專利名稱：一種含石吊蘭提取物的中藥制劑及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬中藥制劑技術領域，具體涉及一種含石吊蘭提取物的中藥制劑及制備方法和應用。
本發明提供了一種含石吊蘭提取物的中藥制劑，該制劑以石吊蘭提取物、石吊蘭生藥粉和石吊蘭提取物為活性成分與藥用敷料組成。所述的石吊蘭提取物含有具有下述式I結構的石吊蘭素(5，7-二羥基-4’，6，8-三甲氧基黃酮) 式1本發明含石吊蘭活性成份的中藥制劑為由0-20％石吊蘭生藥粉和80-100％石吊蘭提取物與藥用輔料組成的各種口服制劑。
本發明所要解決的另一技術問題是公開上述含石吊蘭活性成份的中藥制劑在制備治療抗結核藥物中的應用。
所述的藥物可用于治療頸淋巴結核、骨結核、腸結核及肺結核等。
本發明用石吊蘭中藥制劑治療20例骨結核臨床觀察結果如下病例資料1.部位胸腰椎結核14例，占70％髖關節結核5例，占25％肘關節結核1例，占5％伴冷膿瘍腫塊潰破有瘺管者6例伴冷膿瘍腫塊未潰破者2例2.年齡最大74歲，最小6歲3.病員20例病員均無手術指征或不愿手術者，長期服用抗結核西藥不見功效。其中臥床不起者12例，占60％4. 20例病員均根據病史癥狀、體征及X線拍片診斷為骨結核者治療方法我們采用煎劑和片劑同時口服，每日煎劑100毫升，分二次服，另用片劑12片，分三次服，每日總劑量相當于含生藥50克。
治愈標堆1.全身方面一般健康情況明顯改善，飲食正常，血沉正常。
2.局部方面局部不酸痛，不腫，無服腫，瘺管愈合良好。
3.X線所見軟組織不腫，膿腫消失，死骨吸收，病灶趨向靜止。
4.起床活動一年后，或參加工作半年后仍能保持以上三個條件者即為治愈。
療效觀察本組20例患者經用石吊蘭治療持續一年左右者10例，其中臨床痊愈7例。顯效3例，痊愈率和顯效率達100％，其余10例患者僅治療2-6個月尚未完成療程，其中顯效6例，好轉3例，1例服石吊蘭5個月效果不明顯自動停藥，屬無效1例。
典型病例例一、病員史蘭卿，女，52歲，骨結核病卡——6，干部，根據癥狀，體征及X線拍片檢查診斷為腰3、4、5椎體結核，伴有腹部冷膿瘍痿管，排出多量膿液，臥床六年之久，曾服多種抗癆藥物五年有余均未見效。1973年3月經我院醫生出診用草藥石吊蘭治療，服藥二個月后即能起床行走，親自來院門診，腹部瘺管完全愈合，四個月后能獨自行走乘車，買菜做飯，飲食如常，體重增加，自覺癥狀良好，血沉正常。74年8月10日在瑞金醫院傷骨科拍片復查腰3、4、5結核病灶靜止穩定，76年1月拍片腰椎結核靜止期，腰部創口愈合光滑平坦。隨訪三年情況良好。
例二、病員孫云德，男，33歲，骨結核病卡——82，小學教師。病史10余年，經X線拍片診斷為左髖關節結核，伴左大腿冷膿瘍瘺管，臥床不起，曾服抗瘍藥物無效。1975年11月乘汽車用擔架送來醫院門診，用石吊蘭治療一個半月，瘺管收口愈合，迄今未復發，三個月后開始下床活動。五個月后能步行外出，起始時用手杖，7個月后棄杖獨自行走，病情逐漸好轉，血沉正常，服石吊蘭10個月后即恢復教師工作一直到現在。77年10月26日拍片復查左髖關節結核靜止。目前左髖關節活動功能基本上與右側相同，能舉腿90度，肌肉萎縮較前明顯改善，能步行5、6里路程，并能騎自行車。隨訪1年余病情穩定，情況甚佳。
療程概況每天約50克生藥，6個月為1療程。在臨床痊愈后繼續服1年維持量，治愈后觀察2年以內者為近期療效，2年以上者為遠期療效。
小結一、結合性冷膿瘍瘺管或竇道是一種長年累月難以治好的并發癥，如引起嚴重的混合感染和體力消耗，其危害性更大。本組病例中竇道不收口最長者持續6年之久，大部分均在半年以上，瘺管流膿不止，給病員帶來很大痛苦。石吊蘭治療結核性瘺管有非常明顯的效果，在6例骨結核并發瘺管的病員中，3例在服石吊蘭三個月瘺管即愈合，迄今未復發。其他3例平均在半年左右瘺管均收口愈合。對用于結核性膿胸瘺管、結核性胸壁炎瘺管等亦有同樣效果。
