一種含有鹽酸莫西沙星的組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物組合物，更具體地，涉及一種穩定的含有鹽酸莫西沙星的組合物 及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗生素，因其具有抗菌譜廣、耐藥性低、抗菌作用 強、半衰期長等優點，已成為非常有效的抗感染劑。莫西沙星的原研廠家是德國拜耳公司， 2001年11月，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射劑獲美國FDA批準上市，2005年在中國上市，商品 名為拜復樂。與其他劑型相比，注射劑具有不受pH值、酶、食物等影響，以及吸收快、作用迅 速、無首過效應、生物利用度高等優勢，因此研制莫西沙星注射劑并將其用于臨床，對于那 些不能口服給藥或者急需短時間起效的重癥患者十分重要。
[0003] 然而，氟喹諾酮類藥物對光不穩定，尤其在水溶液中，在光照射下極容易發生降解 反應，本發明申請人研究發現，鹽酸莫西沙星在光降解過程中主要產生兩種降解產物，雜質 F (1-環丙基-7-氨基-6-氟-8-甲氧-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸）和雜質G (1-環 丙基-7- ( (S，S)-2, 8-二氮雜-二環[4.3.0]壬-8-基} -6-羥基-8-甲氧-1,4-二 氫-4-氧-3-喹啉羧酸)，其結構式如下：
本發明申請人還進一步發現，上述由光照引發的光降解反應，在高溫條件下會進一步 加劇，這可能使藥物抗菌活性降低，影響產品的有效期，例如環丙沙星、沙拉沙星在光轉化 過程中其抗菌活性便呈顯著降低趨勢(任紅蕾.張蓬，水中氟喹諾酮類抗生素光降解過程 中抑菌活性的變化，環境化學，2014年第33卷第5期，753-759);另一方面，光降解過程中 產生的一些有毒的代謝產物或中間體，可能與機體皮膚蛋白結合發生光敏反應(畢桂宏，喹 諾酮類抗生素的光敏反應分析，中國實用醫藥，2011年第6卷第13期，202-203)，表現為皮 疹、瘙癢、蕁麻疹、疼痛等皮膚粘膜癥狀，使患者產生不適。因此，開發光穩定性更好，降解產 物含量更低，產品安全性更高的含有鹽酸莫西沙星的組合物是十分具有臨床意義的。
[0004] CN1368891A公開了 一種含有基于莫西沙星的量為0. 04%~0. 4%重量/體積的 莫西沙星鹽酸鹽和0. 4%~0. 9%重量/體積的氯化鈉的水制劑，發明人使用氯化鈉而非葡 萄糖等糖或糖醇溶液作為等滲調節劑，從而避免莫西沙星、離子和糖或糖醇之間發生三重 作用，降低了注射液對鐵離子的敏感性，獲得了更穩定的含有鹽酸莫西沙星的組合物，但這 種穩定僅表現為溶液中不出現亞可視顆粒，并不能對莫西沙星的光降解產物進行有效的控 制，本發明申請人按照其專利所述方法制備了含有鹽酸莫西沙星的組合物，并分別于40°C 和4500x1強光照射下放置10天，結果光降解雜質由0. 01%分別增加為0. 07%和0. 13%。
[0005] CN102000024A公開了一種含有0. 0001%~0. 1%重量/體積的金屬離子螯合劑、 鹽酸莫西沙星、氯化鈉、注射用水等的組合物，說明書記載其在40°C放置6個月時，最大單 雜為 0· 03% ~0· 05%，總雜為 0· 07% ~0· 09% ;CN103830164A 公開了含有 0· 005% ~0· 6% 重 量/體積的增溶劑和〇. 001%~〇. 1%重量/體積的金屬離子螯合劑的莫西沙星組合物，說 明書記載其在40°C放置6個月時，最大單雜為0. 011%~0. 021%，總雜為0. 023%~0. 043%， 雖然上述兩種組合物均將最大單雜和總雜控制在較低的水平，但它們都是通過在組合物中 加入金屬離子螯合劑或增溶劑等添加劑，但金屬離子螯合劑如依地酸二鈉，可以螯合體內 的鈣離子，造成人體內血鈣濃度降低，而増溶劑如吐溫80,用量較大時會產生嚴重的溶血現 象，含有上述添加劑的組合物在注射入人體后均對人體健康存在潛在的風險。
