專利名稱：治療風濕痹痛疾病的外用制劑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及中藥制劑，具體而言，是一種具有祛風除濕、溫經散寒、活血化瘀、解毒止痛作用，以治療風濕痹痛、關節疼痛、跌撲損傷、筋骨酸痛、瘡瘍腫毒等風濕痹痛疾病為主的外用藥物及其制備方法和應用。
背景技術：
風濕是指以肌肉、關節疼痛為主的一類疾病，主要影響身體的結締組織，可能是免疫系統損傷造成的。中醫認為是由于風、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，閉阻經脈引起的。現代醫學并不是指某一種特定的疾病，而是一類疾病的總稱，包括:滑囊炎、強直性脊柱炎、粘附性肩囊炎、骨性關節炎、銀屑病關節炎、風濕熱、類風濕性關節炎、復發性風濕病、紅斑狼瘡、巨細胞性動脈炎、多發性肌炎、腱鞘炎、纖維肌痛、炎性腸病關節炎、風濕性心臟病等，可歸于中醫痹癥、關節痛范疇。本病病程較長，易反復發作，纏綿難愈。特別是隨著社會節奏的加快、工作壓力的加大以及人口的老齡化，對治療該類疾病藥物的進一步開發和研究受到了更大的關注。現代化學藥物治療以非留體藥(如布洛芬)和激素類鎮痛藥(如強的松)為主，效果不理想，有副作用且容易復 發，難以找到一種治療該類疾病的安全、高效，可供長期使用的藥物。中醫藥對風濕的認識歷史悠久，內涵豐富，歷代醫家通過反復認識與實踐，創立了以病因病機學、證候學、治法為核心的基本理論。中醫將該病稱為痹癥，是由于正氣虛衰，風、寒、濕等外邪侵襲人體，閉阻經絡，氣血不通所致。在治療時以祛風除濕、溫經止痛、活血化瘀為主入手，辨證用藥從而達到標本兼治。所以發揚中醫藥傳統優勢，開發制劑穩定、用藥安全、計量準確、質量可控、療效可靠的現代中藥制劑具有重要意義。現有技術中，已有文獻報道風濕痹痛的治療方法，但是現有技術中所用的均為10味藥以上的大方，均為簡單的水提、酒泡、直接粉碎等傳統工藝，且沒有任何質量標準的控制，提取工藝沒有考慮各中藥中有效成分的性質，產品質量的穩定性得不到保證，開發成藥物非常困難，不符合中藥現代化的要求。
發明內容
本發明的目的是提供一種可用于治療風濕痹痛疾病的中藥制劑。為實現上述目的，本發明采用的技術方案是:
一種治療風濕痹痛疾病的外用制劑，由以下重量份中藥原料制備而成:制川烏5-50份、麻黃5-50份、紅花10-100份、老鸛草10-100份、透骨草10-100份。中醫學認為，風濕性疾病多因正氣虛衰，風、寒、濕等外邪侵襲人體，閉阻經絡，氣血不通所致。因此祛風除濕、溫經止痛、活血化瘀為川紅足浴泡騰顆粒的主要治法，辯證用藥達到標本兼治。
方中制川烏為君藥，祛風除濕，溫經止痛；麻黃、紅花為臣藥，麻黃發汗散寒，紅花活血通經、散瘀止痛；烏頭除寒開痹，善入經絡，疏痼陰破沉寒，配伍麻黃宣透皮毛腠理，一表一里，內外搜散，止痛甚捷；紅花通經散寒之功助川烏入經絡破沉寒之力；老鸛草、透骨草為佐藥，老鸛草祛風濕、通經絡，同川烏同入肝、腎、脾經，為佐使藥；透骨草祛風除濕，解毒止痛，增川烏祛濕之力，為佐助藥。五藥并用，共奏祛風除濕、溫經散寒、活血化瘀、解毒止痛之功。各藥材的現代研究概況
制川烏為毛茛科植物川烏的炮制加工品，其中主要藥效成分為生物堿類成分，可以分為雙酯型生物堿、單酯型生物堿和胺醇型生物堿三類。雙酯型生物堿主要包括烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿；單酯型生物堿主要包括苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰中烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿；胺醇型生物堿主要包括烏頭原堿、中烏頭原堿、次烏頭原堿。主要的藥理作用包括強心降壓、鎮痛麻醉、抗炎、降血糖。麻黃為麻黃科植物草麻黃、中麻黃或木賊麻黃的干燥草質莖，其中主要藥效成分為生物堿，如麻黃堿、偽麻黃堿等，其中麻黃堿具有鎮痛、抗炎作用，同時對骨骼肌有抗疲勞作用，臨床用于風濕痹癥關節疼痛的治療。紅花為菊科植物紅花的干燥花。其中紅花黃色素A是紅花的主要藥效成分，具有抗凝血、抗疲勞、鎮痛和鎮靜、抗炎作用，臨床上常用于治療瘀滯腹痛，胸痹心痛，血積，跌打瘀腫，關節疼痛，中風癱瘓等。老鸛草為櫳牛兒苗科植物櫳牛兒苗、老鸛草或野老鸛草的干燥地上部分。其含有沒食子酸和鞣質等主要成分，具有抗菌、抗病毒、凝血、抗風濕等作用，臨床上常外用于風濕痹痛、筋骨疼痛的治療。透骨草為大戟科植物地構葉的干燥地上部分。化學成分主要有黃酮、皂苷、花色苷、香豆素、生物堿等，其中皂苷類化合物含量最多，具有抗菌，抗炎鎮痛等藥理作用。臨床常用于風濕關節痛、風濕性關節炎的治療。做為優選的技術方案，所述中藥原料為以下重量份組分:制川烏10-30份、麻黃10-30份、紅花30-50份、老鸛草30-50份、透骨草30-50份。所述的制劑是一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑，制劑為固體制劑，可克服液體制劑質量不穩定的缺點。本發明的另一目的是提供一種上述制劑的制備方法，包括步驟:
