一種新型d-氨基酸氧化酶抑制劑及其制備和應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種新型D-氨基酸氧化酶抑制劑及其制備和應用，具體地，本發明公開了一類如式A所示的結構全新的喹喔啉-2，3-二酮衍生物，及其制備方法和作為D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制劑的用途。本發明化合物表現出很好的鎮痛和阻斷嗎啡鎮痛耐受作用，有作為鎮痛、治療阿片藥物耐受和抗精神分裂癥的應用價值。
【專利說明】一種新型D-氨基酸氧化酶抑制劑及其制備和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及一類新穎的DAAO抑制劑喹喔啉-2，3- 二酮衍生物，及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]D-氛基酸氧化酶(D-amino acid oxidase:DAA0, ECl.4.3.3)是一種以黃素腺嘌呤(FAD)為輔基的黃素蛋白酶，機體內代謝D-氨基酸生成相應的酮酸、氨和過氧化氫。中樞系統中，L-絲氨酸經絲氨酸消旋酶(SRR)催化轉變成D-絲氨酸，后者又經DAAO催化轉變成酮酸而消除。D-絲氨酸是一種興奮性神經遞質:它是NMDA受體甘氨酸調節位點上的另一種內源性配體，作用更強，它與谷氨酸共同作用于突觸后膜上NMDA受體，使后者的I丐離子通道開放，實現神經興奮的傳遞[H.ffolosker, et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.1999，96，13409 - 13414; H.Wolosker, et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.1999，96，721 -725]。因此，抑制DAAO可上調中樞內的D-絲氨酸水平，興奮NMDA受體，進而起到調節興奮傳導的功能。臨床前研究已經證實，D-絲氨酸或DAAO抑制劑與傳統的多巴胺受體(DA受體)拮抗劑聯合給藥能夠顯著提高后者的療效，明顯改善精神分裂患者陽性、陰性及認知癥狀[T.Adage, et al., Eur.Neuropsychopharmacol.2008, 18, 200-214]。
[0003]近十年來，結構新穎的DAAO抑制劑陸續被發現[US20030162825 ；US20050143443 ；W02005089753 ；US2008 0004327 ;US20090099248]，并用以開展抗精神分裂癥以及其它中樞神經系統疾病的研究。
[0004]2007年Yoshikawa等人報道了 D-絲氨酸增強了嗎啡的鎮痛作用[M.Yoshikawa, etal.，Eur.J.Pharmacol.2007，565，1-3, 89-97]。此后數年，國內外多家研究單位相繼報道了DAAO 與疼痛關聯的證據[R.Sethuraman, et al., Min1-Rev.Med.Chem.2009, 9, 7, 813-819]。王永祥等人發現DAAO基因突變小鼠的疼痛感受明顯降低[W.J.Zhao，et al.,CellMol Neurobiol.2008，28，581 - 91]，利用RNA干擾沉默DAAO基因也得到了相似的結果[X.L.Chen, et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.2012, 3, 501-507],證明 DAAO與疼痛有因果關系。此后還發現一系列已知結構的DAAO抑制劑能夠有效緩解對大鼠福爾馬林誘導的疼痛[W.J.Zhao, et al.，Cell Mol Neurobiol.2008, 28，581 - 91 ；J.Μ.Lu, et al., Br.J.Pharmacol.2012, 165, 6, 1941-1955 ;Ν.Gong, et al., J.Pharmacol.Exp.Ther.2011，336，I, 282-293]、神經源性疼痛[ff.J.Zhao, et al.，J Pharmacol ExpTher.2010, 332(I), 248-254 ；Hopkins,et al., J Pharmacol Exp Ther.2013, 345:502-511]和骨癌疼痛[J.L Huang, et al.,Amino Acids2012，43:1905-1918]，而且抑制福爾馬林誘導疼痛的效率與DAAO抑制劑的體外抑酶能力呈線性相關[N.Gong, et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.2011, 336, I, 282-293]。
[0005]因此，開發新型的DAAO抑制劑，是本領域尚待解決的問題。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是提供一種新型D-氨基酸氧化酶抑制劑，及其制備方法。
[0007]本發明的另一目的是提供一類喹喔啉_2，3- 二酮類衍生物的新用途。
[0008]本發明的第一方面，提供了一種如式A所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，
[0009]
【權利要求】
1.一種如式A所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中:
2.—種式A化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中:
3.—種藥物組合物，其特征在于，包括(a)藥物有效量的式A化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥作為活性成分以及(b)藥學上可接受的載體。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還包括阿片類藥物和/或D-絲氨酸。
5.如權利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物用于選自下組的用途⑴抑制DAAO酶活性；(i)緩解生物體疼痛；(iii)用于預防阿片類藥物鎮痛耐受作用；(iv)用于逆轉阿片類藥物鎮痛耐受作用；(v)用于調節中樞體內D-絲氨酸水平；(vi)用于治療或緩解動物的精神病癥狀。
6.一種制備如權利要求3所述的藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟:將藥物有效量的式A化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥與藥學上可接受的載體混合，形成藥物組合物。
7.—種體外非治療性抑制DAAO酶活性的方法，其特征在于，所述方法包括:對抑制對象施用抑制有效量的如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，和/或權利要求3所述的藥物組合物。
8.一種如式A’所示的中間體化合物:
9.如權利要求1所述的式A化合物的制法，其特征在于，包括以下步驟:
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述式VII化合物通過以下步驟制備:
【文檔編號】A61K31/4985GK103435561SQ201310362881
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月19日 優先權日:2013年8月19日
【發明者】王永祥, 傅磊, 謝東升, 盧珺 申請人:上海交通大學