適于經皮藥物和疫苗遞送的機械增強的快速溶解微針的制作方法【專利摘要】本發明公開具有機械強度增強的生物相容性的可溶解微針結構。更具體而言，本發明涉及含有納米材料的微針。本發明還公開用于制備這種微針結構的方法，以及利用它們將藥物或生物分子遞送到對象的皮膚或上皮細胞內或皮膚或上皮細胞的細胞質和/或細胞核內的方法。【專利說明】適于經皮藥物和疫苗遞送的機械增強的快速溶解微針【
技術領域：
】[0001]本公開通常涉及具有增強機械強度的生物相容性的可溶解微針結構。更具體地，本發明涉及包含具有良好分散的納米材料的微針。【
背景技術：
】[0002]微針是微米級尺寸的微小突起，并具有將藥物、疫苗和其它生物分子遞送到皮膚的能力。該經皮遞送平臺具有與通過針頭和注射器進行的傳統皮下肌內注射相比具有優于其的許多優點。首先，沒有或存在最小程度的疼痛、交叉感染和針頭扎傷。其次，微針可設計成針對皮膚的具體層。第三，具有自我給藥的潛力。最后但并非是最不重要的，當存在可過早代謝藥物的肝臟顯著首過效應時使用微針。微針陣列通常由硅、金屬和聚合物制成。其中，聚合物微針陣列越來越具有吸引力，因為預計它們大量生產時比硅或金屬陣列成本更低以及在應用過程中更安全。當使用可溶解的聚合物時，藥物和生物分子可混入到微針本身內。在應用過程中，聚合物結構在皮膚內快速溶解，從而釋放藥物和生物分子，所以不存在帶尖頭的廢物。[0003]盡管它們具有前景廣闊的特征，但是可溶解的聚合物通常具有相對較弱的機械性能。需要將生物相容性、耐用的機械性能以及快速溶解速率的組合嚴重地限制了聚合物的選擇性。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羧甲基纖維素鈉鹽(CMC)通常被報道適于在可溶解的聚合物微針中使用。例如，PVP微針要么在紫外線條件(使用100瓦的紫外線燈)下使得單體進行原位聚合或在80°c下加熱24小時賴制備。這些苛刻條件會嚴重限制對溫度或紫外線敏感的藥物和生物分子的混入。另一方面，CMC微針可在室溫下制備，但CMC具有較弱的機械性能。例如，CMC的彈性模量只有約lGPa。據預計生物可吸收性的聚合物微針的尺寸需要相對較大以便可靠地刺穿人體皮膚。這顯然將限制陣列上的微針密度。然而，近期研究表明較小(基部直徑或寬度〈40微米)和密集排布的微針(每平方厘米超過10，000個微針)與較大的稀疏排布的微針相比會導致顯著增強疫苗功效。此外，較小微針在制備過程中會易于變干以及在應用過程中會在皮膚中快速溶解。因此，改進可溶解聚合物微針的機械性能會在藥物功效、設計靈活性、易于制備和在皮膚中快速溶解方面是有益的。[0004]因此，需要改進適于經皮遞送的可溶解微針陣列的機械特性。【
發明內容】[0005]在第一方面，公開一種微針結構，其包括多個微針，其中每個微針包括至少一種可溶解聚合物和納米材料，其中所述納米材料良好地分散于每一整個微針中。[0006]在第二方面，公開用于制備微針結構的一種方法。該方法的步驟包括:a)形成包括至少一種可溶解聚合物和至少一種納米材料的復合溶液，其中所述納米材料良好地分散于整個復合溶液中山)將復合溶液添加到微針結構模具的表面上；c)迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內；d)干燥復合溶液以便形成微針結構；以及e)將微針結構從微針結構模具取出。[0007]在第三方面，公開用于制備機械強度增加的微針結構的一種方法。該方法的步驟包括:a)形成包括至少一種可溶解聚合物和至少一種納米材料的復合溶液，其中所述納米材料良好地分散于整個復合溶液中山)將復合溶液添加到微針結構模具的表面上；c)迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內；d)干燥復合溶液以便形成微針結構；以及e)將微針結構從微針結構模具取出。[0008]在第四方面，公開用于制備微針結構的一種方法。該方法的步驟包括:a)將至少一種藥物或生物分子與至少一種納米材料組合以便形成納米藥物；b)形成包括至少一種可溶解聚合物和納米藥物的復合溶液，其中所述納米藥物良好地分散于整個所述復合溶液中；c)將復合溶液添加到微針結構模具的表面上；d)迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內；e)干燥復合溶液以便形成微針結構；以及f)將微針結構從微針結構模具取出。[0009]在第五方面，公開用于制備機械強度增加的微針結構的一種方法。該方法的步驟包括:a)將至少一種藥物或生物分子與至少一種納米材料組合以便形成納米藥物；b)形成包括至少一種可溶解聚合物和納米藥物的復合溶液，其中所述納米藥物良好地分散于整個所述復合溶液中；c)將復合溶液添加到微針結構模具的表面上；d)迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內；e)干燥復合溶液以便形成微針結構；以及f)將微針結構從微針結構模具取出。[0010]在第六方面，公開用于經皮遞送藥物或生物分子或用于將藥物或生物分子遞送到上皮細胞的一種方法。該方法的步驟包括將生物相容性的可溶解微針結構施加到對象的皮膚或上皮細胞。微針結構包括多個微針。每個微針包括至少一種可溶解聚合物、藥物或生物分子和納米材料，其中所述納米材料良好地分散于每一整個微針中。應用(或施加)應該是如此的，以至于微針結構的微針穿透皮膚或上皮細胞以及在微針溶解后釋放藥物或生物分子。在一些實施例中，在穿透皮膚或上皮細胞的五分鐘內大致發生微針的溶解。[0011]在第七方面，公開用于將藥物或生物分子遞送到皮膚或上皮細胞內的細胞質和/或細胞核的一種方法。該方法`的步驟包括將生物相容性的可溶解微針結構施加到對象的皮膚或上皮細胞。微針結構包括多個微針。每個微針包括至少一種可溶解聚合物、藥物或生物分子和納米材料，其中所述納米材料良好地分散于每一整個微針中。應用或施加應該是如此的，以至于微針結構的微針穿透皮膚或上皮細胞以及在微針溶解后釋放藥物或生物分子。在一些實施例中，納米材料包含作為納米藥物的藥物或生物分子以便藥物或生物分子遞送。在一些實施例中，在穿透皮膚或上皮細胞的五分鐘內大致發生微針的溶解。[0012]從結合附圖對本發明各個方面的以下詳細描述將明了本公開的這些和其它目的、特征和優勢。【專利附圖】【附圖說明】[0013]圖1示出用于制備可溶解納米復合材料微針結構的一個實施例的步驟。[0014]圖2示出根據本發明實施例納米粒子的各種測量值和特性。