(-)-石杉堿甲方法及相關組合物和治療方法
【專利摘要】本發明提供(1)制備基本上純的(-)石杉堿甲和基本上純的(-)石杉堿甲衍生物的方法；(2)可用于制備基本上純的(-)石杉堿甲和基本上純的(-)石杉堿甲衍生物的組合物；以及(3)使用基本上純的(-)石杉堿甲和基本上純的(-)石杉堿甲衍生物治療或預防神經障礙的方法。
【專利說明】(-)-石杉堿甲方法及相關組合物和治療方法
[0001]相關申請案/研究支持
[0002]本申請要求2011年3月4日提交的名稱為“Huperzine A”的美國臨時申請序列號61/449，198的優先權權益，該臨時申請的整個內容以引用方式并入本文。
【背景技術】
[0003](-)-石杉堿甲⑴是一種由中草藥千層塔(Huperzia serrata)產生的三環類生物堿。H-)-石杉堿甲(I)是乙酰膽堿酯酶的強效、選擇性和可逆的抑制劑(AChE，Ki=23nM)。2最近的研究已確立，可利用這種活性來抵抗有機磷酸酯化學戰劑，諸如沙林和VX，機理是抑制它們對外周和腦AChE的共價修飾。3大量的證據還表明，(-)_石杉堿甲(I)可減緩神經變性疾病(包括阿爾茨海默病)的進展。4(-)-石杉堿甲(I)在人類中甚至在遠高于其臨床所需劑量的劑量下也耐受良好。5因此，(-)_石杉堿甲⑴的臨床研究是制藥和國防工業大力研究的課題。
[0004](-)_石杉堿甲(I)臨床開發的主要障礙之一是供應。從天然來源中提取的收率較低(干燥草藥的平均收率=0.011%),4a并且過度采收已導致了石杉(Huperziaceae)資源的快速減少。6組合這些問題，生產用物種需要近20年才能達到成熟。6
[0005]全合成提供了石杉堿的替代性潛在來源。對映選擇性合成是非常期望的，因為(+)-石杉堿甲的效力明顯低于天然的(-)-對映體(1)。7(±)-石杉堿甲最早的全合成由Kozikowski和Xia8以及Qian和Ji。9進行了報道。隨后，Kozikowski等人。1?開發了基于手性助劑的路線。在之后的數年中，多個研究小組報道了對Kozikowski路線的改進，11以及石杉堿的完整、12部分、13和正 式14路線。盡管如此，需要16步且收率為約2.8%的基于Kozikowski手性控制劑的路線1CI仍然是合成(_)_石杉堿甲(I)最有效的已公布的路徑。
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[0006]鑒于制備(-)-石杉堿甲的已知方法的大量步驟和相對低的立體化學收率，以及(-)-石杉堿甲作為神經保護劑的重要性日漸增長，需要以有利于放大到商業制造的收率制備基本上純的(-)-石杉堿甲的改進方法。
【發明內容】
[0007]發明概述
[0008]在一個實施方案中，本發明提供通過采用比已知技術明顯更少的步驟的合成以相對高的收率制備基本上純的(_)石杉堿甲和基本上純的(_)石杉堿甲衍生物的新方法。
[0009]在另一個實施方案中，本發明提供制備可用于制造藥學活性成分(包括基本上純的(_)石杉堿甲和基本上純的(_)石杉堿甲衍生物)的各種中間體的新方法。
[0010]在又一個實施方案中，本發明提供可用于制造藥學活性成分(包括基本上純的(-)石杉堿甲和基本上純的(-)石杉堿甲衍生物)的各種新組合物。
[0011]在又一個實施方案中，本發明提供治療或預防神經障礙的方法，包括向患有神經障礙或存在發生神經障礙危險的受試者施用基本上純的(-)石杉堿甲或基本上純的(-)石杉堿甲衍生物。
[0012]在又一個實施方案中，本發明提供制備基本上純的具有下式的(_)石杉堿甲的新
方法:
[0013]
【權利要求】
1.一種制備具有下式的基本上純的(-)石杉堿甲的方法:
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述醇溶劑為甲醇并且所述(_)石杉堿甲通過結晶或快速柱色譜法進一步純化。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述基本上純的㈠石杉堿甲包含低于約百分之一重量比的(+)石杉堿甲。
4.一種制備具有下式的酰胺的方法:
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述有機溶劑為甲苯并且所述醇為乙醇。
6.一種包括制備下式的氰醇的方法:
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述布朗斯臺德酸選自TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸并且所述惰性溶劑為DCM。