(1)分別準確稱量制川烏、麻黃、紅花、老鸛草、透骨草，備用；
(2 )制川烏用10-95%的乙醇浸泡10-36小時，7_20倍量10-95%乙醇回流提取2_4次，每次提取1-5小時，過濾，合并濾液；紅花加7-20倍量的水，提取2-3次，每次提取10-40min，過濾，合并濾液；將制川烏提取液與紅花提取液混合后濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C),備用;
(3 )麻黃、老鸛草和 透骨草以步驟(3-1)或(3-2 )進行處理后將濃縮液真空減壓干燥得
干膏；
(3-1)麻黃與老鸛草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C);透骨草加7-20倍10-95%乙醇，提取2-4次，每次提取0.5-3h，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Γ1.50 (50°C)；(3-2)麻黃、老鸛草和透骨草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C)；
(4)將步驟(3)制得的干膏粉碎后混合均勻，加入到步驟(2)制得的制川烏與紅花混合濃縮液中，攪拌均勻得總提取物；然后制備成一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。制備一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑的方法是本領域的常規技術，不再贅述。用法是將上述制劑溶于30-40°C水后泡腳、泡手、或泡身體的任何部位。本發明所述制劑主要用于治療風濕痹痛，關節疼痛，跌撲損傷，筋骨酸痛，瘡瘍腫毒等風濕性、類風濕性疾病，具有祛風除濕、溫經散寒、活血化瘀、解毒止痛等作用。采用上述制備方法提取工藝充分考慮各中藥中有效成分的性質，充分發揮各藥材的效用，增加藥材的利用率，節約藥材，產品質量控制完善，性質穩定，使用、攜帶方便，工藝能實現工業化生產和機械化包裝的目的。治療風濕痹痛疾病效果顯著，容易吸收，生物利用度高。
制劑的質量控制方法如下:
一、定性鑒別
(一)制川烏薄層限量檢查:取本品2g，研細，用濃氨試液潤濕，加三氯甲烷20ml，超聲15min，濾過，濾液蒸干，殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另精密稱取烏頭堿對照品25 mg，置50 ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取缺制川烏的陰性對照樣品2g，按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照樣品溶液各10 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯-乙醇(32:18:5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應位置處，無斑點或小于對照品色譜的主斑點，在對照品斑點的對應位置，陰性對照無相應斑點。(二)麻黃鑒別:取本品lg，加濃氨試液數滴，再加三氯甲烷10ml，超聲lOmin，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml充分振搖，離心5min，取上清液作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸麻黃堿對照品25 mg，置50 ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取缺麻黃的陰性對照樣品Ig按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照樣品溶液各5 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-濃氨試液·(20:5:0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，在105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應位置處，均顯相同顏色斑點，在對照品斑點的對應位置，陰性對照無相應斑點。