a)良好分散的納米粒子的高分辨率透射電子顯微鏡圖像。b)包含納米粒子的懸浮液的粒徑分布。c)在不含水和緩沖劑溶液中的納米粒子的Zeta電位。d)純凈納米粒子的X射線衍射圖案。[0015]圖3示出根據本發明實施例納米粒子的各種測量值和特性。a)通過納米壓痕導致的負載-位移曲線。b)具有不同納米粒子濃度的CMC聚合物薄膜的彈性模量和c)硬度。[0016]圖4不出掃描電子顯微鏡圖像。圖4a和圖4b是娃微針陽模的代表性SEM圖像，所述陽模用于制備適于聚合物微針制備的PDMS陰模。圖4c和圖4d示出根據本發明實施例的可溶解聚合物微針的典型SEM圖像。[0017]圖5示出納米粒子分別相對于a)海拉(HeLa)細胞系和d)A549細胞系的細胞毒性。[0018]圖6示出微針應用5分鐘之后的皮膚反射共聚焦顯微鏡圖像:a)應用納米復合材料微針之后的豬皮山)控制微針應用之后的豬皮；c)應用納米復合材料微針之后的人體皮膚；以及d)控制微針應用之后的人體皮膚。[0019]圖7示出微針應用5分鐘之后的皮膚激光掃描共聚焦顯微鏡圖像:a)和b)是應用納米復合材料微針之后的豬皮；c)和d)是控制微針應用之后的豬皮；e)和f)是納米復合材料微針應用之后的人體皮膚；以及g)和h)是控制微針應用之后的人體皮膚。[0020]圖8示出納米復合材料微針的合并后的熒光和反射共聚焦顯微鏡圖像:a)應用之前；b)應用到豬皮之后的I分鐘；c)應用到豬皮之后的2分鐘以及d)應用到豬皮之后的5分鐘。【具體實施方式】[0021]在第一方面，公開包括多個微針的微針結構，其中每個微針包括至少一種可溶解聚合物和納米材料，其中所述納米材料分散于每一整個微針中。[0022]微針結構包括由基部連接的多個微針。基部用于錨固微針，允許微針從微針結構的模具中移除，并且作為一個單元應用到對象上。圖1中可以看出微針結構的這樣的一個實施例。[0023]納米材料可以是任何材料，其中材料的至少一個維度等于或小于100納米，也就是從I納米至100納米。在某些實施`例中，納米材料的至少一個表面上具有正電荷。在一些實施例中，納米材料包括納米粒子。納米材料可包括納米粒子、納米薄片、納米纖維、納米線、納米管或它們的組合。[0024]在一些實施例中，納米材料包括層狀的雙金屬氫氧化物(LDH)納米粒子。LDH納米粒子具有較高的生物相容性，較高的高寬比(橫向厚度超過厚度)，而且成本低。這些LDH納米粒子可包括鎂、鋁、鐵、鈷、鋅、鈣或錳中的至少一種。即，可以使用鎂、鋁、鐵、鈷、鋅、鈣或錳的任何一種或組合。例如，在一些實施例中，LDH納米粒子包括鎂和鋁。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鋅和鋁。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鈣和鋁。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鎳和鋁。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鋅和鉻。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鋅和鐵。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鎂和鐵。在一些實施例中的LDH納米粒子包括鈣和鐵。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鋅和鈷。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鎂、鈣和鐵。在一些實施例中，LDH納米粒子包括鎂、鈣和鋁。[0025]在一些實施例中，聚合物是可生物降解的。其中發生和中降解的環境將在對象的皮膚或上皮細胞內。所用的納米材料增加可溶解聚合物的機械強度，而不損害聚合物在皮膚或上皮細胞內的溶解速度。在一些實施例中，包括納米材料的微針結構的溶解速率在不包括納米材料的相對照微針結構的溶解速率的25%內。作為一個非限制性的實例，包括CMC,LDH納米粒子和藥物的微針結構具有的在皮膚或上皮細胞內的溶解速率與僅包括CMC和藥物(即，沒有LDH納米粒子)的微針結構的溶解速率相比更快或更慢不會超過25%。在一些實施例中，包含納米材料的微針結構的溶解速率在不包含納米材料的相對照微針結構的溶解速率的10%內。在一些實施例中，包含納米材料的微針結構的溶解速率在不包含納米材料的相對照微針結構的溶解速率的I%內。[0026]在一些實施例中，納米材料具有與聚合物的相互作用，例如共價鍵合、靜電相互作用和/或形成氫鍵。該相互作用有助于使得納米材料良好地分布于聚合物中。在一些實施例中，聚合物包含帶有負電荷的官能團。當聚合物在溶液中帶有負電荷時，其可結合到至少一個表面上具有正電荷的納米材料內層中。這可允許納米材料均勻地分散于整個聚合物中。納米材料的該一致性的分散導致微針結構機械性能的增強。在一些實施例中，聚合物是羧甲基纖維素鈉(CMC)。[0027]相對于工程塑料而言，納米材料增強的聚合物諸如LDH增強的CMC非常快速地溶解于水，而工程塑料通常不溶于水，或需要數月到數年才能溶解。聚合物和納米材料的組合具有與不添加納米材料的聚合物相比的較高彈性模量。在一些實施例中，添加納米材料增加的彈性模量超過純粹聚合物彈性模量的50%和500%之間。在一些實施例中，添加納米材料增加的彈性模量超過純粹聚合物彈性模量的100%至400%之間。在一些實施例中，添加納米材料增加的彈性模量超過純粹聚合物彈性模量的150%和400%之間。在一些實施例中，添加納米材料增加的彈性模量超過純粹聚合物彈性模量的200%和400%之間。在一些實施例中，添加納米材料增加的彈性模量超過純粹聚合物彈性模量的250%和350%之間。[0028]用于形成機械強度增加的微針結構的復合溶液包括至少一種可溶解聚合物和至少一種納米材料。