含有布洛芬的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種含有布洛芬的藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 布洛芬（Ibuprofen)是環氧化酶抑制劑，為非留體類解熱鎮痛藥(NSAIDs)，具有較 好的消炎解熱鎮痛作用，被廣泛地用于治療關節炎(特別是RA、0A)和各種炎癥引起的疼痛。 該品種最早是1968年在英國上市，由于解熱鎮痛方面的療效顯著，而且毒性低，優于阿司匹 林和撲熱息痛，因而市場迅速擴大。由于布洛芬較好的療效和具有較少的不良反應，美國、 英國相繼批準將其同處方藥轉為非處方藥。到20世紀90年代初，世界市場布洛芬制劑的銷 售額已突破10億美元大關，是最早突破10億美元的解熱鎮痛藥產品。
[0003] 布洛芬良好的解熱鎮痛效果帶動了眾多劑型的開發上市，上市后的幾十年中，國 內外主要使用的為口服和局部給藥劑型，直至2009年6月11日，美國FDA批準Cumberland Pharmaceuticals公司研制的布洛芬(Cldolor?)注射液上市，該品種才作為靜脈給藥的注 射劑型上市。布洛芬注射液用于不能口服給藥的患者及需要靜脈輸液的患者。其適應癥為 作為阿片類止痛藥物的附加用藥緩解中至重度疼痛和治療成人發熱。國外多項大型臨床試 驗均顯示了布洛芬注射液在治療輕中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解熱方面的優良效果。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種含有布洛芬的藥物組合物及其制備方法，更適用于大型 生廣，穩定性更尚。
[0005] 本發明所采用的技術方案為： 含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于： 包含布洛芬、精氨酸、以及鹽酸氯丙嗪、L-蘋果酸、聚維酮K30三者中的一種或幾種； 精氨酸與布洛芬的摩爾比為（1.01-1.05): 1; 鹽酸氯丙嗪與布洛芬的重量比為2%-10%; L-蘋果酸與布洛芬的重量比為1%_5%; 聚維酮K30與布洛芬的重量比為1%-5%。
[0006] 藥物組合物溶解于處方總質量80%的注射用水，組合物的水溶液的pH是7.2-8.2。
[0007] 所述藥物組合物制成注射液、輸液或凍干粉針，具體包括以下步驟： 1) 稱取精氨酸，加入注射用水，使完全溶解，形成溶液； 2) 將布洛芬加入該溶液中，直至完全溶解； 3) 將鹽酸氯丙嗪、L-蘋果酸、聚維酮K30中的一種或幾種加入溶液中，攪拌使完全溶解； 4) 測定溶液pH值，必要時用磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉的緩沖鹽溶液調節pH至7.2-8.2， 加入注射用水至配制量； 5) 加入針用活性炭，攪拌除去熱源，過濾脫碳，得濾液； 6) 將所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝于安瓿瓶或西林瓶中，得布洛芬注射液； 7) 將步驟6)中的濾液冷凍干燥即得凍干粉針。
[0008] 本發明具有以下優點： 本發明所述的藥物組合物適合于大生產;穩定性好，分別與〇. 9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖 溶液和乳酸鈉格林注射液配伍后，在24小時內，其含量、有關物質等各項指標均無明顯變 化，配伍穩定;改善了現有產品或技術存在的用生理鹽水、5%葡萄糖注射液稀釋后的渾濁現 象;布洛芬與醫學上可接受的鹽酸氯丙嗪結合，提高了產品鎮痛療效。
[0009] Colaolr的說明書中公布的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.92:1，氫氧化鈉調節pH 約為7.4。按照美國產品說明書配制的布洛芬注射液，與輸液按臨床使用濃度配伍后，配伍 液會有輕微白色乳光，出現不溶性顆粒。而當摩爾比增加至1.01-1.05:1時，配伍溶液無色 透明，在pH值為7.2-8.2范圍內，在布洛芬和精氨酸混合溶液中加入鹽酸氯丙嗪制成制劑， 該注射劑與生理鹽水、5%葡萄糖注射液配伍時不會發生乳光或渾濁現象。