(三)老鸛草鑒別:取本品lg，加乙醇40ml，在水浴上煮沸20分鐘，濾過，濾液濃縮至干，再加乙醇0.5ml，作為供試品溶液。精密稱取沒食子酸對照品10.5 mg，置100 ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，然后取上述溶液25 ml，用甲醇定容至50 ml，搖勻，作為對照品溶液。取缺老鸛草的陰性對照樣品Ig按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照品溶液、陰性對照樣品溶液各5μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以乙醇-水(7:3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%三氯化鋁試液。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應位置處，均呈相同顏色斑點，在對照品斑點的對應位置，陰性對照無相應斑點。(四)透骨草鑒別:取本品2g，加乙醚30ml，超聲lOmin，取出，放冷，濾過，揮去乙醚，殘渣加三氯甲烷Iml使溶解，作為供試品溶液。取透骨草對照藥材粉末2g按供試品溶液的制備方法制備，作為對照藥材溶液。取缺透骨草的陰性對照樣品2g按供試品溶液的制備方法制備，作為陰性對照樣品溶液。吸取供試品溶液、對照藥材溶液、陰性對照樣品溶液各5 μ I,分別點于同一娃膠G薄層板上，以石油醚(30 60°C)_丙酮(9:1)為展開劑,展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜的相應位置處，均顯相同顏色斑點，在對照藥材斑點的對應位置，陰性對照均無相應斑點。二、定量檢查
(一)烏頭總生物堿的含量測定:酸性染料比色法
對照品溶液的制備取烏頭堿對照品約5.6mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用氯仿定容至刻度，搖勻，即得0.112mg/ml的對照品溶液。供試品溶液的制備取本品2g置于錐形瓶中，加入20ml蒸餾水，搖勻并使其充分溶解后，用氨水調pH=9，即得。測定法取待測溶液1.0ml，置分液漏斗中，用乙醚-氯仿(3:1)的混合液萃取3次，每次5ml，將萃取后的混合液置蒸發皿中，水浴蒸干，殘渣加適量氯仿溶解，轉移至分液漏斗中，加氯仿至20ml定容。然后加入IOml pH 6.1的溴甲酹綠染料,充分振搖,靜置Ih,氯仿液過濾至25ml容量瓶中并用氯仿稀釋至刻度，隨行空白，于407nm處比色測定其吸光度。本制劑制川烏總生物堿含量為1.lmg/g 3.2 mg/g。(二)羥基紅花黃色素A含量測定:根據高效液相色譜法(《中國藥典》2010版一部附錄V D)進行。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-0.7%磷酸溶液(26:2:72)為流動相；檢測波長為403nm。理論板數按羥基紅花黃色素A峰計算不低于3000。對照品溶液的制備取羥基紅花黃色素A對照品適量，精密稱定，加25%甲醇制成Iml含0.13mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品lg，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入25%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用25%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。羥基紅花黃色素A含量不少于0.9mg/g。本發明外用制劑采用上述方法進行質量控制，對麻黃、老鸛草、透骨草進行了薄層鑒別，對制川烏進行了薄層限量檢查，同時對烏頭總生物堿和羥基紅花黃色素A進行了含量測定，本發明的質量標準可靠，有效地控制了產品的質量。