在一些實施例中，層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的0.5%(重量)和20%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的0.5%(重量)和15%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的1%(重量)和10%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的2%(重量)和15%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的2%(重量)和10%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的2%(重量)和5%(重量)之間的濃度存在。[0029]在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的0.5%(重量)和99.5%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的2%(重量)和90%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的2%(重量)和50%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的2%(重量)和10%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的20%(重量)和90%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的1%(重量)和50%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的20%(重量)和50%(重量)之間的濃度存在。在一些實施例中，可溶解聚合物以相對于溶液中溶劑質量的40%(重量)和90%(重量)之間的濃度存在。在大多數實施例中，溶劑是水或水性的。[0030]在一些實施例中，微針可進一步包括至少一種藥物或生物分子。在一些實施例中，藥物或生物分子帶有負電荷。藥物或生物分子在聚合物溶解后釋放到皮膚或上皮細胞內。[0031]除了除其機械增強功能之外，納米材料(諸如LDH)還可有助于大分子諸如DNA和SiRNA滲透過膜以便進入細胞內。DNA和SiRNA不能通過簡單的擴散滲透過細胞膜，而是它們必須進入到細胞內以便能夠發揮作用。由于微針被應用到皮膚和上皮細胞，因此聚合物溶解之后這些大分子也將被釋放。這種微針結構也可在受控釋放很重要的情況下來使用，通過調節聚合物和納米材料的組分和濃度而可以控制溶解速度。此外，納米材料結構通過在注入到皮膚或上皮細胞內之后提供保護而可協助提高藥物和生物分子的穩定性。在一些實施例中，藥物或生物分子可與納米材料相結合以便形成納米藥物。在這些實施例中，在帶有或不帶有相結合納米材料的情況下，藥物或生物分子可被釋放到對象的皮膚或上皮細胞內，或進入到皮膚或上皮細胞的細胞質和/或細胞核內。例如通過共價鍵合、靜電吸引或形成氫鍵或通過將藥物或生物分子裝載到納米材料內腔內而認為藥物或生物分子與納米材料“相結合”。[0032]在一些實施例中，微針包括:在至少一個表面上帶有正電荷的層狀雙金屬氫氧化物納米粒子；包括帶有負電荷官能團的聚合物；以及藥物或生物分子。[0033]在一些實施例中，微針針尖的平均半徑在50納米和2微米之間。在一些實施例中，微針針尖的平均半徑在50納米和I微米之間。在一些實施例中，微針針尖的平均半徑在50納米和750納米之間。在一些實施例中，微針針尖的平均半徑在50納米和500納米之間。在一些實施例中，微針針尖的平均半徑在50納米和250納米之間。在一些實施例中，微針針尖的平均半徑在50納米和100納米之間。[0034]對于每個微針的形狀沒`有限制，只要實現能夠足夠地插入到皮膚或上皮細胞內即可。在一些實施例中，每個微針的形狀是金字塔形的。在其它實施例中，每個微針的形狀是圓錐形的。仍在其它實施例中，每個微針針尖的形狀是楔形的或斜面的。[0035]所述高寬比限定為微針的高度與同一微針寬度(在基部處的寬度)之間的比率。在一些實施例中，微針具有在I到200之間的高寬比。在其它實施例中，高寬比在I到100之間。在一些實施例中，高寬比在I到50之間。仍在其它實施例中，高寬比在I到10之間。在其它實施例中，高寬比在I到5之間。在其它實施例中，高寬比在I到3之間。在其它實施例中，高寬比在2到10之間。在其它實施例中，高寬比在2到5之間。[0036]在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在10到1000微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在100到500微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在100到300微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在100到200微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在150到300微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在150到250微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在150到200微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在60到300微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均高度在125到175微米之間。[0037]對于本公開的目的而言，寬度被限定為在微針結構基部處的微針兩個最寬點之間的直線距離；這將包括基本上呈圓錐形微針的直徑。在一些實施例中，微針結構的微針底部的平均寬度在5到500微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在10到300微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在10到200微米之間。在一些實施例中,微針結構的微針平均寬度在10到100微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在10到50微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在20到50微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在20到100微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在50到200微米之間。