專利名稱：：一種來自中藥提取物的白屈菜紅堿的離子對化合物及其制備和應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種來自中藥提取物的白屈菜紅堿的離子對藥物和制備方法，以及該藥物在抗菌方面具體是在人用藥、曾用藥以及日化產品中的制藥用途，特別是涉及含有白屈菜紅堿與有機酸生成的離子對化合物用于獸藥或日化用品的制備，特別指在動物抗菌方向的獸藥及藥物飼料添加劑的應用。
背景技術：
：近年來，由于人類對于抗生素的濫用，細菌對各類抗生素的耐藥性一直呈現快速上升趨勢。中國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出。臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位。例如，上海感染的金黃色葡萄球菌中，80X已經產生了對青霉素G的耐藥性。凱福隆、頭孢三嗪等第三代的頭孢菌素類抗生素的應用已日趨普遍，抗生素品種的選用明顯超前。喹諾酮類抗生素進入我國僅僅20多年，耐藥率已經達60%70%。許多常用抗生素抗菌效能日漸減低，抗生素耐藥已成為全球公共衛生面臨的難題。世界衛生組織(WorldHealthOrganization)稱，面對近半個世紀以來迅速增長的抗生素耐藥問題，醫學界束手無策。在畜牧產業中，細菌的耐藥性問題同樣也非常嚴重。現代化的規模養殖使得仔豬哺乳期從5-6周縮短到3-4周，雖然最大程度發揮了母豬的繁殖性能，但不可避免地產生一些不利影響斷奶后仔豬腹瀉發生頻率明顯增大、仔豬生長受阻、死亡率增加和額外的治療費用加大，而增加了養殖成本。為了預防腹瀉和提高生產性能，經常在斷奶仔豬和生長育肥豬的日糧中添加抗菌性飼料添加劑，如抗生素或抗生素樣生長促進因子。然而，最近幾年公眾對動物產品病原體的耐受性和抗生素殘留的關注日益增加，迫使人們去開發對消費者沒有危害，同時又能起到抗菌作用、預防腹瀉發生的替代產品。在現代中獸藥誕生之前，幾千年來中獸藥為我國的畜牧業發展做出了重大貢獻，例如中草藥在針對動物的殺菌、消炎方面中藥體現出特有的作用。基于中醫藥理論，大多數清熱燥濕類中藥均具有程度不等的殺(抑)菌活性，并已廣泛應用于獸醫領域，且在治療細菌感染方面取得了一些成績。由于中藥的特殊性，細菌較少對中藥產生耐藥性，研究具有高效、廣譜、低耐藥性的中藥藥物，對于治療細菌性炎癥具有強烈的現實意義。其中，作為某些由來自中草藥天然成分組成的生物堿與有機酸生成的離子對化合物具有生物堿和有機酸的抗菌活性，并且生物堿和有機酸可能產生協同作用，從而增強離子對化合物的抗菌活性和擴大抗菌譜，在體內發揮類似于抗生素添加劑的預防動物疾病和促進生長作用。白屈菜紅堿為苯并菲啶類生物堿，又名白屈菜赤堿、白屈菜季銨堿。主要分布在罌粟科、蕓香科、小檗科等植物中。白屈菜紅堿主要從罌粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及蕓香科植物如雙面針、飛龍掌血中提取分離得到或通過合成制備。其藥理作用主要為抗菌、抗炎、殺蟲、殺蛆、改善肝臟功能、抗肝纖維化、增強免疫力、抗腫瘤等，因其在藥理方面的獨特作用已受到高度重視。最新發現白屈菜紅堿能降低四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠模型肝臟組織TGF-P1和a-SMA，從而保護肝臟。白屈菜紅堿也能夠抑制高糖誘導的乳鼠心肌細胞形態和功能的改變，并能抑制PKC-a、PKC_|32、NF_kB和C-fos的表達和活性，對高糖環境中的心肌細胞具有保護作用。白屈菜紅堿分子式C21H1804N+;分子量348.37，結構式如下在使用來自中草藥(罌粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及蕓香科植物如雙面針、飛龍掌血)中提取分離得到或通過合成制備的白屈菜紅堿的研究中，除了使用單一白屈菜紅堿成分用于臨床或畜牧生產中，目前也出現了將白屈菜紅堿與其他成分進行聯合使用的趨勢。