本發明要求保護所述的制劑在預防和治療風濕痹痛疾病中的應用。結合以下動物實驗對本制劑在治療和預防風濕痹痛疾病中的作用進行說明。一、抗炎實驗 二甲苯法:取體重18 — 22g小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，各組為高中低給藥組、陰性對照組(蒸餾水組)、阿司匹林作為陽性對照藥，受試顆粒采用蒸餾水配成溶液。高中低給藥組和蒸餾水組采用浸泡的方式給藥，每次浸泡后足20分鐘，阿司匹林采用灌胃方式給藥，連續給藥3天，末次給藥半小時后用二甲苯涂于小鼠右耳前后兩面，左耳做對照，每鼠約0.05ml。半小時后將小鼠頸椎脫白處死，沿耳廓對稱剪下小鼠兩耳，用8_直徑打孔器，分別在相同部位打下圓耳片，用精密電子天平稱重，計算腫脹程度及抑制率。腫脹程度(mg)=右耳片重(mg) —左耳片重(mg)，抑制率(％)=(對照組平均腫脹度一實驗組平均腫脹度)/對照組平均腫脹度(結果見表I)。表I對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的抗炎實驗結果
權利要求
1.一種治療風濕痹痛疾病的外用制劑，由以下重量份中藥原料制備而成:制川烏5-50份、麻黃5-50份、紅花10-100份、老鸛草10-100份、透骨草10-100份。
2.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于:所述中藥原料為以下重量份組分:制川烏10-30份、麻黃10-30份、紅花30-50份、老鸛草30-50份、透骨草30-50份。
3.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于:所述的制劑是一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。
4.一種制備如權利要求1、2或3所述制劑的方法，包括步驟: (1)分別準確稱量制川烏、麻黃、紅花、老鸛草、透骨草，備用； (2)制川烏用10-95%的乙醇浸泡10-36小時，7_20倍量10-95%乙醇回流提取2_4次，每次提取1-5小時，過濾，合并濾液；紅花加7-20倍量的水，提取2-3次，每次提取10-40min，過濾，合并濾液；將制川烏提取液與紅花提取液混合后濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C),備用; (3 )麻黃、老鸛草和透骨草以步驟(3-1)或(3-2 )進行處理后將濃縮液真空減壓干燥得干膏； (3-1)麻黃與老鸛草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C);透骨草加7-20倍10-95%乙醇，提取2-4次，每次提取0.5-3h，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Γ1.50 (50°C)； (3-2)麻黃、老鸛草和透骨草按比例混合，加7-20倍10-95%乙醇，回流提取2_4次，每次0.5-3小時，過濾，合并濾液濃縮至相對密度1.0(Tl.50 (50°C )； (4)將步驟(3)制得的干膏粉碎后混合均勻，加入到步驟(2)制得的制川烏與紅花混合濃縮液中，攪拌均勻得總提取物；然后制備成一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。
5.權利要求1、2或3所述的制劑在預防和治療風濕痹痛疾病中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種主要用于治療風濕痹痛的外用制劑及其制備方法，由制川烏、麻黃、紅花、老鸛草、透骨草五味中藥，經過提取、濃縮加入輔料制成一般顆粒制劑或泡騰顆粒制劑或泡騰片劑。本發明所述制劑用于治療風濕痹痛，關節疼痛，跌撲損傷，筋骨酸痛，瘡瘍腫毒等風濕性、類風濕性疾病，具有祛風除濕、溫經散寒、活血化瘀、解毒止痛等作用，效果顯著，容易吸收，生物利用度高。根據各藥材中有效成分的特點，采用現代提取技術和成型技術，充分發揮各藥材的效用，增加藥材的利用率，節約藥材，產品質量控制完善，性質穩定，使用、攜帶方便，工藝能實現工業化生產和機械化包裝的目的。
文檔編號A61P29/00GK103099862SQ20131002947
公開日2013年5月15日 申請日期2013年1月28日 優先權日2013年1月28日
發明者楊官娥, 薛強強, 鄭慶紅, 韓寶龍, 田俊杰 申請人:山西醫科大學