丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的制備方法，丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的結構式如下：所述制備方法包括以下步驟：本發明制備的化合物具有預防或治療血小板聚集引起的心腦血管疾病的作用，特別是能治療血栓性心、腦的缺血或梗死等疾病。
【專利說明】丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種丹皮酚-奧扎格雷偶聯物的制備方法。【背景技術】
[0002]心腦血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，隨著社會人口的老齡化，發病率日益上升。
[0003]血栓栓塞是導致心腦血管疾病的重要因素之一，冠狀動脈疾病及其相應的缺血并發癥可引起多種臨床綜合征，如中風、心肌梗塞或外周動脈疾病，主要病因就是在動脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴重缺血。以冠狀動脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國也有很高的發病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病領域當今最為熱門的研究課題之一。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環節，血小板的粘附、聚集和釋放反應導致血栓形成、抗血小板聚集藥物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的藥物。因此在治療血栓栓塞性疾病中發揮重要作用。血栓烷素(TXA2)是花生四烯酸代謝過程中生成的具有 很強生理活性的產物。TXA2對血管張力具有調節作用，可使血管、支氣管和平滑肌收縮，具有強烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。臨床研究結果表明，血多心血管疾病的發生與TXA2的過多生成有關。
[0004]奧扎格雷為特異性的TXA2合成酶抑制劑，其作用部位是血小板與血管內皮細胞。藥理研究表明，本品能強效抑制TXA2合成酶活性，從而抑制血小板聚集，達到抑制腦血栓形成和治療腦梗塞的作用。臨床上主要用于急性腦梗死、冠心病和心絞痛的治療。但藥物動力學研究表明，人體靜脈滴注后，本品血藥濃度-時間曲線符合雙室模型，血漿半衰期很短(tl/2(i3) = 0.764h)，血藥濃度盡可測到停藥后3h，停藥24h后，幾乎全部藥物經尿排出體外。由于奧扎格雷鈉注射液給藥后藥物從血中消除非常迅速，因此本品臨床上只能采用連續靜脈滴注給藥，造成患者用藥順應性差，另外本品水溶液不穩定，遇光易分解，使其臨床應用進一步受到限制。
[0005]我國中藥資源豐富，從傳統的活血化瘀中藥中篩選具有抑制血小板聚集作用的成分作為先導化合物，利用現代藥物化學研究原理對先導化合物進行合理藥物設計，從而篩選出療效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期較長的治療血栓栓塞性疾病的藥物具有重要的理論意義和臨床用價值。
[0006]天然產物丹皮酚為中藥中的有效成分，具有解熱、鎮痛、抗菌、消炎、解痙、降壓等作用。近年來，隨著對傳統中藥新用途的開發，發現丹皮酚對心血管系統的藥理作用不僅表現在對心臟肌力、頻率以及血壓的調解上，而且還表現在通過抑制血小板聚集和抗脂質過氧化物對血管內膜的損傷而達到的扛血栓形成和抗動脈粥樣硬化。丹皮酚的抗血小板聚集作用是通過抑制環氧化酶反應，是血栓素A2的合成減少來實現的。丹皮酚表現在降低全血表觀粘度，使紅細胞壓積降低，同時降低紅細胞聚集性和血小板粘附性，使紅細胞的變型能力顯著增強。
[0007]為尋找更好的抗血小板聚集作用的藥物，本發明以丹皮酚與奧扎格雷進行拼合，設計合成了本發明的丹皮酚-奧扎格雷偶聯物。本發明的丹皮酚-奧扎格雷偶聯物具有很好的穩定性、半衰期較長，生物利用度高、療效更好等特點。
【發明內容】
[0008]針對現有技術，本發明提供一種可用于治療由血小板聚集引起的心腦血管疾病丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的制備方法。
[0009]為實現上述目的，本發明提供了一種丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的制備方法，所述丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的結構式如下:
【權利要求】
1.丹皮酚與奧扎格雷偶聯物的制備方法，其特征在于，所述丹皮酚與奧扎格雷偶聯物結構式如下:
【文檔編號】A61P7/02GK103450087SQ201310419227
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月13日 優先權日:2013年9月13日
【發明者】彭代銀, 方國民, 陳衛東, 張先文, 李家明, 桂雙英 申請人:上海海虹實業(集團)巢湖今辰藥業有限公司, 安徽中醫藥大學