例如，中國專利申請200610136957.4、"血根堿或白屈菜紅堿在血吸蟲病防治上的應用"中提到將血根堿與白屈菜紅堿分別進行鹽化處理并混合后以用于防治血吸蟲病，獲得了良好的協同治療效應，同時鹽化處理也提高了藥物的生物利用度。然而，上述方法集中于將二者進行混合或是單一處理，通過聯合使用來產生協同作用，并且所獲得的聯合藥物并不是單一藥物，其理化穩定性和生物利用度均不如純化合物成分。中國專利CN100572380C公開了一種從中藥黃連中提取的小檗堿和另一種中藥成分魚腥草素鈉鹽通過化合反應來生成一種小檗堿離子對化合物。該方法所制備的離子對化合物后，擴大了小檗堿的抗菌譜，增強了抗菌效果，減少耐藥菌株的產生，并且增加了小檗堿的脂溶性，為增加小檗堿的生物利用度提供了可能，從而有望提高小檗堿的臨床療效。然而，該方法必須選擇兩種理化性質相似、且藥理作用相同的大分子基團進行化合，進入體內后兩種分子分別離解發揮藥效，對于本發明而言意味著必須選擇一種與白屈菜紅堿具有理化性質相似、且藥理作用相同的中藥提取物的化合物進行處理，這不但提高了生產成本、加大了反應難度，同時還得根據中草藥的"君、臣、佐、使"藥分關系來確定兩種藥用成分的主次/比例關系，以及必須依靠眾多的臨床實驗加以證明這兩種藥用活性成分能否產生協同效應，這無疑增加了研發白屈菜紅堿復合藥物的難度。綜合所述，目前需要提供一種能夠提高白屈菜紅堿的生物利用度、擴大白屈菜紅堿的抗菌譜、增強白屈菜紅堿藥效、同時引入廉價高效的其他藥用成分的方法及其白屈菜紅堿復合藥物的產品。本發明人基于通過多年對來自中草藥(罌粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及蕓香科植物如雙面針、飛龍掌血)提取物的白屈菜紅堿研究積累，突破對于白屈菜紅堿開發的傳統思路，即不再局限于選擇適于白屈菜紅堿的合適載體或配伍劑，也不再于對白屈菜紅堿選擇理化性質相似、且藥理作用相同的其他藥用化合物來進行處理，而是創造性的選擇一種既能夠增強白屈菜紅堿的抑菌協同效應、又能顯著提高生物利用度的中藥單一成分、同時屬于廉價高效且易進行化合反應的簡單化合物，并將二者非常規地通過分子
發明內容間靜電引力作用結合成新的配對化合物(即離子對化合物)，從而最終獲得一種來自中藥的新的離子對化合物。簡單而言，即發明人通過大量的創造性勞動，意外發現可以選擇一些與白屈菜紅堿具有相同殺菌效應的有機酸基團，將其與白屈菜紅堿進行化合反應，從而獲得能實現本發明目的的白屈菜紅堿復合有機酸的離子對化合物。另一方面，本發明通過大量實驗選擇了多種適于本發明目的的有機酸。因此，水發明第一個目的是首次提供一種來源于中草藥(罌粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及蕓香科植物如雙面針、飛龍掌血)或化合生成的白屈菜紅堿的離子對化合物，其具有通式I所示的結構，通式I其中，有機酸RC00—選自具有抗菌活性的綠原酸、沒食子酸、莽草酸、齊墩果酸、熊果酸、苯甲酸、水楊酸、酒石酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、馬來酸、甘草酸、甘草次酸、鼠尾草酸、對羥基桂皮酸、迷迭香酸、琥珀酸、阿魏酸、原兒茶酸、肉桂酸、咖啡酸、菊苣酸或土槿皮乙酸。在一個實施方案中，所述的有機酸RC00—選自綠原酸、沒食子酸、莽草酸、齊墩果酸、鼠尾草酸、迷迭香酸、苯甲酸、水楊酸。本發明第二個目的是提供制備上述單一化合物(即離子對化合物)的方法，包括根據以下反應式進行制備所述的離子對化合物其中白屈菜紅堿鹽與有機酸鈉鹽反應完全后，產生沉淀，沉淀過濾、干燥得到所述的離子對化合物，白屈菜紅堿鹽酸鹽來自中藥提取物的白屈菜紅堿或化學合成的白屈菜紅堿制成的鹽酸鹽。