注射器的制造方法
【專利摘要】本發明涉及一種注射器，特別是一種小體積注射器諸如適合眼科注射用的注射器。
【專利說明】注射器
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種注射器，特別是一種小體積注射器諸如適合眼科注射的注射器。 現有技術
[0002] 許多藥物是由使用者可自其分配藥物的注射器遞送給患者。若以注射器形式將藥 物遞送給患者，通常使患者或護理者能夠注射藥物。注射器及注射器的內容物經充分滅菌 以避免感染或帶給患者其他風險，這對于患者安全及藥物完整性而言是重要的。滅菌可借 由終端滅菌而實現，其中利用熱量或滅菌氣體對一般已經呈其相關包裝的組裝產品滅菌。
[0003] 對于小體積注射器，例如用于注入眼中的注射器等，其中欲注射約0. Iml或更少 的液體，滅菌可造成未必與更大注射器相關的困難。注射器內部或外部的壓力變化可導致 注射器的部件不可預料地移動，其可改變密封特性及潛在地降低無菌性。不正確地處理注 射器也可給產品無菌性造成風險。
[0004] 而且,某些治療劑諸如生物分子尤其對滅菌（其為冷氣體滅菌、熱滅菌或輻射）敏 感。因此，要求小心地平衡操作以確保在進行適當程度的滅菌時，注射器保持適宜地密封， 從而不損害治療劑。當然，注射器也必須容易使用，表現在按壓柱塞以施用藥物所需的力必 須不過大。
[0005] 因此，需要一種新穎注射器結構，其為其內容物提供強密封且保持使用便利。
【發明內容】
[0006] 本發明提供一種預填充注射器，該注射器包括本體、止擋件及柱塞，該本體包括位 于出口端的出口及該止擋件配置在該本體內使得該止擋件的前表面及該本體界定一流體 可透過該出口排出的可變體積室，該柱塞包括位于第一端的柱塞接觸表面及在該柱塞接觸 表面與尾部之間延伸的桿，該柱塞接觸表面經配置以與該止擋件接觸，使得該柱塞可用于 迫使止擋件朝向本體出口端移動，從而減少該可變體積室的體積，其特征在于該流體包括 眼科用溶液。在一個實施方案中，該眼科用溶液包括VEGF-拮抗劑。
[0007] 在一個實施方案中，注射器適合用于眼科注射，更具體而言，適用于玻璃體內注 射，及因此具有適宜的小體積。注射器也可不含硅油，或實質上不含硅油，或可包含作為潤 滑劑的低含量的硅油。在一個實施方案中，盡管存在低含量的硅油，止擋件松脫及滑動力小 于 20N。
[0008] 對于眼科注射，含有特低的顆粒內容物對于眼科用溶液尤其重要。在一個實施例 中，該注射器符合美國藥典標準（US Pharmacopeia standard)789(USP789)。
[0009] 注射器
[0010] 注射器的本體可為實質上圓柱形殼，或可包括具有非圓形外部形狀的實質上圓柱 形孔。本體的出口端包括出口，通過該出口，容納在可變體積室中的流體隨著該室的體積 減小而排出。出口可包括自出口端的突出物，通過其延伸具有比可變體積室的直徑更小直 徑的通道。可調整該出口，例如經由魯爾鎖（luer lock)型連接件，以連接至針頭或其他附 件，諸如能夠密封可變體積室但可以操作或移除以對可變體積室去封閉及容許注射器與另 一附件（諸如針頭）連接的密封裝置。可在注射器與附件之間直接或經由密封裝置形成該 連接。本體沿第一軸從出口端延伸至尾端。
[0011] 本體可由塑料材料（例如環狀烯烴聚合物）或玻璃制成，且在其表面上可包括標 記以充當注射導引。在一個實施方案中，本體可包括加注（priming)標示。這容許內科醫 生將止擋件的預定部分（諸如本文隨后討論的前表面的末端或圓周棱之一）或柱塞與標示 對準，因此從注射器排出多余的眼科用溶液及任何氣泡。加注處理可以確保將精確、預定劑 量施用至患者。
[0012] 止擋件可由橡膠、硅或其他適宜的彈性上不可變形材料制成。止擋件可為實質上 圓柱形，且圍繞止擋件的外表面可包括一或多個圓周棱，該止擋件與棱經尺寸化，使得棱與 注射器本體的內表面形成實質上不透流體的密封。止擋件的前表面可為任何適宜的形狀， 例如實質上呈平面的、實質上圓錐形或半球形。止擋件的后表面可包括實質上居中的凹陷。 該中央凹陷可用于以已知的方式，利用搭扣配合零件或螺紋連接來連接柱塞。止擋件可實 質上關于通過止擋件的軸旋轉對稱。
[0013] 柱塞包括柱塞接觸表面及自其延伸的桿，該桿從該柱塞接觸表面延伸至尾部。該 尾部可包括經調適以由使用者在注射事件期間接觸的使用者接觸部分。該使用者接觸部分 可包括實質上圓盤形部分，該圓盤的半徑實質上垂直于桿延伸所沿的軸而延伸。使用者接 觸部分可為任何適宜的形狀。桿延伸所沿的軸可為第一軸，或可實質上與第一軸平行。