[0010] L-蘋果酸的作用抗氧劑，同時可降低產品的不良反應;聚維酮K30作為增溶劑，提 高產品的溶解度，解決了現有產品或技術存在的用生理鹽水、5%葡萄糖注射液稀釋后的渾 濁現象。三者聯用可改善產品的不良反應，提高產品療效，解決現有產品或技術存在的用生 理鹽水、5%葡萄糖注射液稀釋發生乳光或渾濁現象。
【具體實施方式】
[0011]下面結合【具體實施方式】對本發明進行詳細的說明。
[0012] 本發明涉及的含有布洛芬的藥物組合物，包含布洛芬、精氨酸、以及鹽酸氯丙嗪、 L-蘋果酸、聚維酮K30三者中的一種或幾種。精氨酸與布洛芬的摩爾比為（1.01-1.05) : 1;鹽 酸氯丙嗪與布洛芬的重量比為2%-10%;L-蘋果酸與布洛芬的重量比為1%-5%;聚維酮K30與 布洛芬的重量比為1 %_5%。藥物組合物溶解于處方總質量80%的注射用水，組合物的水溶液 的pH是7.2-8.2。
[0013] 在一具體實施方案中，本發明的布洛芬注射液，含有布洛芬、精氨酸、鹽酸氯丙嗪、 L-蘋果酸，精氨酸與布洛芬的摩爾比為（1.01: -1.05):1;鹽酸氯丙嗪占布洛芬的重量比為 2%-10%; L-蘋果酸占布洛芬的重量比為1%-5%。
[0014] 在另一具體實施方案中，本發明的布洛芬注射液，含有布洛芬、精氨酸、鹽酸氯丙 嗪、聚維酮K30,精氨酸與布洛芬的摩爾比為（1.01: -1.05) : 1;鹽酸氯丙嗪占布洛芬的重量 比為2%-10%;聚維酮K30占布洛芬的重量比為1%-5%。
[0015] 在第三種實施方案中，含有布洛芬、精氨酸、L-蘋果酸、聚維酮K30,精氨酸與布洛 芬的摩爾比為（1.01: -1.05) : 1;鹽酸氯丙嗪與布洛芬的重量比為2%-10%;L-蘋果酸占布洛 芬的重量比為1 %-5%;聚維酮K30與布洛芬的重量比為1 %-5%。
[0016] 所述藥物組合物可制成注射液、輸液或凍干粉針，具體包括以下步驟： 1) 準備:按照注射劑常規方法清洗容器，先粗洗后精洗，然后烘干、滅菌備用； 精洗時的注射用水經〇. 45μπι微孔濾膜過濾； 2) 稱量:稱取布洛芬、精氨酸、鹽酸氯丙嗪、L-蘋果酸、聚維酮Κ30按處方量計算投料量， 備用； 3 )配液:配液罐內加處方總質量80%的注射用水，加入精氨酸，攪拌使溶解，加入布洛 芬，充分攪拌使全部溶解，再加入鹽酸氯丙嗪、L-蘋果酸、聚維酮K30三者中的一種或幾種， 攪拌使全部溶解，用磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉的緩沖溶液，調節pH值至7.2~8.2; 4)針用活性炭吸附：加入溶液總體積的0.05%(g/ml)的針用活性炭，攪拌吸附10分鐘， 粗濾脫炭，補加注射用水至所需量，攪拌均勻； 5 )中間體測定、精濾:取樣，檢測中間體pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔濾膜精濾； 6) 灌裝:檢查藥液可見異物，合格后，按4ml/支或8ml/支分裝于安瓿瓶中，分裝過程中 充氮;或按4ml/支或8ml/支分裝于西林瓶中；藥液冷凍干燥即得凍干粉針； 7) 滅菌、檢漏:安瓿瓶熔封，121°C高壓滅菌15分鐘，檢漏； 8 )西林瓶冷凍干燥，壓蓋、檢漏； 9)燈檢，包裝，全檢，合格。
[0017] 布洛芬精氨酸注射液配方見表1:
按照上述配方制備布洛芬精氨酸注射液： 1、 稱取處方量的精氨酸于燒杯中，加入80%的注射用水，攪拌使其溶解； 2、 將布洛芬邊攪拌便加入該溶液中，直至完全溶解； 3、 將鹽酸氯丙嗪、L-蘋果酸、聚維酮K30中的一種或幾種加入該溶液，攪拌使完全溶解； 4、 測定溶液的pH值，必要時用磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉的緩沖鹽溶液調節pH值至7.2- 8.2,加注射用水至配制量； 5、