在一個實施方案中，上述反應中將白屈菜紅堿鹽和有機酸鈉鹽分別在60°C-IO(TC下制成水溶液或飽和水溶液，過濾后再進行混合產生沉淀，過濾，干燥沉淀得到所述的離子對化合物，將所得的離子對化合物通過有機溶劑進行重結晶純化。本發明第三個目的是提供另一種制備上述單一化合物(即離子對化合物)的方法，包括(1)將白屈菜紅堿鹽酸鹽水溶液與有機酸鈉鹽水溶液混合，產生沉淀，沉淀經過濾、干燥得離子對化合物；(2)將源自中藥提取物的白屈菜紅堿或化學合成的白屈菜紅堿溶解于有機溶劑中，然后加入有機酸攪拌直至反應完全，濃縮干燥得離子對化合物；(3)將白屈菜紅堿鹽酸鹽、有機酸鈉鹽分別溶解于水中，然后將兩種溶液按等摩爾比進行混勻、攪拌得到大量沉淀，沉淀經過濾、干燥得離子對化合物；或將源自中藥提取物的白屈菜紅堿或化學合成的白屈菜紅堿溶解于有機溶劑中，并將有機酸溶解于有機溶劑中，然后將兩種溶液按等摩爾比進行混合、攪拌直至反應完全，濃縮干燥得離子對化合物；上述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或氯仿溶劑。在一個實施方案中，上述方法還包括將所得的離子對化合物通過有機溶劑進行重結品純化。在一個實施方案中，上述反應還可以是白屈菜紅堿鹽為鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽或磷酸鹽；所述有機酸鈉鹽是由有機酸與NaOH、Na2C03或NaHC03反應所得。本發明第四個目的提供一種上述方法所制備的白屈菜紅堿的離子對化合物在制備抗菌消炎藥物中的用途，其中在一個實施方案中，所述的藥物是人用藥或獸用藥。本發明第五個目的提供含有上述白屈菜紅堿的離子對化合物的除菌或消炎性日化產品，其中在一個實施方案中，所述的日化產品是化妝品、洗滌用品、口腔用品或身體清潔用品、香味劑、除臭劑、驅蟲滅害產品或其他日化產品等。本發明第六個目的是提供含有上述白屈菜紅堿的離子對化合物的飼料添加劑或藥物飼料添加劑，其中在一個實施方案中，所述的飼料添加劑或藥物飼料添加劑是家禽、牲畜或水產飼料或飼料添加劑。定義除非特別指明，本發明所述的"離子對化合物"，或"離子對藥物"，是指大分子有機酸和有機堿通過分子間靜電吸引結合而生成的水不溶性化合物，具有親水性小，親脂性大的特點，其光譜也與形成離子對化合物之前不同。離子對化合物的形成改變了單體分子溶解性、穩定性等理化性質，并可發揮各自活性，有可能產生協同作用，從而影響藥物療效；同時又易于穿透親脂性的細胞膜，改善吸收。"有機酸"是指一些具有酸性的有機化合物。最常見的有機酸是羧酸，其酸性源于羧基(-C00H)。除非特別指明，本發明所述的"有機酸"，又名"具有抗菌活性的有機酸"是某些中草藥的有效成分，多數具有抗真菌、抗細菌、抗病毒等生物活性。有機酸對動物胃腸的微生物區系有著不同的作用，因為主要有害微生物生長的適宜pH值環境多為中性，而乳酸桿菌等有益微生物適宜在酸性環境中生長繁殖，有機酸通過降低胃腸道環境的pH值來達到間接降低有害病菌數量的作用，另外，有機酸還可以通過破壞病菌的細胞膜、抑制細菌的基礎代謝功能、調節細菌內的pH值和有毒陰離子在細菌內的聚集，達到抗菌作用。由于pH值、濃度和解離狀態的不同，不同有機酸具有不同的抗菌效果。以下表1列出了本發明中所涉及的具有抗菌活性的有機酸結構式表1有機酸結構式7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>"除菌或消炎性日化產品"，指含有本發明離子對藥物的化妝品、洗滌用品、口腔用品或身體清潔用品、香味劑、除臭劑、驅蟲滅害產品或其他日化產品。常見的日化產品包括:美容化妝品、清潔化妝品、護膚品、發用化妝品、藥皂或香皂或洗手液、洗滌劑或洗滌液或洗衣粉、消毒液或消毒劑、洗手液或除垢劑、牙膏、漱口水、鞋油、地板蠟等。"