關性肺炎、敗血癥、泌尿系統感染、腦膜炎等。
5.根據權利要求1-4所述的應用，其中法羅培南鈉與他唑巴坦鈉的重量比為1 1 1 12，優選為 1 1、1 3、1 5、1 8 或者 1 12。
6.一種用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物，其包括法羅培南或其可藥用鹽以及他唑巴坦或其可藥用鹽和任選存在的一種或多種藥學上可接受的載體。
7.根據權利要求6所述的用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物，其特征在于其包括法羅培南鈉和他唑巴坦鈉和任選存在的一種或多種藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求6-7所述的用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物，其中法羅培南鈉與他唑巴坦鈉的重量比為1 1 1 12，優選為1 1、1 3、1 5、1 8或者 1 12。
9.法羅培南鈉在制備用于與他唑巴坦鈉一起給藥以治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。
10.他唑巴坦鈉在制備用于與法羅培南鈉一起給藥以治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的藥物組合物，具體而言，涉及法羅培南或其藥用鹽和他唑巴坦或其藥用鹽聯合用藥物，還涉及所述的藥物組合物的用于治療鮑曼不動桿菌引起感染性疾病的醫藥用途。本發明令人驚奇地發現，法羅培南鈉與他唑巴坦鈉具有協同和累加抗菌作用，按重量比1∶1到1∶12，對耐藥鮑曼不動桿菌具有明顯殺菌作用，顯著優于法羅培南鈉的單獨用藥。
文檔編號A61K31/431GK102225062SQ201110168698
公開日2011年10月26日 申請日期2011年6月22日 優先權日2011年6月22日
發明者廖文廣 申請人:深圳市新泰醫藥有限公司