孕烯醇酮的3-(4’-取代的)-芐基-醚衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及合成的刺激神經組織的類固醇，更具體地，設及合成的孕締醇酬衍生 物及其在治療人體或動物體的方法中的用途。
【背景技術】
[0002] 在腎上腺和性腺中合成的各種類固醇能夠調節CNS中的神經元興奮性。對于運些 化合物，已產生術語"刺激神經組織的類固醇"（Majewska等，1986)，或腦可W重新合成的 "神經類固醇"度aulieu, 1991)。
[0003] 很久之前就已公認類固醇激素在動物和人類中具有鎮靜、麻醉和抗咬合的性 質（Aird, 1944;Aird和Gordan, 1951 ;Gye;rmek等，1967;Green等，1978)。過去二十 年間的研究掲示黃體酬和去氧皮質酬分別充當內源性神經類固醇別孕締醇酬巧a-孕 燒-3a-0^20-酬）和T皿0C巧a-孕燒-3a，21-二醇-20-酬）的前體巧eddy, 2003 ; 2009a)。睪丸激素衍生的雄激素例如二氨雄醬酬巧a-雄醬燒-3a，17P-二醇）和雌二 醇可W被認為是神經類固醇巧eddy, 2008)。通常，神經類固醇的急性效應與和傳統的調節 基因轉錄的類固醇激素受體的相互作用無關。此外，神經類固醇本身在胞內類固醇受體中 無活性。它們主要通過與神經元的膜受體（主要是GABA-A受體）和離子通道的相互作用 調節腦興奮性化ambed等，2003 ;Reddy, 2003 ;A化等，2009)。
[0004] 除其刺激神經組織的性質已被描述的內源性類固醇例如孕締醇酬硫酸醋、 DHEA-S、雌二醇或黃體酬之外（Paul和化rdy, 1992 ;Ru卵recht, 1997)，最近已經開發合成 類固醇，其具有與它們的內源性對應物相同的調節各種G蛋白偶聯受體和配體口控離子通 道的特征（Gasior等，1999)。
[0005] 評估了一些顯示出較好的藥代動力學和功效的合成神經類固醇的鎮靜和抗焦慮 (米那索龍）、麻醉（alphaxolone)和抗癒病（加奈索酬）的作用。
[0006] 然而，刺激神經組織的類固醇的不同體內作用是由于天然和合成類固醇缺乏特異 性，它們不能只結合一個神經遞質受體，而是結合幾個神經遞質受體。刺激神經組織的類固 醇的代謝W及較之其前體顯示出不同的藥理學特性的代謝物也是造成單個類固醇的多樣 作用的原因。由于其代謝，至今沒有開發出顯示出唯一的受體特異性或避免副作用的天然 存在或合成的類固醇的衍生物。
[0007] 發巧簡沐
[0008] 在天然存在的類固醇中，描述孕締醇酬體內作用的研究非常少，但是它們提出運 種類固醇有有益的作用。已表明施用孕締醇酬降低大鼠大腦皮層和海馬中尖銳損害后神經 膠組織的形成（Garcia-Estrada等，1999)。在海馬細胞系（HT-22)培養物中顯示孕締醇 酬防止谷氨酸和蛋白質P淀粉狀蛋白引起的毒性（Gursoy等，2001)。此外，也提出孕締 醇酬能增強記憶性能（Mathis等，1994)。然而，通常將孕締醇酬的運些作用歸因于孕締醇 酬的下游代謝物，其本身被認為是下游的活性類固醇的無活性前體。因此，孕締醇酬對作為 GABA和興奮性氨基酸受體的刺激神經組織的類固醇的主要目標沒有作用。
[0009] 最近，本發明人表明孕締醇酬充當具有不同于鄰位括抗劑（odhosteric antagonist)和不同于其他刺激神經組織的類固醇的藥理學特征的人CB1受體抑制劑，其 表明孕締醇酬的非特異性和不期望的作用小于CB1的鄰位括抗劑和其他刺激神經組織的 類固醇（專利申請PCT/EP2012/059310,WW02012/160006 公開；Vall6e等，2013)
[0010] 考慮到孕締醇酬是腦和其他器官中類固醇合成的第一步驟，孕締醇酬被認為不是 用來衍生合成的刺激神經組織的類固醇的良好目標。
[0011] 事實上，運種孕締醇酬衍生物具有被代謝的高風險。產生的代謝物可W顯示出較 之其前體不同的藥理學特征并產生副作用。
[0012] 本發明人發現，由孕締醇酬衍生的包含3-節氧基基團（取代或非取代）的分子不 能轉化為具有促妊娠、產生雄性征、雌激素和糖皮質激素的活性的代謝物。因此，利用不轉 化為或基本上不轉化為孕締醇酬代謝物的運些孕締醇酬衍生物來避免副作用。
[0013] 因此，本發明設及式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0014]
[001引其中：
[001引R1 是：
[0017] C1-8 烷基，
[001引 C1-8烷氧基，
[001引CN，
[0020] N02，
[0021] 氨基，
[0022] C00H，
[0023] COOCH3
[0024] 0H，
[00巧]噸，
[0026] 或
[0027] 面素
[0028] 和
[0029] R2 是：
[0030] H，
[0031] 0H，
[0032] C1-8 烷基，
[003引 C1-8烷氧基，
[0034] C2-C6 締基，
[0035] 面素，
[0036] E5n-〇-
[0037] Bn-任選被Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、CN、N02、氨基、COOH或面素取代，或