含有上述白屈菜紅堿的離子對化合物的飼料添加劑或藥物飼料添加劑"指用于預防動物疾病的非營養性飼料添加劑，這類添加劑對動物沒有營養作用，但是可以通過防治疫病、促進動物消化吸收等作用來達到促進動物生長、提高飼料報酬，降低飼料成本，獲取更大經濟效益之目的。常見的"含有上述白屈菜紅堿的離子對化合物的飼料添加劑"包括抑菌促生長劑(抗生素、抗菌劑等)、激素類添加劑、酶類添加劑、微生物添加劑、驅蟲藥物添加劑、中藥添加劑、鎮靜類添加劑等。有益效果1.本發明所制備的白屈菜紅堿離子對化合物具有親水性小，親脂性大的特點，改變了單體分子溶解性理化性質，又易于穿透親脂性的細胞膜，改善吸收；2.所制備的白屈菜紅堿離子對化合物既可發揮各自活性，也有產生協同作用，從而提高了生物利用度，進一步提升藥物療效；3.本發明利用白屈菜紅堿與綠原酸，沒食子酸、苯甲酸等有機酸生成的離子對化合物，大大增加了白屈菜紅堿的穩定性，有利于長期保存和體內使用；4.通過將白屈菜紅堿離子對化合物的抗菌活性測定、生物利用度研究和毒理學研究發現，該離子對化合物可增強白屈菜紅堿抗菌效果、提高了白屈菜紅堿的生物利用度，并為擴大白屈菜紅堿的抗菌譜提供了可能，減少耐藥菌株的產生；。具體實施例方式如前所述，根據前面所公開的內容，本領域的專業人員可最大限度地應用本發明。應當指出，本發明旨在提供一種新的抗菌消炎藥物。在以下具體實施方式部分提供了足以證實所述藥物的療效之后，本領域技術人員根據制藥用途、日化產品用途以及飼料用途的常規技術，完全可以預料出本發明的白屈菜紅堿離子對化合物能夠用于上述領域且能實現預期功能，因此下面的實施例可以幫助本領域的技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。白屈菜紅堿制備工藝以博落回提取物或其他含白屈菜紅堿的植物提取物為原料，加入適量水，加熱至609(TC溶解，濾過，濾液流經裝好的大孔吸附樹脂層析柱中，再分別用不同濃度的乙醇-水溶液梯度洗脫，分別收集主要含有白屈菜紅堿的洗脫液，再用乙醇或甲醇在適當條件下進行結晶，晶體加熱溶解于甲醇或乙醇中，加入鹽酸或硫酸與白屈菜紅堿成鹽生成白屈菜紅堿鹽酸鹽或白屈菜紅堿硫酸氫鹽，所得白屈菜紅堿的鹽酸鹽或硫酸氫鹽的純度達98%以上(HPLC)。實施例1:白屈菜紅堿鹽酸鹽與莽草酸鈉鹽生成的離子對化合物的制備方法將白屈菜紅堿鹽酸鹽(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)10.0g溶于1000mL水中，加熱至9(TC以上，直至白屈菜紅堿鹽酸鹽全都溶解，制成白屈菜紅堿鹽酸鹽水溶液(A);將莽草酸鈉鹽1.0g溶于200mL水中配制成莽草酸鈉鹽水溶液(B);在90°C以上條件下將(B)緩慢加入到(A)中，9(TC不斷攪拌，反應30min，冷卻至室溫，過濾，用純凈水充分洗滌沉淀，沉淀6(TC真空干燥，即得淡黃色的晶體，進行力-NMR、13C-NMR、MS分析得到的化合物為的白屈菜紅堿莽草酸離子對化合物。實施例2:白屈菜紅堿與鼠尾草酸生成的離子對化合物的制備方法將白屈菜紅堿(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)10.0g溶于2000mL丙酮中，攪拌溶解。然后直接加入鼠尾草酸IO.0g，常溫下攪拌45min，濃縮，干燥得到固形物，再用乙酸乙酯精制得到淡黃色晶體，進行力-NMR、"C-NMR、MS分析得到的化合物為白屈菜紅堿鼠尾草酸離子對化合物。實施例3:白屈菜紅堿鹽酸鹽與迷迭香酸鈉生成的離子對化合物的制備方法取白屈菜紅堿鹽酸鹽(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)4.5g溶于1L水中，然后加入4.0g迷迭香酸鈉，于8(TC攪拌30min，冷卻后，過濾，洗滌，干燥，再進一步用甲醇精制得到淡黃色晶體。