專利名稱：注射用鹽酸莫西沙星粉針及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種注射用鹽酸莫西沙星粉針及其制備方法。
背景技術：
莫西沙星是拜耳公司研制的第四代廣譜8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，是近年來臨床應用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥。
莫西沙星于1999年12月獲得美國FDA批準上市，1997年在我國申請臨床研究。作用機制是通過抑制細菌的DNA復制、轉錄、修復及重組所需的細菌DNA拓撲異構酶發揮抗菌作用。具有濃度依賴性的殺菌活性，最低抑菌濃度和最低殺菌濃度基本一致，對內酰胺和大環內酯抗生素耐藥的細菌亦有效。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。主要用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。莫西沙星還可用于治療幽門螺旋桿菌引起的胃腸疾病，有研究表明，對幽門螺旋桿菌具有較高根除率。莫西沙星+雷貝拉唑鈉腸溶片+阿莫西林三聯法治療幽門螺旋桿菌感染成功率更高，可用于治療應用傳統方法治療失敗的病例。莫西沙星不良反應主要包括胃腸道反應、肝膽系統反應、心血管系統反應、皮膚反應、過敏性休克反應、低血糖反應、血液系統反應及運動失調反應等。目前莫西沙星已被制備成多種劑型合產品，包括鹽酸莫西沙星片(商品名拜復樂)，莫西沙星注射液，莫西沙星膠囊劑，復方莫西沙星滴耳液，滴耳劑，滴鼻劑，莫西沙星栓
坐寸o拜耳公司研制的莫西沙星產品主要是鹽酸莫西沙星氯化鈉注射劑，但注射液運輸不便，占地面積較大，不利于儲存；另一方面，氯化鈉注射液具有配伍局限性，一些特異質體質患者如:心力衰竭患者、肺水腫患者、腦水腫、顱內壓增高者、妊娠高血壓綜合癥等,不能采用氯化鈉注射液；而且，根據相關文獻和專利報道，鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液常出現穩定性問題，即鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液在長時間的生產及儲存過程中，產生亞可視的顆粒，原因是鹽酸莫西沙星與葡萄糖在金屬離子存在下，三者作用產生不溶顆粒。
發明內容
為了解決這些問題，本發明提供了一種注射用鹽酸莫西沙星凍干粉針制劑。凍干粉針制劑，是將藥物與試劑混合后，經過濾除菌干燥形成的塊狀或粉狀物品。與注射液相比，無菌保存和動力學方面均比液體更加穩定，且便于保存和運輸。本發明提供的凍干粉針劑，加入注射溶媒后溶解迅速，溶解后不出現亞可視的顆粒，溶液澄明度好，用藥安全，從根本上解決了鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液穩定性問題。本發明提供的凍干粉針劑更便于與其他注射溶劑相配伍，例如:葡萄糖注射液、甘露醇注射液等等，而不單純局限于氯化鈉注射液。為特異性體質以及其他不能采用氯化鈉注射液的患者提供了更多的選擇，也為以后開發更多的配伍溶劑提供一種可能性。本發明注射用鹽酸莫西沙星粉針制劑，性狀穩定，在高溫、光照條件下皆無明顯變化。本發明另一目的是提供鹽酸莫西沙星凍干粉針制劑的制備方法，制備步驟如下:A.鹽酸莫西沙星溶液的配制:將鹽酸莫西沙星和賦形劑加入溶劑中，加溫攪拌溶解，用氫氧化鈉和鹽酸進行PH調節，定容。B.吸附和過濾:一定量的活性炭攪拌下進行吸附，過濾脫碳；微孔濾膜過濾。C.灌裝，凍干:含量檢驗合格的中間體進行灌裝，裝入西林瓶；按照設定程序進行凍干處理。D.壓蓋和包裝。(I)溶解 pH 值
用氫氧化鈉和鹽酸調節莫西沙星溶液的PH值，不同pH值條件下莫西沙星溶解度不同。一般PH越大則莫西沙星溶解度越高，但另一方面，堿性條件時，制品長時間放置穩定性較差，有關物質含量增加。經過試驗摸索發現，將PH值調至7.0±0.5時，既能保證其穩定性，又能使溶解度在該條件下大于100mg/ml，能夠滿足本制劑規格下的溶解度要求。經試驗驗證后:在pH7.0條件下溶液穩定性良好，含量和有關物質(總雜和單雜)無明顯變化。綜合，將鹽酸莫西沙星凍干制劑的規格定為200mg/2ml/瓶。(2)凍干賦形劑的篩選