二、本組10例患者，其中8例均臥床不起，有些病員同時患有幾種疾病或老年體弱均無手術指征，或不愿接受手術治療者，均曾服用抗結核藥物不見明顯效果者，服石吊蘭治療后平均在3-6個月后都能起床行走，治療1-2年，其中7例臨床痊愈，3例顯效，恢復工作者6例，另1例退休職員。
三、石吊蘭水溶液經提煉后能在8微克濃度下對抗酸桿菌能起抑制作用，這是目前在草藥中對抑制結核桿菌最強的一種新藥。石吊蘭體外抑菌試驗濃度低于一類二類藥物，因此對石吊蘭的血濃度試驗及藥理機制亟需作進一步的科研工作。
四、石吊蘭治療骨結核有顯著療效，但病例不多，時間不長，尚須進一步作臨床觀察。
本發明的石吊蘭中藥制劑治療頸淋巴結核92例結果如下一、臨床資料本組92例病例大多數病程長、塊腫大、病情復雜，絕大多數曾應用抗癆治療無效。本組病例男性30例、女性62例，患者年齡大小均有，其中21-40歲計46例占50％。病程短者半年，長者達12年之久。本組病例中有28例收住病房治療觀察，其余均門診治療。本組病例有4例合并短期使用卡那霉素，余均采用單味石吊蘭治療。
表1 病程、手術史及曾用抗癆治療概況 淋巴結核塊腫主要分布在頸部，少數發觀在腋窩，腹股溝等部位。塊腫大小直徑大多在2-5cm之間。潰破或有瘺管者也占一定比例。
表2 淋巴結核塊腫概況 二、治療方法石吊蘭糖漿每100ml含50克石吊蘭干草，每次50ml每天2次口服。片劑每日服用3次，每次5片，相等于用60克生藥。一個療程為30天。
三、療效觀察1.療效標準(1)臨床治愈——淋巴結腫塊吸收消失或吸收縮小，成較小之纖維樣組織，瘺管愈合，自覺癥狀消失，一般情況良好者。
(2)顯效——淋巴結腫塊基本消失，瘺管愈合，無明顯自覺癥狀，一般情況良好者。
(3)好轉——淋巴結腫塊吸收縮小50％，瘺管接近愈合，自覺癥狀改善，一般情況好轉者。
(4)無效——治療前后臨床癥狀無變化者。
2.療效分析根據上述標準分析，本組92例患者治療后屬臨床治愈者70例，顯效15例，好轉5例，無效2例，總有效率達97.83％。
表3 療效統計
3.療程概況每日50克，30天為一療程。其中四例患者經過15天治療即達臨床全愈。隨訪一年10個月達到遠期療效金愈(觀察一年以上者為遠期療效、一年以內者為近期療效)表4 療程和療效比較(總92病例)
治療三個月達顯效以上者64例，占69.4％，四個月后顯效者92.4％。
4.診斷依據本組84％病例均經穿刺或活撿切片，病理證實為結核者，16％病例在排除其它病交后，依據病史及典型癥狀，結合臨床實踐診斷為淋巴結核。
5.癥狀改變根據不同類形的病例，在治療過程中，其癥狀的改變也不相同，干緒壞死型病例治療前塊腫堅實，在服藥10天后開始變軟，化成膿液，塊腫可捫到明顯波動感。此時采用針刺抽液排膿或進行局部切開排膿，切口口徑一般2cm。亦有一部分病例不排膿而自行吸收消散。我們對15例患者，塊腫在4cm以上者采用了切開引流，創口愈合時僅如赤豆或米粒樣疤痕。對肉芽結核生塊腫，化膿者較少，在服藥后逐漸吸收消失，但進程較緩慢。對纖維型腫塊較小，吸收進程緩慢，均不化膿。
6.典型病例(1)姚××，男，工人，1966年起兩頸患有淋巴結核，經活檢證實結核性。在他院抗癆治療，計用鏈霉素150克，內服異煙肼16個月，異煙肼局封，后因效果不著，進行手術切除，留有7公分長之疤痕一處。71年起右鎖骨上繼發淋巴結塊腫二枚，伴有接管，深度1.5cm，多粘性分泌物。二枚淋巴結均有3.5×4.5cm大，質地堅硬與鎖骨粘連，診斷為右頸淋巴結結核，干絡壞死型，伴瘺管，72年8月16日住院，應用單味草藥治療7天后，瘺管愈合，塊腫明顯縮小，服藥14天潰瘍及瘺管愈合，塊腫均吸收消失，無繼發性淋巴塊腫，隨訪一年10個月情況良好，遠期療效全愈。
