苯基芐基醚類衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種苯基芐基醚類衍生物及其制備方法，其部分化合物被放射性核素標記后作為Aβ斑塊顯像劑，以及所述苯基芐基醚類衍生物在制備診斷和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應用。苯基芐基醚類衍生物，其結構式如式（I）所示；本發明研發出一類全新的與AD病人腦內Aβ斑塊具有高親和力的苯基芐基醚衍生物，化學結構不同于現有技術所公開的化合物，屬于診斷和治療阿爾茨海默癥的全新的化合物；得到的Aβ斑塊顯像劑，體內穩定性好，脂溶性低、腦清除速度快，并且不存在體內脫放射性核素的問題，具有巨大的應用前景和市場價值；
【專利說明】苯基芐基醚類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化合物領域，具體地，涉及苯基芐基醚類衍生物及其制備方法，其部分化合物被放射性核素標記后作為Aβ斑塊顯像劑，以及所述苯基芐基醚類衍生物在制備診斷和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默癥(Alzheimer, s Disease,AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能下降，日常生活能力減退，并伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。AD多發于老年人群，統計資料顯示，我國AD的患病率在65歲以上人群中平均為6.6%，已成為繼腫瘤、心臟病和中風之后，嚴重威脅老年人身心健康的主要疾病之一。目前我國正在快速步入老齡化社會，預計到2030年，我國65歲以上人口占比將超過日本，成為全球人口老齡化程度最高的國家。目前全球每7秒鐘便新增一名AD患者，每年新發病例460萬例；預計到2050年，這一數字將過億。可見，AD的防治工作任務艱巨，研究AD的早期診斷方法及治療藥物具有極其重要的意義。 [0003]研究表明，AD腦內沉積在神經細胞外的老年斑(SPs)和神經細胞內的神經纖維纏結(NFTs)是AD的兩大主要病理特征。且腦內的A β斑塊沉積在AD發病前的10~20年就已經開始(Braak，H et al.Acta Neuropathol.，1991，82:239-259)。因此，利用腦內的 Αβ斑塊為靶點，開發與之具有高親和性和選擇性的分子探針，通過單光子計算機掃描(SPECT)或正電子發射斷層掃描(PET)等核醫學影像技術，可以無創傷的從分子水平上早期診斷AD(Cai L S et al.Curr Med Chem.，2007，14:19-52)。
[0004]在過去的研究里，用于核醫學PET顯像的Αβ斑塊顯像劑發展迅速，通過對硫磺素-T (ThT)和剛果紅(CR)這兩種染料進行修飾，已經有不少分子進入了臨床試驗階段。如2-苯基苯并噻唑類的代表化合物[nC]PIB (匹茨堡化合物B)是目前使用最為廣泛的A β 斑塊顯像劑(Klunk W E et al.Annals of Neurology.，2004，55:306-319),它的類似物[18F]GE-067由于采用了 18F標記，臨床應用前景可能更大(Koole M et al.J.Nucl.Med.，2009, 50:818-22) ;二苯乙烯衍生物[18F]BAY94_9172正在積極的開展三期臨床試驗(Rowe C C et al.Lancet Neurol.，2008，7:129-35)，[18F]AV-45 已經獲得美國 FDA 批準(Wong D F et al.J.Nucl.Med.，2010，51:913-20)。
[0005]然而，用于SPECT顯像的A β斑塊顯像劑還沒有獲得突破性進展，其中123I標記的2-苯基咪唑并吡啶衍生物[123I] IMPY是第一個進入臨床階段的SPECT顯像劑(Newberg，A Bet al.J.Nucl.Med.2006, 47:748-754)，但由于其體內穩定性差而很快被淘汰。其他放射性碘標記的Αβ斑塊顯像劑也普遍存在脂溶性高、腦清除緩慢、體內脫放射性碘的缺點。
[0006]因此，若能開發出一類全新的與腦內Αβ斑塊具有高親和力的化合物，并對其進行放射性核素標記，從而得到一種能夠用于AD的早期診斷的Αβ斑塊顯像劑，勢必將會有巨大的應用前景和經濟價值。
【發明內容】
[0007]為了解決上述技術問題，本發明的目的之一在于，提供苯基芐基醚類衍生物。該類化合物與AD病人腦內Αβ斑塊具有高親和力，屬于診斷和治療AD的全新化合物。
[0008]本發明的另一目的在于，提供所述苯基芐基醚類衍生物的制備方法。
[0009]本發明的另一目的在于，提供一種利用所述苯基芐基醚類衍生物制備得到的Αβ斑塊顯像劑。
[0010]本發明的另一目的在于，提供所述Αβ斑塊顯像劑在制備診斷淀粉樣病變疾病的藥物中的應用，包括AD的早期診斷。
[0011]本發明的另一目的在于，提供所述苯基芐基醚類衍生物在制備診斷和治療AD的藥物中的應用。