[0038] Ph-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面素取代。
[0039] 發巧詳沐
[0040] 定義
[0041] 術語"激動劑"是指增強另一種化合物或受體位點的活性的化合物。
[0042] 術語"括抗劑"和"抑制劑"是指減低或阻止受體位點處另一種化合物的活性的化 合物，通常是指減低或阻止受體的活化和/或活性的化合物。
[004引術語"治療（treatment)或治療（treating)"是指治療性治療和預防性 (口:防地如曰。!:!。）或預防性（preventive)措施，其中目的是預防或減緩目標病理性病癥或 疾病。需要治療的那些包括已經患有疾病的那些W及傾向于患有疾病的那些或其中疾病將 被預防的那些。因此，本文待治療的受試者可能已經被診斷為患有所述疾病或可能對所述 疾病易感或敏感。
[0044] 如本文所使用，術語"受試者"表示哺乳動物，例如曬齒動物、貓科動物、狗和靈長 類動物。優選地，根據本發明的受試者是人。
[0045] "治療有效量"意欲指將治療性或預防性效益賦予受試者所必需的最少量的活性 劑。例如，哺乳動物的"治療有效量"是運種量：其誘導、改進或者引起與疾病有關或抵抗從 而不屈服于疾病的病理性癥狀、疾病進展或生理性病癥的改善。
[0046] "烷基"表示僅由碳和氨原子組成的一價直鏈或支鏈的飽和控部分。C1-8烷基表 示具有一到八個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
[0047] "烷氧基"表示式-OR部分，其中R是如本文所定義的烷基部分。
[0048] 本文所使用的術語"締基"描述具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和、直鏈或支鏈的脂 族控。"C2-6締基"表示具有至少一個雙鍵的2到6個碳原子的直鏈或支鏈。
[0049] 單獨或與其他基團結合的術語"面素"表示氯（C1)、艦（I)、氣（巧和漠度r)。
[0050] 單獨或與其他基團結合的術語"氯基"表示基團-CN。
[0051] 單獨或與其他基團結合的術語"徑基"表示基團-0H。
[0052] 單獨或與其他基團結合的術語"硝基"表示基團-N02。
[005引單獨或與其他基團結合的術語"簇基"表示基團-C00H。
[0054]"氨基"表示式-NRR'部分，其中R和R'各自獨立地是氨或如本文所定義的烷基。 [00巧]縮寫化是指芐基。
[0056] 縮寫化是指苯基。
[0057] 術語"藥學上可接受的鹽"是指適用于和人和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激 性、過敏反應等的鹽。適合的鹽的實例包括堿金屬例如鐘、鋼、裡的鹽，堿±金屬例如巧、儀 的鹽和酸加成鹽，其中無機酸和有機酸是但不限于鹽酸、硝酸、硫酸、憐酸、硫酸、巧樣酸、甲 酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、班巧酸、半班巧酸、酒石酸、甲橫酸、對甲苯橫酸、= 氣乙酸等。
[005引分子平面上的取代基顯示為實線且描述為P;平面下的那些通過虛線 顯示且描述為a。
[0059] 本發巧化合物
[0060] 通式:
[0061] 本發明設及式I化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0062]
[0063] 其中：
[0064] R1 是：
[0065] C1-8 烷基，
[006引 C1-8烷氧基，
[0067] CN，
[0068] N02，
[0069] 氨基，
[0070] C00H，
[0071] COOCH3
[0072] 0H，
[0073] 噸，
[0074] 或 [00巧]面素
[0076] 和
[0077] R2 是：
[0078] H，
[0079] 0H，
[0080] C1-8烷基，
[OOSI] C1-8 烷氧基，
[0082] C2-C6 締基，
[0083] 面素，
[0084] 化-0-
[0085] Bn-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面素取代，
[0086] 或
[0087] Ph-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面素取代。
[0088] 在一個優選的實施方式中，R2位于a位。
[0089] 在該實施方式中，本發明化合物具有式II:
[0090]
[00川其中：
[0092] R1 是：
[0093] Cl~8烷基，
[0094] C1-8 烷氧基，
[0095] CN，
[0096] N02，
[0097] 氨基，
[0098] C00H，
[0099] COOCH3
[0100] 0H，
[0101] Nj,
[0102] 或
[0103] 面素
[0104] 和
[0105] R2 是：
[0106] H，
[0107] 0H，
[010引 C1-8烷基，
[0109] C1-8 烷氧基，
[0110] C2-C6 締基，
[0111] 面素，
[0112] 化-0-
[0113] Bn-任選被C1-8烷基、C1-8烷氧基、CN、N02、氨基、C00H或面