(2)管××，女，23歲，工人，1969年左鎖骨上淋巴結塊腫，在外院手術切除。71年左頸淋巴結腫塊又復發持續遷延不愈，曾在外院進行多種治療均無效果，切片活檢找到抗酸菌。73年7月來院治療，左頸乳突肌中段有大面積潰破，上面一枚3×3.5cm，下面一枚2×3cm頸項活動受限。住院病房用草藥石吊蘭一個月，潰瘍面愈合良好。二枚淋巴結塊腫完全吸收消失，血沉正常，癥狀消失。隨訪9月情況良好。近期療效全愈，(3)蔣××，22歲，學生，頸淋巴結腫痛6年，曾用抗癆藥物治療無效，74年3月25日穿刺證實為結合性淋巴結。4月8日來院門診治療一月，二枚塊腫吸收消失，自覺癥狀良好，一般情況好，近期療效痊愈。
除上述之外，本發明的應用已達上萬余例病人，遍及全國二十九個省市，從其中的779例統計分析，病例選擇均經穿刺或切片確診為淋巴結核者，根據上海市石吊蘭協作組療效標準確定療效，共計痊愈542例，達69.6％，顯效150例，達19.3％，好轉63例，達8.1％，無效24例，達3％，總有效755例，達97％，療程最長6個月-1年，最短1個月，一般均在3個月左右。男女之比為1∶25，用于腎結核20例，療程1年10例，痊愈7例，達70％，顯效3例，達30％，總有效10例，達100％，療程3-6個月10例，顯效6例，60％，好轉3例，30％，無效1例，10％，總有效9例，達90％。
本發明的再一目的是提供了上述含石吊蘭提取物中藥制劑的制備方法，該方法包括下列步驟1、取生藥總量0-20％的石吊蘭，滅菌處理后，打成細粉，過100目篩，備用；2.取剩余生藥量石吊蘭加水煎煮2次，合并濾液，自然沉淀取上清液，濃縮至比重1∶1.35(80-85℃測)，得浸膏備用；3.取步驟2制得的浸膏，加入步驟1制得的石吊蘭細粉，按常規方法制得各種口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑等。
對本發明石吊蘭提取物純化，證明石吊蘭提取物中含有石吊蘭素，具體制備如下(1)將石吊蘭水提干浸膏，用丙酮加熱回流提取，將提取液濃縮至小體積，析出石吊蘭粗晶。
(2)精制粗晶用少量氯仿溶解，用硅膠柱(200目，I-III級)層析，氯仿洗脫，有黃酮反應的分流合并，蒸干，丙酮重結晶，得黃色長針晶，即石吊蘭素。
對上述方法制得的石吊蘭素進行鑒定鑒定石吊蘭素為黃色結晶體，化學成分為5，7-二羥基-4’，6，8-三甲氧基黃酮。結構(C18H16O7)如(式I)所示，熔點195-6℃，不溶水，微溶于乙醚、石油醚和苯，可溶于丙酮和氯仿，對三氧化鐵、鎂粉+HCl為陽性反應，故知屬黃酮類。用10％硫酸加熱水解，對費林氏反應為陰性，應為黃酮甙元。 式I經質譜(M+344)與元素分析分子式為C18H16O7
計算值％C 62.79H 4.68實驗值％C 63.42H 4.83(1)紫外光譜入Max(甲醇)388毫微米(10g＝4.23)，280毫微米(10g＝4.43)加甲醇納為382毫微米，299毫微米(肩)，288毫微米，加三氯化鋁為413毫微米(肩)，360毫微米，314毫微米，290毫微米(肩)，265毫微米(肩)；加三氯化鋁/HCl為400毫微米(肩)，356毫微米，310毫微米，266毫微米，加醋酸鈉/硼酸為329毫微米(肩)，290毫微米。與從Iva nevadensis里提取的內華頓素(Nevadensin)基本一致。
(2)紅外光譜入Max(MeOH)1390 1265 3380cm-1示有酚基的特征峰。
①乙酰化石吊蘭素按常法用醋干吡啶乙酰化，丙酮重結晶，得白色結晶，熔點172-4℃，對三氯化鐵為陰性反應，故知5、7位羥基皆被乙酰化。
紅外光譜VC＝0 1640cm-1(Ar-Co-C＝C)，1770cm-1(COOR)。元素分析C22H20O9。
計算值％C 61.68H 4.71實驗值％C 61.73H 4.69②甲基化石吊蘭素按常法重氮甲烷甲基化，乙醇加小數活性炭脫色進行重結晶，析出白色結晶，略帶微黃色，對三氯化鐵為陰性反應，知5、7位羥基都甲基化了，熔點153-4℃，與文獻記載的紅桔素(Tangere-tin)5、6、7、8、4’-五甲氧基黃酮一樣。
