專利名稱：哌嗪酰胺類化合物在制藥中的新應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種的哌嗪酰胺類化合物在制藥中的新應用。
背景技術：
類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性進行性的自身免疫性疾病，以關節滑膜炎及對稱性、破壞性的關節病變為主要特征。其典型的臨床表現為反復發作的對稱的多發性小關節炎，以手、腕、足、膝等關節最常受累。早期可有紅、腫、熱、痛和關節功能障礙。晚期關節可出現不同程度的強直和畸形，并有骨腐蝕和骨骼肌的萎縮，是一種致殘率較高的疾病。目前抗RA藥物主要有三種非留體抗炎藥(NSAIDS)、慢作用抗風濕藥和糖皮質激素。前者如安吡昔康，美洛昔康，氯諾昔康，塞來昔布；甲氨蝶呤、金制劑、青霉胺、 雷公藤多苷、硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素(CSA)；后者如可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。雖然類風濕關節炎病因和發病機理尚不清楚，但已公認T細胞介導的炎癥在類風關滑膜病變過程中起了很重要的作用。研究已清楚認識到T淋細胞和炎癥有關的炎癥細胞因子和趨化因子介導了 RA組織的損傷。已有報道在炎性類風濕性滑膜液中產生的大量細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素(lL-li3)，lL-6，lL-8在RA的病理生理過程中發揮重要的作用。TNF-a和IL-Ιβ的特定抑制劑的臨床有效性證明促炎細胞因子在RA發病機理中起著重要作用(Ann. Intern. Med. 134，695-701，2001)。本發明的申請人在中國專利200910030051. 8中公開了一種新型的哌嗪酰胺類化合物、制備方法及其治療神經退行性疾病或者治療精神病、癲癇、驚厥以及中風等疾病的用途，但未應用于類風濕關節炎的防治。
發明內容
本發明的目的是提供一種哌嗪酰胺類化合物的新應用，具體是在制備治療類風濕關節炎藥物中的應用。具體的技術方案如下具有式I結構的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關節炎的藥物中的應用，
權利要求
1.具有式I結構的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關節炎的藥物中的應用，
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，R1選自氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基，所述R1的取代基選自芳基、芳基烷基、 低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、商素、羥基、氨基或氰基；R2> R3> R4> R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar選自取代或未取代的噠嗪、噴哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、噴唑或吡唑，所述Ar的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基；R2、 R3、R4、R5 為氫。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，R1選自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，R1選自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4_二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、 吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。
6.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，Ar選自4-甲基-6-苯基噠嗪-3-基、6-苯基噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪-3-基、6-甲氧基噠嗪-3-基、6-三氟甲基噠嗪-3-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羥基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羥基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚_2_基、 5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、B引哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4- 二甲基吡咯-3-基、 3，5- 二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩_2_基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5- 二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、 4,7- 二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑_3_基、 1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6- 二氯吲唑-3-基、批唑-3-基、5-異丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述哌嗪酰胺類化合物為44-(4-氟苯基)哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2，4- 二氟苯基)哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-吡啶哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、0-(4-氟苯基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、0-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉) 甲酮、0-(2-吡啶基)哌嗪基)苯基喹唑啉)甲酮、0-(4-氟嘧啶)哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-吡嗪哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(N-甲基哌嗪基) (4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(N-異丙基哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(N-環己烷哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、吡啶氨基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、 (乙醇胺基M4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(環丙甲胺基M4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、 (環己胺基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(金剛乙胺基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、 (4-(4-吡啶基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(2-吡嗪基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、G-甲基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(4-異丙基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉) 甲酮、(環己烷基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(金剛乙胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、 (環丙甲胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(乙醇胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(3，6-二甲基)嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-(4-乙基)嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-吡啶-6-(3-氟苯基)噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基) (4-羥基-6-苯基噠嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)甲氧基-6-苯基噠嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)溴-6-苯基噠嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)氰基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-三氟甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4，6- 二苯基噠嗪)甲酮、 (2-嘧啶哌嗪基)吡啶基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)三氟甲苯-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-吲哚-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-苯并噻吩-6-苯基噠嗪)甲酮、嘧啶哌嗪基)(2，4- 二氟芐基)-6-苯基噠嗪)甲酮。
8.一種治療類風濕關節炎的藥物組合物，其特征在于，其活性成份為權利要求1-7任一項所述的哌嗪酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明公開了具有如下式I結構的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關節炎的藥物中的應用。其中，R1選自氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分別獨立地選自氫，羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環基；Ar選自取代或未取代的雜芳基；取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。式I。
文檔編號A61K31/501GK102512421SQ20111033517
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者吳東海, 胡文輝, 鐘桂發 申請人:中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院