通過進行力-NMR、"C-NMR、MS分析得到的化合物為白屈菜紅堿迷迭香酸的離子對化合物。實施例4:白屈菜紅堿與綠原酸生成的離子對化合物的制備方法取白屈菜紅堿.(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)3.5g溶解于甲醇溶劑中，再直接加入3.5g綠原酸。常溫攪拌30min，濃縮，干燥，再進一步用乙醇精制得到淡黃色晶體。通過進行力-NMR、"C-NMR、MS分析得到的化合物為白屈菜紅堿綠原酸的離子對化合物。實施例5:白屈菜紅堿鹽酸鹽與苯甲酸鈉生成的離子對化合物的制備方法取白屈菜紅堿鹽酸鹽(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)4.5g溶于1L水中，然后加入1.5g苯甲酸鈉，于8(TC攪拌30min，冷卻后，過濾，洗滌沉淀，干燥，再進一步用甲醇精制得到淡黃色晶體。通過進行力-NMR、"C-NMR、MS分析得到的化合物為白屈菜紅堿綠原酸的離子對化合物。實施例6:白屈菜紅堿與沒食子酸生成的離子對化合物的制備方法取白屈菜紅堿(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)3.5g溶解于丙酮溶劑中，再取沒食子酸2.0g溶解于丙酮中，將兩者溶液混合，常溫下攪拌30min。濃縮，干燥，將所得沉淀用乙酸乙酯精制得淡黃色晶體。通過進行力-NMR、"C-NMR、MS分析得到的化合物為白屈菜紅堿沒食子酸的離子對化合物。實施例7:白屈菜紅堿與水楊酸生成的離子對化合物的制備方法取水楊酸1.4g溶解乙酸乙酯100ml中，然后加入.3.5g白屈菜紅堿(由湖南省中藥提取工程研究中心提供)，常溫下攪拌45min，濃縮，干燥，將所得沉淀用甲醇精制的淡黃色晶體。通過進行力-NMR、"C-NMR、MS分析得到的化合物為白屈菜紅堿水楊酸的離子對化合物實施例8:白屈菜紅堿離子對化合物的體外抗菌活性測定將上述所制備的白屈菜紅堿與綠原酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與水楊酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與苯甲酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與沒食子酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與迷迭香酸生成的離子對化合物生成的離子對化合物與白屈菜紅堿進行抑菌活性測定。菌種系湖南省微生物研究所分離鑒定所得，菌種分別是大腸桿菌，金黃色葡萄球菌試驗樣品的配置濃度均為2000iig/mL;抗菌過程中設相應溶解基質對照；采用瓊脂平板擴散法和試管稀釋法測定。MIC測定方法取無菌試管13支，排成一排，除第1管加入1.8mLMH用肉湯稀釋1000倍的菌液，其余每管加入MH肉湯lmL，在第1管加入抗菌藥物原液0.2mL混勻，然后吸取lmL至第2管，混勻后再吸取lmL至第3管，如此連續倍比稀釋至第12管，并從第12管中吸取lmL棄去，第13管為不含藥物的生長對照。37t:培養24h，以無細菌生長的最低濃度為最小抑菌濃度(MIC)。表2體外抗菌實驗結果n=6序實驗w株MIC值ug/mlBBSBBBMBD1—i區3.131.571.571.570.790.792敘腦纏1.570.790.400.790.790.79注B:白屈菜紅堿；BL:白屈菜紅堿綠原酸的離子對化合物；BS:白屈菜紅堿水楊酸的離子對化合物；BB:白屈菜紅堿苯甲酸的離子對化合物；BM:白屈菜紅堿沒食子酸的離子對化合物；BD:白屈菜紅堿迷迭香酸的離子對化合物。