核磁光譜8 3.76(3H)，3.82(6H)，3.92(3H)及4.00(3H)示五個芳香核上的甲氧基；8 6.48(1H)示C3-H，8 6.8-7.0和87.68-7.84(4H)示C2’、C3’C5’、C6H為A2B2型。
根據上述數據，證明體外結核菌有效的酯溶性成份為石吊蘭素(Nevadensin)，即5、7-二羥基-4’、6、8-三甲氧基黃酮。
為了確保本發明制劑的質量，采收石吊蘭藥材是較重要的因素，石吊蘭系高山巖石懸崖上之附生物，無法種植。經藥物分析在酯溶部分分離出一種黃酮甙元，重要分布在葉中，莖中較少，地下莖中甚微，同時于夏末秋初采收的藥材含黃酮甙元較高，為此，石吊蘭的大量采收季節應在夏秋為宜。采收方法用割取地上部分，保留地下莖，以利再繁殖，不致因大量采收而使藥源減少。這樣才能使野生藥材資源取之不盡，用之不竭。
本發明的石吊蘭中藥制劑為治療結核病提供了新的有效中藥，能克服現有用藥的抗藥性，給結核病人帶來希望，有廣闊的臨床前景。
2.再將剩余石吊蘭加水煎煮2次，每次1.5小時，出汁過濾，合并二次濾液，自然沉淀8小時，吸取上清液，濃縮至比重1∶1.35(80-85℃測)備用。
3.取浸膏加入淀粉(輔料按浸膏11％)及石吊蘭細粉，充分攪勻，制粒，干燥加入適量潤滑劑，軋成0.3g的片后薄膜包衣即得。
2.將浸膏加入適量糊精與甜菊糖，充分攪勻，噴霧干燥，取出制成細顆粒后整粒，即得。作用與用途(功能與主治)消腫解毒，破結軟堅，有抗結核作用。用于頸淋巴結核，骨結核，腸結核、肺結核等。
用法與用量開水沖服，一次1包，一日3次。
鑒別取本品4片，除去糖衣研細加丙酮20ml，加熱回流30分鐘，趨熱過濾，濾液濃縮至1ml，將此藥與對照品石吊蘭素(Nevadensin)的丙酮溶液分別點于硅膠G的薄板上，用氯仿與丙酮(15∶1)的混合液展開，以1％三氯化鋁醇溶液顯色，在層析譜上應有與石吊蘭素的比移值相一致的黃色斑點。
性狀本品為糖衣片，內含棕褐色浸膏，味苦。
崩解時限≤60分鐘細菌≤10000只/g霉菌≤100只/g大腸桿菌不得檢出重量差異限度±7.5％。
服法用量口服三次，每次四片。
貯藏密閉、防潮、置陰涼干燥處。
權利要求
1.一種含石吊蘭提取物的中藥制劑，其特征在于該制劑以石吊蘭提取物或石吊蘭生藥粉和石吊蘭提取物為活性成分與藥用敷料組成。
2.一種如權利要求1所述的含石吊蘭提取物的中藥制劑，其特征在于所述的活性成份提取物含石吊蘭素，具有下述式I結構 式I
3.一種如權利要求1所述的含石吊蘭提取物的中藥制劑，其特征在于該制劑為由0-20％石吊蘭生藥粉和80-100％石吊蘭提取物與藥用輔料組成的各種口服制劑。
4.一種如權利要求1所述的含石吊蘭提取物的中藥制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟1)取生藥總量0-20％的石吊蘭，滅菌處理后，打成細粉，過100目篩，備用；2)取剩余生藥量石吊蘭加水煎煮2次，合并濾液，自然沉淀取上清液，濃縮至比重1∶1.35，得浸膏備用；3)取步驟2制得的浸膏，加入步驟1制得的石吊蘭細粉，按常規方法制得各種口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑等。
5.一種如權利要求1所述的一種含石吊蘭提取物的中藥制劑在制備治療抗結核藥物中的應用，其特征在于所述的藥物可治療頸淋巴結核、骨結核、腸結核及肺結核。
全文摘要
本發明屬中藥制劑技術領域。本發明提供了一種含石吊蘭提取物的中藥制劑。該制劑經臨床研究表明對骨結核、頸淋巴結核、腸結核等均有效。本發明的制劑為結核病的治療開拓了新的品種，在臨床有廣闊的用途。本發明提供了制備方法。
文檔編號A61P31/06GK1435175SQ0311553
公開日2003年8月13日 申請日期2003年2月27日 優先權日2003年2月27日
發明者邵家榮 申請人:上海市長寧區武夷地段醫院