專利名稱：微囊凍干粉及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑學領域，更具體地說，本發明涉及一種微囊的制備方法。
背景技術：
微型包囊技術(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼，將固態藥物或液態藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊(microcapsule)，簡稱微囊。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質中，形成骨架型的微小球狀實體則稱微球(microsphere)。微囊常用的囊材可分為天然的、半合成或合成的高分子材料。微囊的囊心物除主藥外可以包括提高微囊化質量而加入的附加劑，如穩定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。藥物微囊化方法目前可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法三大類。其中物理化學法又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。物理機械法又分為噴霧干燥法、噴霧凍凝法、空氣懸浮法。納米粒(nanoparticles)是由高分子物質組成的骨架實體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實體上。納米粒可分為骨架實體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。納米粒的一般制備方法有乳化聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法、自動乳化法等。微囊、微球或納米粒主要用途(1)掩蓋藥物的不良氣味及口味；( 提高藥物的穩定性；C3)防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性；(4)使液態藥物固態化便于應用與貯存；( 減少復方藥物的配伍變化；(6)控制藥物釋放速率；(7)使藥物濃集于靶區，發揮癌癥靶向作用，直徑接近IOOnm的納米粒能夠達到肝薄壁細胞組織，能從腫瘤有隙漏的內皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內，提高抗腫瘤藥物的藥效；(8)將疫苗等生物活性物質包囊后，不引起活性損失或變性。此外，納米粒作為口服藥物的制劑載體，可防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化道的失活，提高生物利用度。理想的微囊、微球或納米粒需要達到以下要求(1)微觀形態圓整且不聚集，可以通過制備方法有效控制粒徑范圍，實現藥物的緩控釋作用和靶向遞送的目的；(2)穩定性高，可以長期放置；(3)具有較高的包封率和載藥量，尤其對于熱穩定性差藥物或水溶性生物大分子藥物；(4)容易實現滅菌或無菌操作。目前尚未見到滿足以上所有要求的微囊、微球或納米粒。已有報道的用于包載水溶性藥物的制備方法主要是液中干燥法或復乳逆相蒸發法，由于制備過程復雜且需要加熱等劇烈條件，因此不適宜包載對于熱穩定性差的生物大分子藥物。目前作為藥物載體的微囊、微球或納米粒對于水溶性藥物包載能力較差，并且突釋效應嚴重。
發明內容
本發明要解決的技術問題是針對現有的微囊結構的不足之處，提供一種具有高分子親水膠體為囊心和生物降解高分子材料為囊膜的微囊的制備方法。明膠等高分子親水膠體溶液對于水溶性藥物具有較好的吸納能力，但很難長期保存；W/0型微乳溶液分散度大， 但內水相載藥量低；固體分散體具有很好的固態分散體系，但需要大量的載體，且存在老化現象；冷凍干燥工藝得到的微囊穩定性最高，但冷凍干燥后的微囊凍干品溶解于水后形成的微囊粒徑增大且容易聚集。發明人經過大量實驗，創新性地將“膠體技術”、“乳劑技術”、 “微乳技術”、“固體分散體技術”、“冷凍干燥工藝”有機融合成一體，集成了膠體和乳劑的高載藥量、微乳和固體分散體技術的高分散性、冷凍干燥工藝的高穩定性等特點，探索出一種具有高分子親水膠體為囊心和生物降解高分子材料為囊膜的結構的微囊(簡稱為膠核微囊)的制備方法，克服傳統微囊包載水溶性藥物存在的載藥量低、藥物包封率低、突釋效應明顯等問題，并且提高了冷凍干燥效率，縮短了冷凍干燥周期。本發明的膠核微囊制備方法的關鍵技術組合為①制備高分子親水膠體溶液的水相，用于容納水溶性藥物；②制備含生物降解高分子材料、乳化劑和凍干支持劑的叔丁醇油相；③水相轉入油相中形成W/0型乳劑；④采用攪拌、超聲或高壓均質處理形成粒徑均一的 ff/ο型乳液或Wo型微乳溶液；⑤超低溫速凍處理，使Wo型乳液或Wo型微乳溶液形成叔丁醇為分散基質的固體分散體；⑥固體分散體冷凍干燥形成微囊凍干粉。以胰島素為例，按照質量計算處方組分配比。實驗組1 將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將5份分子量1萬的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，60kHZ連續超聲處理aiiin形成W/0型微乳，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。實驗組2 將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將5份分子量1. 5萬的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，75:25)、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，60kHZ連續超聲處理aiiin形成W/0型微乳，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。實驗組3 將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將5份聚3-羥基丁酸酯(PHB)UO份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，60kHZ連續超聲處理aiiin形成W/0型微乳，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。實驗組4 將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將5份丙烯酸樹脂Eudragit S100、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，在SOOrpm速度下攪拌混勻，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。實驗組5 將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將5份分子量1萬的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，在600rpm速度下攪拌20min，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。實驗組6 將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將2份分子量1萬的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和100份泊洛沙姆溶解在500份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，在450rpm速度下攪拌混勻，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。實驗組7 將1份高分子親水膠體材料溶解在20份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將1份分子量2萬的乙交酯丙交酯共聚物(？11^，50:50)、5份聚氧乙烯氫化蓖麻油和10份泊洛沙姆溶解在100份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，在300rpm速度下攪拌30min，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微