8.一種制備基本上為E異構體形式并具有下式的烯化產物的方法:
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述加成-烷基化產物在選自THF或甲苯的溶劑中反應，所述鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化堿為叔丁醇鈉，所述Wittig烯化反應堿選自正丁基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，并且所述Wittig烯化反應有機溶劑選自THF、乙醚或1,4-二噁烷。
10.一種制備具有下式的烯化產物的方法:
11.一種制備基本上純的(_)石杉堿甲的方法，包括: (a)在一鍋法中，在共軛加成反應中使(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮與二甲基苯基甲硅烷基銅酸鋰反應以形成初始烯醇化物以及使所述初始烯醇化物通過3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶)發生烷基化以形成具有下式的加成-烷基化產物:
12.根據權利要求11所述的方法，其中:(a)使所述加成-烷基化產物與雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(LHMDS)或二異丙基氨基鋰(LDA)在THF或甲苯中反應； (b)所述鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化堿為叔丁醇鈉； (c)所述Wittig烯化反應堿選自正丁基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀和二異丙基氨基鋰；并且所述Wittig烯化反應有機溶劑選自THF、乙醚或1，4- 二噁烷； (d)所述氧化二甲硅烷基化布朗斯臺德酸選自TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸； (e)所述氧化二甲硅烷基化惰性溶劑為DCM； (f)所述氰醇脫水有機溶劑為甲苯； (g)所述熱解醇為含水乙醇； (h)所述改進的霍夫曼反應醇溶劑為甲醇；以及 (i)所述(±)石杉堿甲通過快速柱色譜法純化。
13.一種式(I)的化合物:
14.根據權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物，其中所述化合物為:
15.一種式(II)的化合物:
16.根據權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物，其中所述化合物選自:
17.一種制備具有下式(III)的基本上純的(_)石杉堿甲或其衍生物的方法:
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述醇溶劑為甲醇并且所述(±)石杉堿甲通過快速柱色譜法純化。
19.根據權利要求17或18所述的方法，其中所述基本上純的(-)石杉堿甲或其衍生物包含低于約百分之一重量比的(+)石杉堿甲或(+)石杉堿甲衍生物。
20.一種制備具有下式(IV)的酰胺的方法:
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述有機溶劑為甲苯并且所述醇為乙醇。
22.—種制備式(V)的氰醇的方法:
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述布朗斯臺德酸選自TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸并且所述惰性溶劑為DCM。
24.一種制備基本上為E異構體形式并具有式(VI)的烯化產物的方法:
25.根據權利要求24所述的方法，其中使所述加成-烷基化產物在選自THF或甲苯的溶劑中反應，所述鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化堿為叔丁醇鈉，所述Wittig烯化反應堿選自正丁基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，并且所述Wittig烯化反應有機溶劑選自THF、乙醚或1，4- 二噁烷。
26.一種方法，包括通過向患有神經障礙的受試者施用基本上純的(_)石杉堿甲或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物而治療與所述神經障礙相關的一種或多種癥狀，其中所述基本上純的(_)石杉堿甲通過權利要求1所述的方法制備。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述神經障礙為阿爾茨海默病。