在一些實施例中，微針結構的微針平均寬度在50和100微米之間。[0038]在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米1，000到20，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米10，000到20，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米5，000到10，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米10，000到15，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米11，000到12，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米1，000到5，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米5,000到20，000個之間。在一些實施例中，微針結構的微針密度在每平方厘米1，000到10,000個之間。[0039]微針結構的微針的高度、寬度和密度應該是如此的，以至于大多數微針足夠強以便能夠實現足夠地插入到皮膚或上皮細胞內即可。機械增強的可溶解聚合物可用于制備適于藥物遞送的密集排布的較小微針，其增強免疫反應。取決于微針結構上的微針密度，高度較高的微針可能會需要較寬的寬度。本領域的技術人員將無需過多的實驗就能夠確定高度、寬度和密度之間的必要關系。[0040]在一些實施例中，公開了用于制備微針結構的方法。在一些實施例中，該微針結構具有與僅包括聚合物即沒有納米材料的微針結構的機械強度相比的增加機械強度。在該方法中，形成包括至少一種可溶解聚合物和納米材料的復合溶液。在一些實施例中，納米材料包括在至少一個表面上帶有正電荷的層狀雙金屬氫氧化物納米粒子，而聚合物包括帶有負電荷的官能團。在一些實施例中，復合溶液還可包括如上所述的一種或多種藥物或生物分子。還在另一些實施例中，納米藥物通過將至少`一種藥物或生物分子與納米材料相結合而形成。在一些實施例中，藥物或生物分子帶有負電荷。在這些實施例中，復合溶液的形成包括將該納米藥物與至少一種可溶解聚合物相結合。復合溶液的組分良好地分散以及納米材料基本上均勻地分布于聚合物中則是有利的。[0041]然后將該復合溶液添加到微針結構模具的表面上。然后迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內。在一些實施例中，復合溶液可通過使得微針結構模具離心而被迫進入到空腔內。在其它實施例中，可利用真空迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內。在迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內的步驟完成之后，可將殘留于微針結構模具表面(即，在初始應用復合溶液之處)上的任何復合溶液移除以便盡量減少材料浪費。然而，在一些實施例中，有利的是將一些復合溶液保留于微針結構模具表面上，從而使得微針連接到一起。然后將包含于微針結構模具空腔內的復合溶液干燥以便形成微針結構。在一些實施例中，例如如果在真空中執行迫使步驟或用其它方法諸如微波來干燥復合溶液，則干燥步驟可與迫使步驟同時進行。在一些實施例中，可根據需要重復這些步驟，即添加復合溶液，迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內，以及干燥復合溶液以便形成微針結構；可一次或多次地進行步驟的上述重復。步驟的重復可允許相同的復合溶液或不同的溶液進行層疊，在每一層中可包含不同的組分。在一些實施例中，人們可以制備“單層”微針結構，其中所有步驟都用復合溶液以一個回合完成，這樣微針結構的微針和基部都由相同的復合溶液構成。在一些實施例中，這些步驟可重復一次以上，但在每一回合的步驟中使用相同的復合溶液。在這些實施例中，可添加第一層復合溶液，迫使復合溶液進入到微針結構模具空腔內以及在微針結構模具空腔內干燥，然后添加更多的復合溶液以便形成微針結構基部。在其它實施例中，微針可以是多層結構。在這些實施例中，可在每一層中利用不同的復合溶液或在某些層中利用純粹的聚合物溶液(即，沒有納米材料或藥物)來重復這些步驟。例如，在一些實施例中，在通過利用一種或多種復合溶液形成微針之后，可根據需要添加更多的復合溶液或備選的純粹聚合物溶液以便形成微針結構的基部。然后將微針結構從微針結構模具中取出。用于制備微針結構方法的這樣的一個實施例在圖1中示出且在下文進行更充分地描述。[0042][0042]在一些實施例中，微針結構在約4°C到37°C之間的溫度下制備。在一些實施例中，微針結構在約20°C到37°C之間的溫度下制備。在一些實施例中，微針結構在約4°C到25°C之間的溫度下制備。在一些實施例中，微針結構在約20°C到25°C之間的溫度下制備。[0043]在本文所述微針結構中的納米材料可以是多功能的，因為將納米材料添加到聚合物中不僅增加聚合物的機械強度(從而增加微針的機械強度)，而且也允許微針有效地遞送藥物或生物分子，否則這些藥物或生物分子可能無法進入到細胞內。因此，在一些實施例中，納米材料可包含藥物或生物分子以便起到一項以上的功能:它們通過提高聚合物的強度來增強微針的機械性能，以及當納米材料與藥物或生物分子相結合時，它們用作納米藥物。在一些實施例中，公開用于將藥物或生物分子遞送到上皮細胞或經皮地遞送藥物或生物分子的方法。為了本公開的目的，經皮包括“通過皮膚”的傳統定義，而上皮遞送包括將微針結構應用到任何可觸及到的上皮細胞內，包括嘴部的上皮細胞。例如，本文所公開的微針結構也可用于將局部麻醉劑注入到牙齒組織的周圍內。該方法的步驟包括將生物相容性的可溶解微針結構應用(或施加)到對象的皮膚或上皮細胞。微針結構包括:a)至少一種可溶解的聚合物；b)被遞送的藥物或生物分子；以及c)良好地分散于每一整個微針中的納米材料。微針結構的應用(或施加)應該是如此的，以至于微針結構的微針穿透皮膚或上皮細胞以及在微針溶解后釋放藥物或生物分子。