采用磺丁基-β-環糊精配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法
【專利摘要】本發明公開了一種采用磺丁基-β-環糊精配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法，包括步驟：1）將磺丁基-β-環糊精溶解于水中，配制成磺丁基-β-環糊精溶液；2）稱取四氫化萘類化合物，將其溶解于磺丁基-β-環糊精溶液中，形成均一穩定的高濃度四氫化萘類化合物溶液。本發明操作簡單，而且配制快速，解決了四氫化萘類化合物溶解度不佳的難題，可廣泛應用于均一穩定的高濃度四氫化萘類化合物溶液的配制。
【專利說明】采用磺丁基-β -環糊精配制高濃度四氫化萘類化合物均
一穩定溶液的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法，特別是涉及一種采用磺丁基-β -環糊精(SBECD)，快速簡便配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法。
【背景技術】
[0002]四氫萘類化合物結構新穎，是一種選擇性5-ΗΤΑ受體拮抗劑。近來，發現此類化合物在體外有顯著抗真菌活性，極具開發價值。目前，已經上市的四氫化萘類化合物如磷酸萘酚喹，對各種瘧原蟲裂殖體及某些種株瘧原蟲配子體和組織期原蟲有殺滅作用，對抗藥性瘧原蟲有良好的治愈作用，對瘧原蟲有長效預防作用。另外，8環取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘等其他多種四氫化萘類化合物都具有一定開發價值。
[0003]進行四氫化萘類化合物臨床前開發研究時，需要將四氫化萘類化合物配制高濃度的均一穩定的溶液。然而，四氫化萘類化合物溶解度差，多種常用溶媒溶解都難以形成均一穩定的高濃度溶液，因此，配制均一穩定的高濃度四氫化萘類化合物溶液往往成為開發該類化合物的障礙之一。
[0004]目前，通過文獻檢索，沒有找到能夠方便快速配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的文獻資 料。
[0005]研究證明，采用如下常用溶媒溶解四氫化萘類化合物一8環取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘時，均難以形成高濃度均一穩定溶液:
[0006]1、用0.9%生理鹽水為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液，調節pH至7.0時亦無溶解跡象。用生理鹽水稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產生沉淀。
[0007]2、用DMA (二甲基乙酰胺):無水乙醇的體積比為1:9的的混合液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜
置即可產生沉淀。
[0008]3、用0.5% (w/v)吐溫80水溶液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液，當稀釋至15mg/mL時、37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產生沉淀。
[0009]4、用DMSO (二甲基亞砜):PEG 400:純水的體積比為1:3:1的混合液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜
置即可產生沉淀。
[0010]5、用聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor? EL):無水乙醇:0.9%生理鹽水的體積比為1:1:8的混合液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產生沉淀。
[0011]磺丁基-β-環糊精(SBE⑶)作為陰離子型高水溶性環糊精衍生物，能很好地與藥物分子包合形成非共價復合物，提高藥物的穩定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良氣味，但是，也沒有文獻顯示磺丁基-β -環糊精(SBECD )可以配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液。
【發明內容】
[0012]本發明要解決的技術問題是提供一種采用磺丁基-β-環糊精(SBE⑶)配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法。通過該方法，可解決部分四氫化萘類化合物難以快速簡便地配制成高濃度均一穩定溶液的難題。
[0013]為解決上述技術問題，本發明的采用磺丁基-β-環糊精(SBE⑶)配制高濃度四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法，包括步驟:
[0014]I)將磺丁基-β -環糊精溶解于水(包括去離子水)中，配制成磺丁基-β -環糊精溶液；
[0015]2)稱取四氫化萘類化合物，將其溶解于磺丁基-環糊精溶液中，形成均一穩定的高濃度四氫化萘類化合物溶液。
[0016]所述步驟I)中，磺丁基-β -環糊精溶液的重量體積濃度為10%~50% (w/v),即10g/100mL~50g/100mL，優選30%。其中，該磺丁基-β -環糊精溶液可在2~8°C保存。
[0017]所述步驟2)中，四氫化萘類化合物包括:四氫化萘、8環取代的2-氨基-1，2，3,4-四氫化萘等。
[0018]另外,步驟2)中，還可采用輔助溶解方式，包括:加熱。其中,加熱溫度范圍為35~39。。。
[0019]本發明中，對于大多數四氫化萘類化合物(如四氫化萘、8環取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘)而言，所配制溶液的濃度可以達到25mg/ml以上。
