三七總皂苷在制備治療肝纖維化的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了三七總皂苷在制備治療肝纖維化的藥物中的應用，具體地提供了三七總皂苷在制備治療由感染和化學因素所致的肝纖維化的藥物中的應用。
【專利說明】三七總皂苷在制備治療肝纖維化的藥物中的應用
[0001]摘要
本發明提供了三七總皂苷在制備治療肝纖維化的藥物中的應用，具體地提供了三七總皂苷在制備治療由感染和化學因素所致的肝纖維化的藥物中的應用。
【技術領域】
[0002]本發明涉及一種三七總皂苷在治療肝纖維化中的應用，具體地涉及三七總皂苷在制備治療由感染和化學因素所致的肝纖維化的藥物中的應用。
【背景技術】
[0003]肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝細胞壞死、再生和持續性纖維增生，最終導致肝硬化。現已證實肝纖維化是可逆病變，肝硬化則是不可逆的。因此，在慢性肝病的治療過程中，肝纖維化的防治占有重要地位 三七總皂苷為三七中的主要成分，具有活血祛瘀，通脈活絡。具有抑制血小板聚集和增加腦血流量的作用，用于腦血管后遺癥，視網膜中央靜脈阻塞，眼前房出血等。
[0004]本發明人經過大量的研究證明，三七總皂苷不論是注射給藥，還是口服給藥，對肝纖維化增生均有明顯的抑制作用，即三七總皂苷對肝纖維化具有治療作用。
【發明內容】
[0005]本發明提供了三七總皂苷在制備治療肝纖維化中的應用。
[0006]本發明提供了三七總皂苷在制備治療由感染所致的肝纖維化的藥物中的應用。
[0007]本發明提供了三七總皂苷在制備治療因化學因素所致肝纖維化藥物中的應用。
[0008]本發明還提供了由三七總皂苷和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物組合物，該藥物組合物可以以藥學常規方法制備成片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射液、凍干粉針或注射用乳劑，優選以片劑、滴丸或凍干粉針形式存在。該組合物可以通過口服或注射給藥，注射給藥可以靜脈注射或肌肉注射。
[0009]本發明提供的三七總皂苷可以按照文獻【索建蘭，等，三七總皂苷提取工藝的研究，藥物分析雜志，2011年06期】制備。
[0010]本發明人對三七總皂苷在治療肝纖維化中的作用進行了研究，結果表明三七總皂苷口服和注射給藥均能有效抑制由化學因素或所致的肝纖維化增生。對肝纖維化的研究證明，肝纖維化可由感染(病毒、細菌等)或化學因素引起。雖然引起肝纖維化的因素不同，但其基本的病理演化過程卻十分相似，因此在以動物實驗研究肝纖維化和抗肝纖維化藥物時，常常以化學損傷所致的肝纖維化作為感染和化學因素致肝纖維化的共同代表，并且作為預防和治療用藥的共同模型。以下以化學因素所致肝纖維化為模型，證明三七總皂苷對肝纖維化的作用。
[0011]根據試驗例結果，我們推薦三七總皂苷作為注射用藥時的臨床劑量為1-75 mg/日，優選5-50mg/日。作為口服用藥時的臨床劑量為2-200mg/日，優選6 — 54mg/日，更優選 6 — 18mg/ 日。
[0012]下面結合制備例和實驗例對我們的發明進行更詳細的說明，但不僅限于此。【具體實施方式】
[0013]制備例I三七總皂苷凍干粉針的制備
稱取1.0Og三七總皂苷，加入20ml乙醇使皂苷完全融解，再加入40ml甘油混合均勻。將0.02g的EDTA-2Na加入到40ml注射用水中，使輔料完全溶解。并將上述水溶液加入到藥物溶液中，混合均勻。以0.01mol/L的氫氧化鈉和稀鹽酸調節pH值為5.5±1.0。加入
0.1 %的針用活性炭85度保溫15分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過濾，0.22um的微孔濾膜過濾。濾液分裝于7ml西林瓶中，每支裝量2ml。分裝好的注射劑半壓塞，于凍干機中凍干，壓鋁蓋成凍干粉針劑，20mg/支。
[0014]制備例2三七總皂苷軟膠囊的制備
稱取明膠100g，甘油30g和水130g。取明膠加入適量的水使其吸水膨脹。另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至7(T80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，熔融。保溫f 2小時，靜置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洗凈白布過濾，加入0.0075mgr Fe2O3粉末，混勻，保溫待用。配成的膠液粘度一般為2.8~3.2度。
[0015]稱取三七總皂苷IOg溶于90g聚乙二醇中，加熱使其充分溶解，放至室溫。
[0016]壓制軟膠囊:將已制 好的明膠甘油和當歸油裝入自動旋轉軋囊機中，溫度控制在4(T50°C，壓制出每囊含IOOmg藥液油的軟膠囊，每粒軟膠囊含三七總皂苷10mg。
[0017]制備例3三七總皂苷IOmg片的制備 處方:
三七總皂苷10.0g
微晶纖維素57.0g
乳糖100.0g
羧甲基淀粉鈉10.0g
3%PVPK30水溶液適量
_硬脂酸鎂_LOg_
共制成1000片
操作:稱取處方量的三七總皂苷、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉充分混合均勻，加入3%PVPK3(I水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60°C干燥3小時，26目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后Φ 8mm淺凹沖壓片，調節片重約180mg。
[0018]制備例4三七總皂苷50 mg膠囊的制備 處方:
三七總皂苷50.0g
淀粉150.0g
糊精35.0g
_3% PVPe^的水溶液__
共制成1000粒
操作:稱取三七總皂苷50.0g與等量(50.0g)的淀粉，充分混合均勻，再加入100.0g淀粉
混勻后加入處方量糊精充分混合均勻，將此混合粉末與剩余量的淀粉混合均勻后加入3% 的 PVPk30
水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60°C干燥約3小時，26目篩整粒，裝I號膠囊，調節裝量約230mg，即得。
[0019]
試驗例1:三七總皂苷注射給藥對肝纖維化的影響 材料:
實驗動物及分組，雄性SD大鼠，體重170 — 230 g，將實驗動物隨機分為正常對照組、模型組、三七總皂苷不同劑量組，每組10只。
[0020]三七總皂苷凍干粉針:按說明書所述的制備例方法制備，用前配成注射液。
[0021]實驗方法:
大鼠肝纖維化模型復制及各組處置方法:參考吳孟超等復制大鼠肝纖維化模型的方法【吳孟超，楊廣順.大鼠肝硬變模型復制的研究.中華實驗外科雜志，1984，I (4):145-147】，每4d每100 g體重皮下注射60 %四氯化碳油溶液0.3ml,以5%乙醇水溶液作為溶劑。正常對照組大鼠每4d皮下注射油溶液0.3ml/100g體重，I周后，隔日灌服自來水
0.3ml/100g體重，每日腹腔注射滅菌水0.1ml/ 100g體重(每周6次)，以自來水作為飲料；肝纖維化組大鼠按上述方法造模I周后，隔日灌服自來水0.3ml/100g體重，每日腹腔注射滅菌水0.lml/100g體重(每周6次)；三七總皂苷組大鼠按上述方法造模I周后，隔日灌服自來水0.3ml/100g體重，每日腹腔注射人參皂苷注射液(每周6次)。第4、8周末，各組隨機抽取6只動物，用25%烏拉坦溶液按150mg/ 100g體重腹腔注射麻醉，解剖，門靜脈采血，留取肝組織，部分用I O %中性福爾馬林溶液固定，24 — 48h內制石蠟塊。
[0022]觀察指標及測定方法:
肝組織病理學檢查采用HE染色，纖維增生程度分為0-4級【栗坤，趙玉珍，朱秋霜等.川芎嗪對老齡小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影響.黑龍江醫藥科學，1998;21:4 —5】。用放射免疫方法測定血清透明質酸含量，透明質酸放射免疫分析測定盒購自上海海研醫學生物技術中心，所用儀器為SN-695A型智能放免Y測量儀。肝組織中羥脯氨酸測定采用氧化法，檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所。
[0023]病理學檢查: 正常對照組大鼠肝臟結構正常；模型組大鼠肝臟4周末及8周末均出現明顯的纖維化；三七總皂苷各劑量組中纖維化程度均較模型組輕。
[0024]大鼠血清中透明質酸含量:
4周末與8周末，除大劑量組8周時間點外，三七總皂苷其他時間點大鼠血清透明質酸含量均較模型組低，差異顯著(表1 )。
[0025]表1三七總皂苷對肝纖維化大鼠血透明質酸含量(μ g/L)的影響
【權利要求】
1.三七總皂苷在制備治療肝纖維化的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，三七總皂苷在制備治療因感染所致的肝纖維化的藥物中的應用。
3.根據權利要求1所述的應用，三七總皂苷在制備治療因化學因素所致的肝纖維化的藥物中的應用。
4.根據權利要求1-3任一所述的應用，三七總皂苷可以和藥學上可接受的載體或輔料組成藥物組合物。
5.根據權利要求4所述的應用，藥物組合物可以制成片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射液、凍干粉針或注射用乳劑。
6.根據權利要求1-3任一所述的應用，其可以通過口服或注射給藥。
7.根據權利要求6所 述的應用，注射給藥可以靜脈注射或肌肉注射。
【文檔編號】A61P1/16GK103830297SQ201210486018
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優先權日:2012年11月26日
【發明者】畢玉軒 申請人:青島百草匯中草藥研究所