在一些實施例中，藥物或生物分子可與納米材料相結合以便形成納米藥物；在這些實施例中，在微針溶解之后釋放納米藥物。在一些實施例中，微針溶解大致在穿透皮膚或上皮細胞的五分鐘內發生。在一些實施例中，微針溶解大致在穿透皮膚或上皮細胞的一分鐘內發生。在一些實施例中，微針包括在至少一個表面上帶有正電荷的層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以及帶有負電荷官能團的可溶解聚合物。[0044]在一些實施例中，公開用于將藥物或生物分子遞送到皮膚或上皮細胞中的細胞質和/或細胞核內的方法。這對于用于將否則將無法進入到細胞內的那些藥物分子或生物分子遞送到皮膚或上皮細胞中的細胞質和/或細胞核內而言是特別有用的。這些分子通常由于各種諸如大小、不穩定性、親水性或表面帶有負電荷的原因而不能夠滲透過細胞膜。[0045]該方法的步驟包括將生物相容性的可溶解微針結構應用到對象的皮膚或上皮細胞。微針結構包括:a)至少一種可溶解聚合物；b)被遞送的藥物或生物分子；以及c)良好地分散于每一整個微針內的納米材料。微針結構的應用(或施加)應該是如此的，以至于微針結構的微針穿透皮膚或上皮細胞以及在微針溶解后釋放藥物或生物分子。在一些實施例中，藥物或生物分子可與納米材料相結合以便形成納米藥物；在這些實施例中，在微針溶解之后釋放納米藥物。在一些實施例中，微針溶解大致在穿透皮膚或上皮細胞的五分鐘內發生。在一些實施例中，微針溶解大致在穿透皮膚或上皮細胞的一分鐘內發生。在一些實施例中，微針包括在至少一個表面上帶有正電荷的層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以及帶有負電荷官能團的可溶解聚合物。[0046]當納米材料良好地分散時，微針的機械強度增加超過僅具有聚合物的微針機械強度。為了本公開的目的，“良好地分散”并不一定意味著均勻地分布。雖然良好的分散性是所需的，但是納米材料的分布沒有必要在整個微針中是均勻的以便獲得所需結果。良好分散地但非均勻分布的納米材料仍會導致性能優化。相反，其中納米材料基本上位于或接近微針針尖的微針將不會具有所需的機械強度增加，而當納米材料遍布整個微針分布時，發現機械強度增加。對于如上文所述的藥物或生物分子是否與納米材料相結合諸如以便形成納米藥物而言同樣是真實的。如在下面的實例中所驗證的那樣，納米材料在復合溶液相(具有聚合物)中的良好分散性導致所得到的微針結構的強度增加。[0047]縮略語[0048][0047]以下縮略語和術語在全文中具有如下所表示的含義:[0049]APCs=抗原呈遞細胞[0050]CMC=羧甲基纖維素鈉鹽[0051]DMSO=二甲基亞砜[0052]LDH=層狀雙金屬氫氧化物[0053]PBS=磷酸鹽緩沖鹽水[0054]PDMS=聚二甲基硅氧烷[0055]PVP=聚乙烯吡咯烷酮[0056]UV=紫外線[0057]實驗細節[0058]材料:氫氧化鈉、氯化鎂和氯化鋁均從美國國際實驗室獲得。CMC(分子量90，000)、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、二甲基亞砜(DMSO)以及Hoechst33342購自Sigma-Aldrich公司(澳大利亞新南威爾士州城堡山)。葡聚糖熒光素(分子量70，000)來自生命科技公司(LifeTechnologiesCorporation)(香港)。所有的材料在沒有進行進一步純化的情況下使用。[0059]Mg2Al-LDH納米粒子的制備:根據Xu等人所述的方法來制備Mg2Al-LDH納米粒子(Z.P.Xu,G.Stevenson,C.Lu,G.Q.Lu,在水溶液中對層狀雙金屬氫氧化物納米粒子的分散及尺寸控制(Dispersionandsizecontroloflayereddoublehydroxidenanoparticlesinaqueoussolutions),J.Phys.Chem.BllO(2006)16923-16929;以及Z.P.Xu,G.Stevenson,C.Lu,G.Lu,P.Bartlett,P.Gray,層狀雙金屬氫氧化物納米粒子在水溶液中的穩定懸浮(Stablesuspensionoflayereddoublehydroxidenanoparticlesinaqueoussolution),J.AM.Chem.Soc.128(2006)36-37)。簡單而言，在劇烈攬拌下將0.15M的40毫升NaOH溶液中與含有2.0毫摩爾氯化鎂和1.0毫摩爾AlCl3的10毫升溶液相混合。將容器密封并將攪拌該溶液10分鐘。接著，將該溶液離心分離并用水洗滌一次。將所得到的懸浮體分散于40ml的水中，并在氣密性容器中在80°C下水熱處理4小時。LDH的濃度為約0.4%(重量)。LDH的質量由從懸浮體所收集的LDH質量稱重而得到。[0060]CMC-LDH納米復合材料的制備:將具有不同濃度的LDH溶液與CMC粉末混合以便制備復合溶液。簡單而言，將具有不同濃度的10毫升LDH溶液與200毫克的CMC混合以便制備復合溶液，然后放置于通風櫥中并干燥以便得到聚合物納米復合材料。所制備的納米復合材料含有2%(重量)，5%(重量)和10重量％的LDH納米粒子。重量百分比是LDH納米粒子與CMC的質量比。在微針的制備過程中，在3000Xg的條件下在模具上將CMC-LDH溶液離心10分鐘。為了針對另一批樣品模擬該過程，將含25mgLDH納米粒子的10毫升溶液與500毫克的CMC混合，并將混合物超聲處理30分鐘。在這之后，在4000Xg的條件下將溶液離心10分鐘。離心到溶液底部的納米粒子的量是微不足道的。收集上層溶液，超聲處理30分鐘以便用于制備納米壓痕樣品和微針陣列。[0061]微針貼片的制備:硅微針陣列用作陽模。根據文獻中所述的方法來制備陣列(例如參見R.Bhandati,S.Negi,F.Solzbacher,晶片規模制備穿透神經微電極陣列(Wafer-scalefabricationofpenetratingneuralmicroelectrodearrays),Biomed.Microdevicesl2(2010)797-807)。簡單而言，用金剛石刀片切割硅晶片以便形成所需尺寸和間距的硅微柱。使用利用硝酸和氫氟酸混合物的兩步各向同性蝕刻來制備尖銳的微針。用乙醇洗滌該硅微針陣列陽模3次，在空氣中干燥，然后將PDMS緩慢地倒在硅微針陣列的表面上。