賦形劑主要是甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖等，從成形性和復溶性兩方面進行考察。以山梨醇作為賦形劑粘度較大，真空干燥過程中，水分很難升華，凍干結束后，水分仍未完全除去，導致凍干制劑萎縮塌陷；葡萄糖為賦形劑，無明顯的支撐作用，凍干過程制劑發生萎縮；乳糖作為賦形劑時，成形性較好 但是最終無法完全溶解，即復溶性差；選用甘露醇作為賦形劑，可以滿足兩種需求，考慮選用低濃度的甘露醇或甘露醇和葡萄糖作為混合賦形劑。不同濃度的甘露醇或甘露醇+葡萄糖進行賦形效果考察。甘露醇作為賦形劑，用量加至10% (g/mL)或以上時，成形性好，但復溶較慢；但當甘露醇用量為3%時，經常會出現凍干產品萎縮塌陷的現象；用5%甘露醇作為賦形劑，成形性和復溶性都較好。用甘露醇與葡萄糖作為混合賦形劑時，加入葡萄糖后，水分升華較慢，葡萄糖加入量越大，溶液越粘，水分越不易除去，所以實驗過程中，偶爾會出現水分未完全除去的現象，制得的凍干餅較粘，不是疏松的狀態，所以葡萄糖用量不能超過5%。因此，選用5%_10%甘露醇作為賦形劑時，成形性和復溶性較好，加入或者不加入葡糖糖，葡萄糖用量不超過5%。(3)配制溫度
將200mg莫西沙星即218.17g鹽酸莫西沙星溶于2ml水中，不同溫度下所需時間不同。室溫及30°C條件下溶解一般需要30min，40°C條件下20min左右，50°C條件需要10_15min，60°C水浴條件下，將鹽酸莫西沙星加入到氫氧化鈉(0.5mol/L的NaOH溶液和注射用水混合)溶液中，再用0.5mol/L鹽酸溶液調pH至7.0的過程中，藥物開始析出，出現沉淀。因此配制溫度選用40-50°C。攪拌時間為15min。(4)賦形劑加入順序
根據文獻報道，鹽酸莫西沙星與糖或糖醇及金屬離子三者相互作用，長時間放置，不穩定，易形成不溶顆粒。以下考察甘露醇的加入順序對溶液穩定性的影響，具體操作如下:①先加甘露醇:將處方量的鹽酸莫西沙星與甘露醇加入到適量NaOH溶液中，4(T50°C攪拌15分鐘至主藥溶解，再加入適量0.5mol/L鹽酸溶液，調pH至7.0左右，加注射用水定
容至全量。②后加甘露醇:稱量處方量的鹽酸莫西沙星置于適量NaOH溶液中，4(T50°C攪拌15分鐘至主藥溶解，再加入處方量的甘露醇，用適量0.5mol/L鹽酸溶液，調pH至7.0左右，加注射用水定容至全量。測量該兩種方式配制的鹽酸莫西沙星溶液的有關物質，結果表明，含量及有關物質(單雜和總雜)沒有明顯區別，單雜含量0.021-0.028%，總雜含量0.05-0.08%。所以為了操作方便，確定采用方案①將甘露醇與鹽酸莫西沙星一起加入到注射用水中。(5)過濾、吸附
用活性炭進行吸附除細菌內毒素，活性炭用量在0-0.5% (r/K,總體積百分率)范圍內，試驗選取為0.15%，吸附時間定為15min。吸附溫度不高于50°C。將鹽酸莫西沙星溶液過
0.22微米濾膜，主藥含量沒有降低。即濾膜對主藥幾乎無吸附。(6)凍干條件
凍干階段一般先預凍存，再進行逐步升溫升華。進行三組升華條件進行優化。
權利要求
1.一種鹽酸莫西沙星注射用凍干粉針制劑。
2.權利要求1所述凍干粉針制劑，其特征在于:凍干賦形劑選用甘露醇，或甘露醇+葡萄糖，甘露醇用量5%-10%，葡萄糖用量0-5%。
3.權利要求1所述凍干粉針制劑，其特征在于:鹽酸莫西沙星溶液的配制溫度選用40-50°C，攪拌時間為15min。
4.制備權利要求1所述粉針制劑，其特征在于包括以下步驟: (1)鹽酸莫西沙星溶液的配制:將鹽酸莫西沙星和賦形劑加入溶劑中，加溫攪拌溶解，用氫氧化鈉和鹽酸進行pH調節,定容； (2)吸附和過濾:一定量的活性炭攪拌下進行吸附，過濾脫碳；微孔濾膜過濾； (3)灌裝，凍干:含量檢驗合格的中間體進行灌裝，裝入西林瓶；冷凍干燥處理； (4)壓蓋和包裝。
5.權利要求4所述制備方法，鹽酸莫西沙星溶液的配制pH值為7.0±0.5。
6.權利要求4所述制備方法，采用0-0.5% (ff/h總體積百分率)活性炭進行吸附。
7.權利要求4所述制備方法，采用0.22 y m微孔濾膜過濾。
8.權利要求4所述制備方法，其特征在于:凍干條件為預凍存-40°C，3h;升華階段-20°C，18h ;再干燥 25°C，3h。
9.權利要求1所述的鹽酸莫西沙星粉針制劑，其特征在于:可室溫保存，無需避光。
10.權利要求1 所述的鹽酸莫西沙星粉針制劑，其特征在于:產品總雜質含量為0.0001-0.1%。
全文摘要
本發明提供了一種注射用莫西沙星凍干粉針制劑及其制備方法。本發明凍干粉針制劑，純度高，總雜不高于0.1%；性狀穩定，在高溫、光照條件下皆無明顯變化。與注射液相比性質更加穩定，便于運輸和保存。
文檔編號A61K9/19GK103230372SQ201310016569
公開日2013年8月7日 申請日期2013年1月17日 優先權日2013年1月17日
發明者關屹, 閆冬, 熊小崴 申請人:遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司, 關屹