囊凍干粉。發明人設置了對照試驗進行觀察，對照試驗組如下
對照試驗組1 (不加高分子親水膠體材料)按照質量計算，將5份胰島素溶解在50份水中形成水相；將5份分子量1萬的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，混勻，60kHZ連續超聲處理aiiin形成W/0型乳液，采用液氮超低溫速凍成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。對照試驗組2 (不經過超低溫速凍處理):按照質量計算，將1份高分子親水膠體材料溶解在50份水中，加入5份胰島素，混勻形成水相；將5份分子量1萬的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氫化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中， 形成油相；將含有水溶性藥物的水相分散到油相中，混勻，60kHZ連續超聲處理aiiin形成W/ 0型微乳，放置于-20°C冰箱中8小時形成固體，冷凍干燥周期為30h，形成微囊凍干粉。結果如表1，實驗組的胰島素微囊凍干粉溶解于水后，微觀形態圓整，分散均勻，藥物包封率很高，無突釋效應。此外，實驗組4制備的胰島素微囊在弱酸和中性環境下不釋放藥物，在PH 7以上的堿性環境中才有藥物釋放，體現出很好的pH敏感性能，有利于發揮體內胃腸道定位釋藥作用。實驗組5的結果表明，通過調節攪拌速度可以控制微囊的粒徑，實驗組6和7結果表明，進一步調節凍干支持劑和叔丁醇的質量配比可以控制微囊的粒徑。對照組1和2結果表明，不加高分子親水膠體材料作為囊心或不經過超低溫速凍處理，都會導致微囊粒徑增大，易聚團，包封率降低且存在突釋效應。表1胰島素微囊的質量評價
權利要求
1.一種微囊凍干粉，其特征在于該微囊凍干粉中各組分質量配比為1份親水膠體材料，0. 01-50份水溶性藥物，1-50份高分子可降解材料、5-100份乳化劑和10-1000份凍干支持劑，微囊凍干粉中水分含量低于3%。
2.一種如權利要求1所述的微囊凍干粉的制備方法，其特征在于按照質量配比計算， 將1份親水膠體材料溶解在20-200份水中，加入0. 01-50份水溶性藥物，混勻形成水相；將 1-50份高分子可降解材料、5-100份乳化劑和10-1000份凍干支持劑溶解在400-4000份叔丁醇中，形成油相；將水相分散到油相中形成W/0型乳液，采用攪拌、超聲或高壓均質處理形成粒徑均一的W/0型乳液或W/0型微乳溶液，采用超低溫速凍工藝形成固體分散體，冷凍干燥除去叔丁醇，形成微囊凍干粉，微囊凍干粉中水分含量低于3% ；臨用前按照質量配比計算，1份該微囊凍干粉溶解于5-100份的水性介質中，可迅速分散形成高分子親水膠體為囊心和高分子可降解材料為囊膜的微囊，水溶性藥物分散于親水膠體囊心中。
3.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于所述的水相或油相中還可以加入的藥學公知的PH調節劑，用于提高藥物在水相中的溶解度，所述的pH調節劑質量配比范圍為0.01-10份質量配比計算，所述的pH調節劑包括有機酸、有機堿、無機酸、無機堿、強酸弱堿鹽、強堿弱酸鹽、多元酸的鹽。
4.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于所述的水相或油相中還可以加入藥學公知的致孔劑，用于控制藥物釋放速度，所述的致孔劑質量配比范圍為0. 1-10份，所述的致孔劑包括甘油、丙二醇、乙二醇。
5.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于所述的水相或油相中還可以加入藥學公知的助乳化劑，用于減少乳化劑用量，所述的助乳化劑質量配比范圍為0.01-10份， 所述助乳化劑包括乙醇、油酸及其酯、甘油及其酯。
6.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于所述的水相或油相中還可以加入藥學公知的抗氧化劑，用于增加載藥微囊在儲存過程中的穩定性，所述的抗氧化劑質量配比范圍為0. 1-10份，所述的抗氧化劑包括維生素E、維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二丁基苯酚、叔丁基對羥基茴香醚，優選維生素C、維生素E、二丁基苯酚、叔丁基對羥基茴香醚。
7.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于所述的水相或油相中還可以加入藥學公知的穩定劑，用于增加藥物在制備和儲存過程中的穩定性，所述的穩定劑質量配比優選范圍為0.01-10份，所述的穩定劑包括人血清白蛋白、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、富馬酸、枸櫞酸、棕櫚酸、人體必需氨基酸。
8.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于通過調節叔丁醇和凍干支持劑的質量配比可以控制微囊的粒徑，叔丁醇和凍干支持劑的質量配比越高，制備得到的微囊粒徑越小。
9.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于通過調節攪拌速度、超聲功率或高壓均質循環次數可以控制微囊的粒徑，攪拌速度越快、超聲功率越高或高壓均質循環次數越多，制備得到的微囊粒徑越小。
10.如權利要求2所述的微囊制備方法，其特征在于所述的超低溫速凍是指在_35°C 以下的環境中迅速冷凍的工藝，包括在液氮、二氧化碳干冰、超低溫乙醇或超低溫冰箱的環境中迅速冷凍的處理工藝。
全文摘要
本發明涉及一種微囊及微囊的制備方法，該微囊具有高分子親水膠體為囊心和生物降解高分子材料為囊膜的結構，水溶性藥物分散于親水膠體囊心中，該微囊采用微乳技術、超低溫速凍技術等多種技術結合冷凍干燥工藝制備，微囊粒徑大小可以控制，微囊載藥量大、藥物包封率高，并且微囊粒徑均一且不聚集，藥物釋放行為可控。該微囊適用包載水溶性藥物，尤其適用于熱穩定性差的藥物和蛋白、多肽、多糖等大分子藥物，可應用于注射、口服、黏膜、皮膚、創面、腔道的局部或全身治療的多種劑型。
文檔編號A61K9/50GK102552215SQ20121002248
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月2日 優先權日2012年2月2日
發明者不公告發明人 申請人:魯翠濤