將浸入PDMS內的硅微針陣列陽模放置于通風櫥中固化24小時。固化后，剝離硅微針陣列陽模，在澆鑄之前用水和乙醇洗滌PDMS陰模3次。圖1示出用于制備可溶解聚合物微針補片的步驟。圖1-1示出PDMS模具。為了制備微針貼片，首先，將30微升的LDH-CMC復合溶液添加到模具表面上(圖1-2)。然后將模具密封(圖1-3)以及在3000Xg的條件下離心10分鐘。離心后，用移液管收集殘留于模具表面上的溶液以及將模具放置于通風櫥中以便干燥30分鐘。在干燥期間，制備固體微針針尖(圖1-5)。接著，將40微升的LDH-CMC復合溶液添加到表面上(圖1-6)以及將模具密封(圖1-7)并離心10分鐘。最后，將200微升的LDH-CMC復合溶液添加到離心模具的表面上并放置于通風櫥中以便干燥。8小時后，將模具放置于密封的干燥器中。當微針貼片完全干燥時，將其從模具中取出(圖1-9)，并儲存于干燥器中直至使用`[0062]納米復合材料的機械性能以及微針貼片的形態表征:由MTS納米壓痕器XP?(MTScooperation,納米儀器科技創新中心(NanoInstrumentInnovationCenter),NT)和三棱錐(Berkovich)金剛石壓痕器進行納米壓痕。壓痕器以恒定的應變率(0.051/s)從樣品表面壓入材料到深為2000納米。通過掃描電子顯微鏡(JEOLJSM-820和FEG-SEMJEOLJSM-6335F)觀察所制備的聚合物微針貼片。樣品相對于SEM傾斜45°。[0063]細胞系和培養條件:人類肺腺癌上皮細胞(A549)和人類宮頸癌細胞(HeLa)在添加有10%胎牛血清和1%青霉素/鏈霉素的Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)高濃度葡萄糖中進行培養。細胞在含有5%CO2的加濕大氣中保持在37°C下。細胞在組織培養瓶中生長。在超過80%融合之后，將細胞用胰蛋白酶處理及洗滌以及細胞懸浮體接種到96-孔板中。[0064]細胞活性測試:將A549和HeLa細胞用胰蛋白酶-EDTA洗滌兩次。[0065]將懸浮于DMEM(含有10%FBS，1%青霉素/鏈霉素)中的細胞接種于96-孔板中，每個孔盛放2000個細胞。在用LDH納米粒子處理之前，細胞在37°C下培養48小時。用200微升DMEM(含有10%FBS，1%青霉素/鏈霉素)中不同濃度的LDH納米粒子培養細胞額外的72小時。隨后將每個孔中的原始培養基移除。添加160微升的DMEM(無血清)和40微升的MTT原液(在PBS中為5毫克/毫升)并培養4小時。將含有MTT的培養基完全移除，然后將200微升的DMSO和25微升的甘氨酸緩沖液(0.1M甘氨酸，0.1M氯化鈉，pH值為10.5)添加到每個孔內。利用BioTekPowerwaveXS-酶標儀通過讀取在570nm和750nm下的吸光度來測定細胞活性。[0066]微針貼片的共聚焦顯微鏡研究及其在人體皮膚和豬皮中的應用:從本地屠宰場(澳大利亞格倫伊格爾斯(Gleneagle)的HighchesterPtyLtd)獲得離體豬耳朵。輕輕剃光耳朵腹側，之后徹底沖洗。然后使用鑷子和手術刀將腹側皮膚(表皮和真皮)從耳朵分離(軟骨)。從腹部整形手術患者獲得切下的人體皮膚。在到達目的地后，使用手術刀去除脂肪組織并對皮膚進行漂洗。所有患者均簽署由亞歷山德拉公主醫院研究委員會(PrincessAlexandraHospitalResearchCommittee)批準的第097/090號知情同意書。皮膚(豬皮和人體皮膚)使用前在_20°C下儲存。對于微針應用而言，皮膚(豬皮或人體皮膚)被解凍，沖洗，干燥，然后固定繃緊在覆蓋板上。在整個實驗過程中不使用時所述組織存儲在生理鹽水濕潤的紗布上。然后利用彈簧施加器應用微針陣列I分鐘，2分鐘或5分鐘(針對每一皮膚類型，n=3)。應用微針之后，從處理區域切離8毫米的活檢組織切片以及將組織在I毫升的含4%多聚甲醛的甲醇中固定(fix)I小時。在固定之后，將組織取出，在I毫升的0.1M磷酸鹽緩沖鹽水中在10分鐘內洗滌3次。然后將樣品儲存在4°C下，直到成像。[0067]使用VivaSCOpe?1500Multilaser(美國紐約羅切斯特的LucidInc.)制備反射共聚焦顯微鏡。協議自先前公布的程序(E.M.TWurm,C.Longo,C.Curchin,H.P.Soyer,T.ff.Prow,G.Pellacani，使用反射共聚焦顯微鏡在前臂皮膚內進行實足老化和光老化的體內評估(Invivoassessmentofchronologicalageingandphotoageinginforearmskinusingreflectanceconfocalmicroscopy),BR.J.Dermatol.167(2012)270-279)進行改編。簡單而言，用激光二極管激發在830nm處的組織。使用ImageJ(美國國立衛生研究院(NIH))來分析圖像。利用ZeissLSM5IOMeta(德國的卡爾?蔡司公司(CarlZeissInc.))來制備激光掃描共聚焦顯微鏡。在成像之前，將組織用H0echst33342染色，細胞核染色。在二甲基亞砜中制備10毫克/毫升的Hoechst33342原液。通過以1:1000的比例稀釋0.1M磷酸緩沖鹽水來制備操作溶液。在室溫下用著色劑(stain)將組織培養I小時，然后在0.1M磷酸鹽緩沖液中在10分鐘`內進行三次洗滌步驟。用于激發FITC-葡聚糖和Hoechst33342的波長分別為488nm和405nm。[0068]結果[0069]Mg2Al-CL-LDH納米粒子的表征:制備平均粒徑為80nm且在不含水和緩沖劑溶液中zeta電位為40毫伏的Mg2Al-CL_LDH納米粒子(圖2a_c)。所制備的水懸浮液包含良好懸浮的LDH納米粒子而沒有聚集(圖2a-b)。X射線衍射圖譜示出Mg2Al-Cl-LDH納米粒子的典型特征(圖2d)。在原始LDH納米粒子的X射線衍射圖譜中所示的衍射峰對應于LDH的(003)，(006)和(009)的平面反射。[0070]CMC和CMC-LDH納米復合材料的機械性能:將變化量的LDH混入到2重量％CMC水溶液中以便測試LDH納米粒子對CMC機械性能的增強效果。在樣品干燥后，使用納米壓痕器來測量其彈性模量和硬度。圖3a示出具有不同LDH納米粒子濃度的CMC聚合物的典型負載-位移曲線。納米壓痕周期包括三個階段:加載-保持-卸載。