[0014] 注射器可包括配置在本體尾部的后擋塊。該后擋塊可從注射器移除。若注射器 本體在與出口端相對的末端包括終端凸緣，該后擋塊可經配置以實質上包夾本體的終端凸 緣，這樣可以預防后擋塊以平行于第一軸的方向移動。
[0015] 桿可包括至少一個背向出口端的桿肩，且后擋塊可包括一個朝向出口端的后擋塊 肩，從而在后擋塊肩及桿肩接觸時，后檔塊肩與桿肩配合以實質上預防桿遠離出口端方向 移動。桿遠離出口端方向的移動的限制可有助于在終端滅菌操作或可變體積室內或室外壓 力可發生變化的其他操作期間維持無菌性。在這些操作期間，可變體積室內包含的任何氣 體，或在其中液體中可形成的氣泡可改變體積，且因此導致止擋件移動。止擋件遠離出口的 移動可導致破壞由止擋件創建的無菌區。這對于組件尺寸允許非常低的偏差且止擋件存在 更低靈活性的低體積注射器而言尤其重要。文中所用的術語無菌區用于指代由止擋件所密 封而無法自注射器任一端進入的注射器內的區域。這可以是離出口最接近的止擋件的密封 件（例如圓周棱）與離出口最遠的止擋件的密封件（例如圓周棱）之間的區域。由于止 擋件在無菌環境中安裝于注射器筒內，介于該兩個密封件之間的距離界定該止擋件的無菌 區。
[0016] 為進一步有助于在上述操作期間維持無菌性，止擋件可包括前圓周棱及后圓周 棱，且該些棱可沿第一軸的方向分隔至少3mm、至少3. 5mm、至少3. 75mm或4mm或更大。可在 該前棱及后棱之間配置一個或多個額外的棱（例如2、3、4或5個額外的棱，或1至10個、2 至8個、3至6個或4至5個額外的棱）。在一個實施方案中，一共存在3個圓周棱。
[0017] 具有該增強無菌區的止擋件也可在終端滅菌處理期間為可注射藥物提供保護。止 擋件上的更多的棱或介于前棱與后棱之間的更遠的距離可減少藥物與滅菌劑潛在的接觸。 然而，增加棱數可增加止擋件與注射器本體之間的摩擦，降低使用的便利性。盡管這可以通 過增加注射器的硅化而克服，但是硅油含量的增加對于眼科用注射器尤其是不希望的。
[0018] 桿肩可配置在桿的外徑內或可配置在桿的外徑外。通過提供延伸超過桿的外徑但 仍然適配在本體內的肩，該肩可通過減少桿垂直于第一軸的移動而有助于穩定桿在本體內 移動。桿肩可包括桿上的任何適宜的肩形成組件，而在一個實施方案中，桿肩包括位于桿上 的實質上圓盤形的部件。
[0019] 在注射器的一個實施方案中，當以柱塞接觸表面與止擋件接觸及可變體積室處于 其預期的最大體積配置時，在桿肩與后擋塊肩之間存在不大于約2_的空隙。在一些實施 方案中，存在小于約I. 5_的空隙及在一些實施方案中，小于約Imm的空隙。選擇該距離以 實質上限制或預防止擋件朝后（遠離出口端的方向）過度移動。
[0020] 在一個實施方案中，可變體積室具有大于5mm或6mm、或小于3mm或4mm的內徑。 內徑可介于3mm與6mm之間或介于4mm與5mm之間。
[0021] 在另一實施方案中，注射器經尺寸化以具有介于約0. Iml與約I. 5ml之間的標稱 最大填充體積。在某些實施方案中，標稱最大填充體積為介于約〇. 5ml與約Iml之間。在 某些實施方案中，標稱最大填充體積為約0. 5ml或約lml、或約I. 5ml。
[0022] 注射器本體的長度可為小于70mm、小于60mm或小于50mm。在一個實施方案中，注 射器本體的長度為介于45mm與50mm之間。
[0023] 在一個實施方案中，注射器填充有介于約0. Olml與約I. 5ml之間（例如，介于約 0. 05ml與約Iml之間、介于約0. Iml與約0. 5ml之間、介于約0. 15ml與約0. 175ml之間） 的VEGF拮抗劑溶液。在一個實施方案中，注射器填充有0. 165ml的VEGF拮抗劑溶液。當 然，考慮到因注射器與針頭內的"死角"的浪費，一般以多于待施用至患者要求的劑量來填 充注射器。當內科醫生加注注射器以準備注射患者時，也可能存在特定量的浪費。