經體外抗菌活性測定實驗，上述研究白屈菜紅堿離子對化合物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌具有較強的抑菌作用，其MIC均低于白屈菜紅堿，說明由于白屈菜紅堿與有機酸存在的協同作用，增強了白屈菜紅堿和有機酸生成的離子對化合物的抗菌效果。實施例9:白屈菜紅堿離子對化合物的生物利用度試驗采用HPLC-UV法研究白屈菜紅堿、白屈菜紅堿與綠原酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與水楊酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與苯甲酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與沒食子酸生成的離子對化合物、白屈菜紅堿與迷迭香酸生成的離子對化合物生成的離子對化合物共5種離子對化合物以灌胃方式給藥后的血藥濃度，比較藥代動力學參數，以揭示藥物在動物體內動態變化的規律及其生物利用度。儀器與試劑Agilent1100高效液相色譜儀，QuatPump泵，VWD紫外-可見檢測器，Agilent全自動進樣器，Agilent色譜工作站。移液器，GILSON;FZQ_2型渦旋混合器(江蘇泰縣醫療器械廠)；TGL-16G高速離心機(上海安亭科學儀器廠)。甲醇、乙腈、冰醋酸均為色譜純，鹽酸、乙酸乙酯為分析純，水為亞沸蒸餾水。實驗動物成年Beagle犬，體重(9kg±0.6kg)，雌雄各半。色譜條件色譜柱反相C18柱LichrospherCR(4.6mmX250mrn，5iim);流動相乙腈_1%的冰醋酸水溶液(10:90);流速1.OmLmin—1;柱溫30。C;波長:284nm;進樣量20iiL。血漿樣品處理取血漿樣品0.5mL，加入1%冰醋酸50mL，渦旋混勻，再加入(3molL—1)鹽酸溶液300mL，邊加邊渦旋，加入乙酸乙酯萃取4次，每次2mL，分離乙酸乙酯層，合并，于37t:水浴下N2吹干，殘渣用甲醇200mL溶解，離心，取上清液備用。進樣20yL，記錄峰面積，采用外標標準曲線法以峰面積比值定量。樣品采集與處理給藥前采集空白血樣，給藥組于O，O.25，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，5.0，7.0，9.0，12.0，24.Oh在下肢靜脈取血5mL，將采集到的血樣置含肝素離心管中，離心(2000rmin—010min，取上層血槳-20。C儲存。藥代動力學參數的計算DAS軟件擬合計算，確定房室模型，主要藥動學參數見表3。表3Beagle犬灌胃藥物后的主要藥代動力學參數12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表5可知，處理組3天后基本上不再有白痢雞，并且白痢癥狀得到明顯的改善。相比之下，對照組健康雞在第4天全部患上白痢癥。綜合所述，本發明的白屈菜紅堿離子對化合物具有親水性小，親脂性大的特點，改變了白屈菜紅堿單體分子溶解性、穩定性等理化性質；通過對白屈菜紅堿、有機酸和該離子對化合物的抗菌活性測定，發現白屈菜紅堿和有機酸存在協同作用，兩者生成的離子對化合物的抗菌效果明顯增強；另外，通過對白屈菜紅堿和該離子對化合物生物利用度研究，發現有機酸與白屈菜紅堿生成離子對化合物的生物利用度明顯增加，從而可有效地提高白屈菜紅堿的臨床療效。因此，本發明的白屈菜紅堿離子對化合物具有廣闊的制藥用途前景，并且還可用于動物飼料、日化產品的生產中。權利要求一種白屈菜紅堿的離子對化合物，其具有通式I所示的結構，其中，有機酸RCOO-選自具有抗菌活性的綠原酸、沒食子酸、莽草酸、齊墩果酸、熊果酸、苯甲酸、水楊酸、酒石酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、馬來酸、甘草酸、甘草次酸、鼠尾草酸、對羥基桂皮酸、迷迭香酸、琥珀酸、阿魏酸、原兒茶酸、肉桂酸、咖啡酸、菊苣酸或土槿皮乙酸。