[0006] 由于注射液直接注射進入血液循環系統，其添加劑選擇和使用不當可能會產生嚴 重的安全隱患，因而注射液中添加劑的選擇應慎重，并盡量控制用量，如果可能，最好不使 用如金屬離子螯合劑、增溶劑等可能帶來風險的添加劑。而現有技術的含有鹽酸莫西沙星 的組合物，若不添加上述添加劑，其降解產物無法得到有效的控制，尤其是在高溫和強光照 射下，降解產物增長的現象更為明顯。現有技術仍然需要新的技術來解決含有鹽酸莫西沙 星的組合物光不穩定性所帶來的安全性問題。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種光穩定性更好的含有鹽酸莫西沙星的組合物，所述組 合物的降解產物含量極低，在高溫或強光照射下，其降解產物也沒有顯著增長，并且組合物 可以不含有金屬離子螯合劑、增溶劑等添加劑，產品安全性更高。
[0008] 本發明提供了一種含有鹽酸莫西沙星的組合物，含有鹽酸莫西沙星、氯化鈉、PH調 節劑、空氣置換劑及注射用水，其空氣置換劑是指二氧化碳，并且組合物的PH值在4. 1~ 4. 6之間。
[0009] 所述PH調節劑選自鹽酸和氫氧化鈉。
[0010] 所述空氣置換劑二氧化碳的加入方式為：將配制好的含鹽酸莫西沙星、氯化鈉 、PH 調節劑及注射用水的組合物在注入注射用容器前和/或注入注射用容器后加入注射用容 器中，優選將配制好的含鹽酸莫西沙星、氯化鈉、PH調節劑及注射用水的組合物在注入注射 用容器前和注入注射用容器后加入注射用容器中。
[0011] 所述二氧化碳的加入量是指二氧化碳加入注射用容器并封口后，注射用容器中氣 體的殘氧量低于5% v/v，優選低于2% v/v。
[0012] 所述組合物中還可以含有0. 005%w/v~0. 01%w/v可溶性的碳酸鹽。
[0013] 所述碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種。
[0014] 本發明提供了一種含有鹽酸莫西沙星的組合物的制備方法：在配液罐中加入處方 量體積80%的注射用水，加入鹽酸莫西沙星，攪拌溶解，再加入氯化鈉，攪拌溶解；按總體積 的0. 05%w/v加入活性炭，攪拌20分鐘，過濾脫炭；補加注射用水至全量，攪拌均勻，用鹽酸 或氫氧化鈉調PH值至4. 1~4. 6之間；以0. 22um的濾膜精濾藥液，避光并在紅外燈照射 下，在注射用容器中加入空氣置換劑二氧化碳，然后注入配制好的含鹽酸莫西沙星、氯化鈉 及PH調節劑的溶液，第二次加入空氣置換劑二氧化碳，封口，滅菌。
[0015] 本發明還提供了另一種含有鹽酸莫西沙星的組合物的制備方法：在配液罐中加入 處方量體積80%的注射用水，加入可溶性的碳酸鹽，攪拌溶解，然后加入鹽酸莫西沙星，攪 拌溶解，再加入氯化鈉，攪拌溶解；按總體積的〇. 〇5%w/v加入活性炭，攪拌20分鐘，過濾 脫炭；補加注射用水至全量，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉調PH值至4. 1~4. 6之間；以 0. 22um的濾膜精濾藥液，避光并在紅外燈照射下，在注射用容器中加入空氣置換劑二氧化 碳，然后注入配制好的含鹽酸莫西沙星、氯化鈉及PH調節劑的溶液，第二次加入空氣置換 劑二氧化碳，封口，滅菌。
[0016] 為了獲得光穩定性更好的含有鹽酸莫西沙星的組合物，本發明申請人首先嘗試在 含有鹽酸莫西沙星和氯化鈉的溶液中添加糖或糖醇類添加劑，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山 梨醇和甘油等，并于l%w/V~30%w/v濃度范圍篩選其用量，結果發現上述糖類添加劑并不 利于組合物的穩定性，制備的組合物分別于40°C和4500x1強光照射下放置10天，結果光降 解雜質由〇. 01%分別增加為〇. 09%和0. 17%。
[0017] 本發明申請人參考專利文獻，又嘗試調整含有鹽酸莫西沙星的組合物的PH至不 同的范圍，如PH值為3. 0~4. 0、4. 0~5. 0、5. 0~6. 0、6. 0~7. 0,或者以多種不同的PH 調節劑調節組合物的PH值，如有機酸或有機堿，具體為醋酸、蘋果酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸 及馬來酸；無機酸或無機堿，具體為鹽酸、硫酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸 二氫