加載力以恒定的速度增加以在加載階段期間納米壓痕器尖端穿透進入到材料內，其導致彈性和塑性變形。在加載階段期間堅固的材料需要較高的力來達到同樣的穿透深度。如從圖3a可以觀察到的那樣，當LDH納米粒子的濃度的增加從0%(重量)增加到2%，5%和10%(重量)(相對于樣品中CMC的質量)時，為了穿透相同的深度需要更大的負載。顯然，將LDH納米粒子添加到CMC中可顯著提高其抗壓痕性且使得CMC-LDH復合材料比純粹的CMC強度更高。圖3b和圖3c示出分別從卸載計算出的聚合物彈性模量和硬度。純粹CMC的彈性模量為0.993±0.065GPa。加載2%(重量)LDH的CMC的彈性模量增加至1.489±0.036GPa。隨著LDH的濃度增加至5%(重量)，彈性模量達到2.878±0.123GPa。當5%(重量)的LDH納米粒子添加到CMC(p〈0.001)時，彈性模量增加至純粹CMC聚合物彈性模量的290%。當LDH的濃度增加至10重量％時，納米復合材料的彈性模量開始減小。應該指出的是純粹CMC聚合物的硬度為0.067±0.0OlGPa0將LDH納米粒子添加到CMC使得復合材料的硬度增加，對于分別具有2%(重量)，5%(重量)和10%(重量)的LDH納米粒子的CMC復合材料而言，分別增加至0.080±0.0OlGPa,0.111±0.004GPa以及0.118±0.0OlGPa0[0071]根據這些結果，將具有5%(重量)LDH納米粒子的CMC復合材料選擇作為用于制備微針陣列的起始原料。由于利用離心(在3000Xg的條件下離心10分鐘)來迫使粘性聚合物溶液填充到微針PDMS模具的微小空腔內，CMC水溶液的濃度增加至5%(重量)，以避免LDH納米粒子在離心后微針內的不均等分布。當將5%(重量)的LDH(相對于CMC的質量)添加到5%(重量)的CMC溶液中之后在4000Xg的條件下離心10分鐘，通過簡單地觀察混合溶液可以發現沉淀了量可以忽略不計的LDH[0072]納米粒子。丟棄溶液的底層而用上清液來進行納米壓痕測量。結果表明，5%(重量)CMC/5%(重量)LDH的彈性模量為2.486±0.186GPa。值略低于從混入5%(重量)LDH的2%(重量)的CMC溶液干燥得到的樣品最高彈性模量，但它仍然遠高于純粹CMC(p〈0.001)的彈性模量。然后用5%(重量)CMC/5%(重量)LDH的懸浮液來制備微針。[0073]CMC和CMC-LDH微針貼片的表征:將LDH納米粒子混入CMC內可以顯著增加聚合物機械性能的假設驗證支持使用該納米填料改進的聚合物來制備和測試微針陣列。圖4a和圖4b是硅微針陽模的代表性SEM圖像，所述陽模用于制備適于聚合物微針制備的PDMS陰模。硅微針的高度和密度分別為218微米和每平方厘米11900個突起。圖4c和圖4d示出本發明的可溶解聚合物微針的典型SEM圖像。聚合物微針具有均一的形態和幾何形狀。微針為錐體形狀且針尖半徑為500nm以下。這些所制備的聚合物突起的長度為165±3微米(n=20個突起)。這表明與陽模微針的長度相比在長度上減少24±I%。這減少的主要原因在于在干燥過程中基于CMC復合材料的收縮和固化。[0074]CMC-LDH納米復合材料微針貼片的細胞毒性:由于在材料配方中使用納米材料來制備微針陣列，在進行體內測試之前，對納米復合材料的微針貼片進行生物相容性的研究。通過MTT檢測(圖5，在72小時后鍍敷)測定LDH納米粒子增強的復合材料微針貼片對HeLa細胞(圖5a)和A549細胞(圖5b)的細胞毒性。納米復合材料處理后細胞的細胞存活率對劑量呈依賴關系。與對照組相比，當LDH納米粒子濃度從0.0625增加至0.5毫克/毫升時，細胞的存活率保持在80%以上。即使當LDH的濃度進一步增加到I毫克/毫升時，HeLa和A459細胞的存活率仍在70%以上。[0075]納米復合材料微針貼片在人體皮膚和豬皮內的滲透和傳遞有效負載的共聚焦顯微鏡研究:一旦成功地制備出納米復合材料微針貼片，接下來的關鍵問題在于這些微針是否能夠可靠地穿透角質層和將有效負載傳遞至皮膚。為了執行該項研究，將FITC-葡聚糖與CMC-LDH納米粒子溶液簡單地混合作為可見藥物和生物分子的替代，然后將其添加到微針針尖上；然后在離體的豬皮和人體皮膚內進行納米填料復合微針穿透的測試。為了確定微針是否可以均勻地穿透皮膚，使用反射共聚焦顯微鏡(RCM)來對處理后的豬皮和人體皮膚進行成像(代表圖6a-d中所示的圖像)。應用到豬皮的納米復合材料微針導致成功地刺穿角質層以及在整個陣列中均勻地穿透到皮膚內(圖6a)。從RCM圖像分析得到的穿透深度為71±7微米組(n=40個突起)。這些結果不同于針對僅包含CMC的微針所觀察到的那樣，僅有CMC的微針不均勻地穿透(圖6b)。中心區域示出穿透，但在其余區域中不能清晰地觀察到穿透孔。在中心區域中的穿透深度被認為是46±12微米(n=40個突起，在穿透豬皮的CMC和CMC-LDH微針之間的p〈0.001)。納米復合材料微針也導致成功地刺穿以及以深度64±9微米(n=40個突起)穿透到人體皮膚內(圖6c)。僅包含CMC的微針以最小穿透深度39±8微米(n=40個突起，在穿透人體皮膚的CMC和CMC-LDH微針之間的p〈0.001)(圖6d)導致皮膚表面上的壓痕，其中。除了在豬皮和人體皮膚中實現明顯的更深穿透深度之外，CMC-LDH納米復合材料微針可更可靠地成功應用，而CMC微針由于微針有時在皮膚表面上彎曲而導致在整個陣列中的非一致性穿透。[0076]然后利用激光掃描共聚焦顯微鏡(LSCM)對RCM樣品進行成像以便確定在皮膚內的有效負載溶解和擴散(在圖7a_h中示出應用微針五分鐘后的代表性圖像)。對于應用于皮膚樣品的純粹CMC微針而言，圖像選自于微針穿透到皮膚內的區域。從皮膚樣品的頂視圖(參見圖7a，7c，7e和7g)可清楚地觀察到遞送地點，這進一步證實聚合物微針能夠刺穿角質層。相應的3-D圖像(圖7b，7d，7f和7h)證實微針溶解于皮膚中以及FITC有效負載被傳遞到皮膚表面下方的薄層上。CMC-LDH納米復合材料微針可以可靠地穿透皮膚且將有效負載傳遞到皮膚內。與CMC微針相比，納米材料增強的微針導致在遍布整個貼片區域內更一致地穿透到皮膚內。[0077]為了研究機械增強的微針是否仍然可以快速地溶解于皮膚內，在應用到皮膚內之前以及在穿透皮膚后的1，2和5分鐘觀察微針。結果在圖8a_d中示出。該圖示出在應用到皮膚之前和之后微針的合并后的熒光和反射共聚焦顯微鏡圖像。在應用之前，熒光有效負載可以在整個微針軸中以綠色清楚地看到(圖8a)。