28.一種方法，包括通過向存在發生神經障礙危險的受試者施用基本上純的(_)石杉堿甲或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物而預防與所述神經障礙相關的一種或多種癥狀的出現，其中所述基本上純的(_)石杉堿甲通過權利要求1所述的方法制備。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述神經障礙為阿爾茨海默病。
30.根據權利要求26或28所述的方法，其中將一種或多種附加的藥學活性成分共同施用給所述受試者。
31.一種治療神經障礙的方法，包括向有需要的患有所述神經障礙的受試者施用有效量的基本上純的(_)石杉堿甲或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物，其中所述基本上純的(_)石杉堿甲通過權利要求1所述的方法制備。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述神經障礙為淀粉樣相關障礙、精神障礙或與暴露于神經毒素相關或有關的任何障礙、癥狀或影響，所述神經毒素包括但不限于諸如化學戰劑的神經毒素。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述淀粉樣相關障礙與慢性感染或慢性炎癥相關，包括也見于家族性地中海熱(FMF)或長期血液透析患者中的繼發性淀粉樣變性的家族性形式。
34.根據權利要求32所述的方法，其中所述淀粉樣相關障礙包括II型糖尿病及其相關障礙、神經變性疾病諸如癢病、牛海綿狀腦炎、克雅二氏病、阿爾茨海默病、老年系統性淀粉樣變性(SSA)、大腦淀粉樣血管病、帕金森病和朊病毒蛋白相關障礙(例如朊病毒相關腦病)和類風濕性關節炎。
35.根據權利要求32所述的方法，其中所述神經障礙包括抽動穢語綜合征、創傷后應激心理障礙(PTSD)、恐慌和焦慮障礙、強迫性精神障礙、精神分裂癥、發育障礙諸如脆性X綜合征、孤獨癥、疼痛、藥物成癮諸如酗酒、神經變性疾病諸如帕金森病和亨廷頓氏舞蹈病以及中風和缺血性腦損傷、肌萎縮性側索硬化癥和癲癇。
36.一種式(VIII)的化合物:
37.根據權利要求36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物，其中所述化合物為:
38.基本上純的(_)石杉堿甲或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物在制造用于預防與神經障礙相關的一種或多種癥狀出現的藥劑中的用途。
39.根據權利要求38所述的用途，其中所述神經障礙為阿爾茨海默病。
40.基本上純的(_)石杉堿甲或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物在制造用于治療有需要的患者的神經障礙的藥劑中的用途，其中所述基本上純的(-)石杉堿甲通過權利要求1所述的方法制備。
41.根據權利要求40所述的用途，其中所述神經障礙為淀粉樣相關障礙、精神障礙或與暴露于神經毒素相關或有關的任何障礙、癥狀或影響，所述神經毒素包括但不限于諸如化學戰劑的神經毒素。
42.根據權利要求41所述的用途，其中所述淀粉樣相關障礙與慢性感染或慢性炎癥相關，包括也見于家族性地中海熱(FMF)或長期血液透析患者中的繼發性淀粉樣變性的家族性形式。
43.根據權利要求41的用途，其中所述淀粉樣相關障礙包括II型糖尿病及其相關障礙、神經變性疾病諸如癢病、牛海綿狀腦炎、克雅二氏病、阿爾茨海默病、老年系統性淀粉樣變性(SSA)、大腦淀粉樣血管病、帕金森病和朊病毒蛋白相關障礙(例如朊病毒相關腦病)和類風濕性關節炎。
44.根據權利要求41所述的用途，其中所述神經障礙包括抽動穢語綜合征、創傷后應激心理障礙(PTSD)、恐慌和焦慮障礙、強迫性精神障礙、精神分裂癥、發育障礙諸如脆性X綜合征、孤獨癥、疼痛、藥物成癮諸如酗酒、神經變性疾病諸如帕金森病和亨廷頓氏舞蹈病以及中風和缺血性腦損傷、肌萎縮性側索硬化癥和癲癇。
【文檔編號】A61K31/439GK103687849SQ201280020578
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年2月17日 優先權日:2011年3月4日
【發明者】S·赫爾森, M·K·M·鄧 申請人:耶魯大學