[0012]為了實現上述目的，本發明提供的苯基芐基醚類衍生物，其結構式如式(I)所示:
[0013]
【權利要求】
1.一種苯基芐基醚類衍生物，其結構式如式(I)所示:
2.根據權利要求1所述的苯基芐基醚類衍生物，其特征在于，R1和R2均為鄰位、間位或對位取代基。
3.根據權利要求1或2所述的苯基芐基醚類衍生物，其特征在于，所述鹵素為氟、氯、溴或鵬；所述烷氧基為C1~C12烷氧基，優選為C1~C6烷氧基；所述烷基為C1~C12烷基，優選SC1NC6烷基；所述碳環烷基為3~6元碳環烷基，優選為環丙烷基、環戊烷基或環己烷基；所述雜環烷基為3~6元雜環烷基，優選為哌啶基、哌嗪基或嗎啉環基；所述烷氨基為C1~C12烷氨基，優選為C1~C6烷氨基，更優選為N-甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或二異丙氨基；所述芳基為苯基或萘基；所述雜芳基為吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并惡唑基；所述芳基烷氧基為C5~C7芳基C1~C12烷氧基，優選為苯基甲氧基或苯基乙氧基；所述取代芳基烷氧基為取代C5~C7芳基C1~C12烷氧基，優選為取代苯基甲氧基或取代苯基乙氧基；所述芳基氧基為C5~C7芳基氧基，優選為環戊二烯基氧基或苯基氧基；所述取代芳基氧基為取代C5~C7芳基氧基，優選為取代環戍二烯基氧基或取代苯基氧基；所述芳基烯基為C5~C7芳基C2~C6烯基，優選為苯基乙烯基；所述取代芳基烯基為取代C5~C7芳基C2~C6烯基，優選為取代苯基乙烯基。
4.根據權利要求1~3任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物，其特征在于，其結構式如式(1-1)所示:
5.根據權利要求1~3任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物，其特征在于，其結構式如式(1-2)所不:
6.根據權利要求1~3任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物，其特征在于，其結構式如式(1-3)所不:
7.根據權利要求1~6任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物，其特征在于，當其中含有氟原子時，F取18F或19F;當其中含有碘原子時，I取123Ι、124Ι、125Ι、127Ι或131I ;當其中含有甲基、甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基時，-CH3取-北成、-OCH3取-OnCH3、-NHCH3取-NH11CH3、-N(CH3)2 取-N(11CH3)2 或-N(CH3) (11CH3)。
8.權利要求1~3任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物的制備方法，其反應方程式為:
9.權利要求4所述的苯基芐基醚類衍生物的制備方法，其反應方程式為:
10.權利要求5所述的苯基芐基醚類衍生物的制備方法，其反應方程式為:
11.權利要求6所述的苯基芐基醚類衍生物的制備方法，其反應方程式為:
12.利用權利要求1~7任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物制備得到的Aβ斑塊顯像劑； 其中，當所述任意一項苯基芐基醚類衍生物中含有氟原子時，制備得到含有F-18的化合物，作為A β斑塊顯像劑，尤其作為PET類A β斑塊顯像劑； 或者，當所述任意一項苯基芐基醚類衍生物中含有碘原子時，制備得到含有1-124的化合物，作為A β斑塊顯像劑，尤其作為PET類A β斑塊顯像劑； 或者，當所述任意一項苯基芐基醚類衍生物中含有甲基、甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基時，制備得到含有C-1l的化合物，作為A β斑塊顯像劑，尤其作為PET類A β斑塊顯像劑；或者，當所述任意一項苯基芐基醚類衍生物中含有碘原子時，制備得到含有1-123、1-125或1-131的化合物，作為Aβ斑塊顯像劑，尤其作為SPECT類Αβ斑塊顯像劑。
13.根據權利要求12所述的Αβ斑塊顯像劑，其特征在于，其為單光子或正電子Αβ斑塊顯像劑。
14.權利要求12或13所述的Αβ斑塊顯像劑在制備診斷淀粉樣病變疾病的藥物中的應用。
15.權利要求1~7任意一項所述的苯基芐基醚類衍生物在制備診斷和治療阿爾茨海默癥的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K51/04GK103724207SQ201310714057
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月20日 優先權日:2013年12月20日
【發明者】崔孟超, 林春平, 劉伯里, 國毓智, 張志勇 申請人:北京智博高科生物技術有限公司, 張志勇