[0020]本發明的方法，操作簡單，而且配制快速，解決了四氫化萘類化合物溶解度不佳的難題，即解決了配制均一穩定的高濃度四氫化萘類化合物溶液的難題，可廣泛應用于均一穩定的高濃度四氫化萘類化合物溶液的配制，有利于加快該類化合物的開發。
【具體實施方式】
[0021]以下實施例中，磺丁基環糊精采用商品化的試劑，純度98%，并且配制的磺丁基-β -環糊精溶液可保存于2~8°C。
[0022]實施例1
[0023]I)將市售的磺丁基-環糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為10% (即10g/100mL)的磺丁基-β -環糊精溶液。
[0024]2)稱取500mg8環取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的10% (w/v)磺丁基-β -環糊精溶液9ml中，并定容至IOml,溶液呈懸浮液。
[0025]3)用10% (w/v)的磺丁基-β -環糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至30mg/ml濃度，形成半澄清溶液，靜置10分鐘后有少量沉淀。
[0026]4)用10% (w/v)的磺丁基-β -環糊精溶液將第3)步驟懸浮液稀釋至25mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無沉淀。
[0027]5)配制好的25mg/ml 8環取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關試驗，也可稀釋至目標濃度后用于相關試驗。[0028]實施例2
[0029]I)將市售的磺丁基_β -環糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為30% (即30g/100mL)的磺丁基-β -環糊精溶液。
[0030]2)稱取500mg 8環取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的30% (w/v)磺丁基-β -環糊精溶液9ml中，并定容至IOml,溶液呈懸浮液。
[0031]3)用30% (w/v)的磺丁基-β -環糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至30mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無沉淀。
[0032]4)配制好的30mg/ml 8環取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關試驗，也可稀釋至目標濃度后用于相關試驗。
[0033]實施例3
[0034]I)將市售的磺丁基-環糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為50% (即50g/100mL)的磺丁基-β -環糊精溶液；
[0035]2)稱取500mg 8環取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的50% (w/v)磺丁基-β -環糊精溶液9ml中，并定容至IOml,溶液呈懸浮液。
[0036]3)用50% (w/v)的磺丁基-β -環糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至30mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無沉淀。
[0037]4)配制好的30mg/ml 8環取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關試驗，也可稀釋至目標濃度`后用于相關試驗。
【權利要求】
1.一種采用磺丁基-β -環糊精配制四氫化萘類化合物均一穩定溶液的方法，其特征在于，包括步驟: 1)將磺丁基-β-環糊精溶解于水中，配制成磺丁基-β -環糊精溶液； 2)稱取四氫化萘類化合物，將其溶解于磺丁基-環糊精溶液中，形成均一穩定的四氫化萘類化合物溶液。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，水包括:去離子水。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，磺丁基環糊精溶液的重量體積濃度為10%-50%。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，磺丁基環糊精溶液的重量體積濃度為30%。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，磺丁基-環糊精溶液在2-8 °C保存。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，四氫化萘類化合物包括:四氫化萘或8環取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，四氫化萘類化合物溶液的濃度達到25mg/ml以上。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，還采用輔助溶解方式，包括:加熱。
9.如權利要求8所述的 方法，其特征在于:所述加熱溫度為35~39°C。
【文檔編號】A61K31/136GK103768010SQ201210402980
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月22日 優先權日:2012年10月22日
【發明者】王友紅, 陳秀芳, 趙宗良, 陸佳佳, 王霞 申請人:蘇州藥明康德新藥開發有限公司, 上海藥明康德新藥開發有限公司, 天津藥明康德新藥開發有限公司