可在陣列的基部處檢測到無熒光信號，其通過借助于減少藥物浪費來節約藥物而具有額外的降低成本的益處。由于該原因，由于有效負載在突起內施放而不是在微針的背襯層中被“浪費”，會在微針之間的表面上看到最少的熒光。在皮膚應用之后，可以看出僅僅在I分鐘之后幾乎所有的微針都溶解于皮膚內。在皮膚內的快速溶解對于很短的施用時間而言是至關重要的。為了便于與以前的報告進行比較，將甲基丙烯酸(MAA)與乙烯基吡咯烷酮(VP)共聚以便形成聚(乙烯基吡咯烷酮-共-甲基丙烯酸)(PVP-MAA)以便提高所制備微針的機械強度。然而，由于添加MAA，微針的溶解速率顯著減慢。例如，PVP-MAA微針(25%MAA)需要2小時在豬皮內溶解，而同樣大小的純粹PVP微針在15分鐘內溶解。[0078]通過添加LDH納米粒子顯著增強CMC的機械強度。CMC/LDH復合材料微針的彈性模量可與工程塑料的彈性模量相當，例如對于尼龍而言為2-4GPa以及對于聚碳酸酯而言為2.0-2.6GPa。此項改進具有增加藥物和生物分子配方靈活性的能力，其可混入到可溶解的微針陣列內。主要包括蛋白質和鹽的藥物和生物分子的添加會以依賴于濃度的方式劣化結構聚合物的機械性能。添加增強納米填料可有助于遏制該效果，使得最終的微針陣列仍然對動物和人類應用非常有用。[0079]如上所述的制備工藝在室溫下操作(23°C)。降低溫度以便優化藥物和生物分子的穩定性可利用這種鑄型技術進行研究。整個制備工藝不需要加熱、紫外線照射或任何其它惡劣條件或處理；因此，該技術適于將藥物和需要慎重處理的生物分子混入到微針內以便隨后經皮遞送。納米微針具有優良的生物相容性，類似于其它廣泛研究且通常被認為是諸如納米金的生物相容性納米粒子，如由細胞活性測試證實的那樣。CMC/LDH復合材料微針的增強機械性能成功地刺穿豬皮和人體皮膚以便遞送FITC-標記的葡聚糖有效負載。重要的是，納米粒子增強聚合物微針保留僅在I分鐘內快速溶解的能力。復合材料微針遞送FITC-標記的葡聚糖有效負載高達約人體皮膚表面下方的64±9微米。人類表皮層含有高密度的抗原呈遞細胞(APC)，以及將人體前臂背側表皮用作實例的情況下其厚度為61.3±11.0微米。這意味著大部分的有效負載被遞送到目標層內。[0080]雖然本文已經描述和示出了本發明的幾個方面，對于本【
技術領域：
】的那些熟練技術人員而言可進行替代性的方面以便實現同樣的目的。因此，所附權利要求預期涵蓋落入本發明真實精神和范圍之內的所有這些`替代性方面。【權利要求】1.一種微針結構，其包括多個微針，其中每個所述微針包括至少一種可溶解聚合物和納米材料，其特征在于所述納米材料良好地分散于每一整個所述微針中。2.根據權利要求1所述的微針結構，其特征在于所述納米材料選自于納米粒子、納米薄片、納米纖維、納米線和納米管的至少一種。3.根據權利要求1所述的微針結構，其特征在于所述納米材料包括在至少一個表面上的正電荷。4.根據權利要求2所述的微針結構，其特征在于所述納米材料包括層狀雙金屬氫氧化物納米粒子。5.根據權利要求4所述的微針結構，其特征在于所述層狀雙金屬氫氧化物納米粒子包括鎂、鋁、鐵、鈷、鋅、鈣和錳的至少一種。6.根據權利要求4所述的微針結構，其特征在于所述聚合物包括帶有負電荷的官能團。7.根據權利要求1所述的微針結構，其特征在于所述微針進一步包括至少一種藥物或生物分子，并且其特征在于所述藥物或生物分子可任選地與所述納米材料相結合以便形成納米藥物。8.根據權利要求1所述的微針結構，其特征在于所述微針包括:層狀雙金屬氫氧化物納米粒子，其包括在至少一個表面上的正電荷；聚合物，其包括帶有負電荷的官能團；以及藥物或生物分子。9.根據權利要求8所述的微針結構，其特征在于所述聚合物是羧甲基纖維素鈉。10.用于制備機械強度增加的微針結構的方法，其包括:a.形成復合溶液，其包括至少一種可溶解聚合物和納米材料以及任選地至少一種藥物或生物分子，其中所述納米材料良好地分散于整個所述復合溶液中；b.將所述復合溶液添加到微針結構模具的表面上；c.迫使所述復合溶液進入到微針結構的模具空腔內；d.干燥所述復合溶液以便形成微針結構；以及e.從所述微針結構模具取出所述微針結構；其特征在于所述藥物或生物分子可任選地與所述納米材料相結合以便形成納米藥物。11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于將步驟b、C和d重復一次或多次。12.根據權利要求10所述的方法，其特征在于所述納米材料包括在至少一個表面上帶有正電荷的層狀雙金屬氫氧化物納米粒子，以及其特征在于所述聚合物包括帶有負電荷的官能團。13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以相對于復合溶液中所述聚合物質量的0.5%(重量)和20%(重量)之間的濃度存在。14.根據權利要求10所述的方法，其特征在于所述方法在約4°C到37°C之間的溫度下進行。15.根據權利要求10所述的方法，其特征在于所述藥物或生物分子帶有負電荷。16.根據權利要求10所述的方法，其特征在于所述微針結構的溶解速率在包括至少一種可溶解聚合物但不包括納米材料的微針結構溶解速率的25%內。17.用于經皮遞送藥物或生物分子或用于將藥物或生物分子遞送到上皮細胞或遞送到皮膚或上皮細胞的細胞質和/或細胞核的一種方法，所述方法包括將包括多個微針的生物相容性的可溶解微針結構應用到對象的皮膚或上皮細胞，其中每個所述微針包括:a)至少一種可溶解聚合物；b)納米材料；以及c)藥物或生物分子；其特征在于所述納米材料良好地分散于每一整個所述微針中；所述應用使得微針結構的微針穿透皮膚或上皮細胞以及在所述微針溶解后釋放藥物或生物分子，以及其特征在于在皮膚或上皮細胞的所述穿透的五分鐘內大致發生所述微針的所述溶解；其特征在于所述藥物或生物分子可任選地與所述納米材料相結合以便形成納米藥物，以及其特征在于在所述微針溶解后釋放所述納米藥物。18.根據權利要求17所述的方法，其特征在于所述微針包括在至少一個表面上帶有正電荷的層狀雙金屬氫氧化物納米粒子以及包括帶有負電荷的官能團的聚合物。19.根據權利要求17所述的方法，其特征在于所述微針的所述溶解大致在皮膚或上皮細胞的所述穿透的一分鐘內發生。【文檔編號】A61M37/00GK103816611SQ201310573710【公開日】2014年5月28日申請日期:2013年11月15日優先權日:2012年11月16日【發明者】嚴礪,陳獻峰申請人:香港城市大學