FSA00000015381700011.tif2.根據權利要求1所述的離子對化合物，其中所述的有機酸RC00—選自綠原酸、沒食子酸、莽草酸、齊墩果酸、鼠尾草酸、迷迭香酸、苯甲酸或水楊酸。3.權利要求1或2所述的離子對化合物的制備方法，包括通過以下反應進行制備得到的所述的離子對化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中白屈菜紅堿鹽與有機酸鈉鹽反應完全后，產生沉淀，沉淀過濾、干燥得到所述的離子對化合物；白屈菜紅堿鹽酸鹽來自中藥提取物的白屈菜紅堿或化學合成的白屈菜紅堿制成的鹽酸鹽；所述的有機酸鈉鹽中的有機酸選自具有抗菌活性的綠原酸、沒食子酸、莽草酸、齊墩果酸、熊果酸、苯甲酸、水楊酸、酒石酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、馬來酸、甘草酸、甘草次酸、鼠尾草酸、對羥基桂皮酸、迷迭香酸、琥珀酸、阿魏酸、原兒茶酸、肉桂酸、咖啡酸、菊苣酸或土槿皮乙酸。4.根據權利要求3所述的方法，其中上述反應中將白屈菜紅堿鹽和有機酸鈉鹽分別在60°C-IO(TC下制成水溶液或飽和水溶液，過濾后再進行混合產生沉淀，過濾，干燥沉淀得到所述的離子對化合物，將所得的離子對化合物通過有機溶劑進行重結晶純化。5.根據權利要求3任一項所述的離子對化合物的制備方法，由以下三種方式中的任一種方式反應制備得到(1)將白屈菜紅堿鹽水溶液與有機酸鈉鹽水溶液混合，產生沉淀，沉淀經過濾、干燥得離子對化合物；(2)將源自中藥提取物的白屈菜紅堿或化學合成的白屈菜紅堿溶解于有機溶劑中，然后加入有機酸攪拌直至反應完全，濃縮干燥得離子對化合物；(3)將白屈菜紅堿鹽、有機酸鈉鹽分別溶解于水中，然后將兩種溶液按等摩爾比進行混勻、攪拌得到大量沉淀，沉淀經過濾、干燥得離子對化合物；或將源自中藥提取物的白屈菜紅堿或化學合成的白屈菜紅堿溶解于有機溶劑中，并將有機酸溶解于有機溶劑中，然后將兩種溶液按等摩爾比進行混合、攪拌直至反應完全，濃縮干燥得離子對化合物；上述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或氯仿溶劑。6.根據權利要求5所述的方法，還包括將所得的離子對化合物通過有機溶劑進行重結晶純化。7.根據權利要求3-6任一項所述的方法，所述的是白屈菜紅堿鹽為鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽或磷酸鹽；所述有機酸鈉鹽是由有機酸與NaOH、Na2C03或NaHC03反應所得。8.權利要求1或2所述的離子對化合物，或權利要求3-7所制備的離子對化合物在制備抗菌消炎藥物中的用途，其中所述的藥物是人用藥或獸用藥。9.含有權利要求1-7任意一項所述離子對化合物的除菌或消炎性日化產品。10.含有權利要求l-7任意一項所述離子對化合物的的飼料添加劑或藥物飼料添加劑，其中所述的飼料添加劑或藥物飼料添加劑是家禽、牲畜或水產飼料添加劑或藥物飼料添加劑。全文摘要本發明涉及白屈菜紅堿離子對化合物的制備方法和應用。本發明有機酸主要包括綠原酸、沒食子酸、莽草酸、齊墩果酸、熊果酸、苯甲酸、水楊酸、酒石酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、馬來酸、甘草酸、甘草次酸、鼠尾草酸、對羥基桂皮酸、迷迭香酸、琥珀酸、阿魏酸、原兒茶酸、肉桂酸、咖啡酸、菊苣酸或土槿皮乙酸。白屈菜紅堿與有機酸生成的離子對化合物具有抗菌生物活性，本發明涉及含有白屈菜紅堿離子對化合物在藥品、獸藥或日化用品的應用。文檔編號A61K31/4741GK101775022SQ20101011041公開日2010年7月14日申請日期2010年2月9日優先權日2010年2月9日發明者曾建國,杜方麓,談滿良,賀曉華申請人:曾建國