[0024] 因此，在一個實施方案中，注射器填充有介于約0. Olml與約I. 5ml之間（例如 介于約0. 05ml與約Iml之間、介于約0. Iml與約0. 5ml之間）的劑量體積（即欲遞送給 患者藥物的體積）的VEGF拮抗劑溶液。在一個實施方案中，劑量體積為介于約0. 03ml與 約0? 05ml之間。例如，對于諾適得（Lucentis)，劑量體積為0? 05ml或0? 03ml (0? 5mg或 0. 3mg)的10mg/ml可注射藥物溶液；對于阿柏西普（Eylea)，劑量體積為0. 05ml的40mg/ ml可注射藥物溶液。盡管未經批準用于眼科適應癥，但貝伐單抗（bevacizumab)被超適應 癥（off-label)使用，以25mg/ml的濃度，一般以0. 05ml(l. 25mg)的劑量體積用于眼科適 應癥中。在一個實施方案中，從注射器的可提取體積（考慮因注射器與針頭的死角引起的 損失，其為填充后可從注射器獲取的產品的量）為約〇. 〇9ml。
[0025] 在一個實施方案中，注射器本體的長度為介于約45mm與約50mm之間，內徑為介于 約4mm與約5mm之間，填充體積為介于約0. 12與約0. 3ml之間及劑量體積為介于約0. 03ml 與約0. 05ml之間。
[0026] 由于注射器包含藥物溶液，可以可逆地密封出口以維持藥物的無菌性。可通過使 用本領域已知的密封裝置來實現該密封。例如，可從Vetter Pharma International GmbH 獲得的OVStm系統。
[0027] -般可硅化注射器以實現使用的便利，即將硅油應用至筒的內部，其可減少移動 止擋件所需的力。然而，對于眼科應用，希望減少將硅油滴注入眼睛的可能性。在多次注射 下，硅滴的量可在眼中積聚，導致潛在的不良反應，包括"漂浮物（floaters) "及眼內壓的增 力口。而且，硅油可導致蛋白質聚集。盡管制造商的調查報道預填充注射器中一般使用500至 IOOOiIg 硅油（Badkar 等人，2011，AAPS PharmaSciTech, 12(2) :564-572)，但典型的 Iml 注 射器在筒中包括100至800 y g的硅油。因此，在一個實施方案中，根據本發明的注射器在筒 中包括小于約800 ii g (即約小于約500 ii g、小于約300 ii g、小于約200 ii g、小于約IOOii g、 小于約75ii g、小于約50ii g、小于約25ii g、小于約15ii g、小于約IOii g)的硅油。若注射器 包括低含量的硅油，其在筒中可包含多于約I U g、多于約3 y g、多于約5 y g、多于約7 y g或 多于約IOy g的硅油。因此，在一個實施方案中，注射器在筒中可包括約Iy g至約500 ii g、 約3 ii g至約200 ii g、約5 ii g至約100 ii g或約10 ii g至約50 ii g的娃油。測量該注射器 筒中的硅油的含量的方法在本領域是已知的，且包括例如差示測重法及借由對稀釋于適當 溶劑中的油的紅外線光譜法的定量法。可獲得各種類型的娃油，但DC360 (Dow Coming'具 有IOOOcP的黏度）或DC365乳液（Dow Corning*;具有350cP的黏度的DC360油）一般用 于注射器娃化。在一個實施方案中，本發明的預填充注射器包括DC365乳液。
[0028] 在測試期間出人意料地發現，對于具有小尺寸的注射器（諸如以討論的注射器， 及尤其是以下結合附圖描述的注射器），通過將硅化程度減少至遠低于當前標準的本文中 討論的程度，未實質上影響注射器內的止擋件的松脫及滑動力。這與常規思維相反，常規 思維建議若降低娃油含量，所需要的力會增加（參見例如Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 -摘要號 NBC07-000488,其表明盡管 400 iig 硅油為可接 受的，當增加至800 y g時可改進使用性能）。移動止擋件所需的力過大對于一些使用者在 使用期間可帶來問題，例如，若需要明顯的強度來移動及/或保持移動止擋件，則可使得精 確的劑量設定或順利的劑量遞送更加困難。順利的施用在敏感組織諸如眼睛中特別重要， 其中注射器在施用期間移動會導致局部組織損傷。本領域已知的用于預填充注射器的松脫 及滑動力一般為小于20N的范圍，但其中預填充注射器包含約100 ii g至約800 ii g的硅油。 在一個實施方案中，預填充注射器內的止擋件的滑移/滑動力為小于約IlN或小于9N、小于 7N、小于5N或介于約3N至5N之間。在一個實施方案中，松脫力為小于約I IN或小于9N、小 于7N、小于5N或介于約2N至5N之間。注意：所述測量值為針對已填充注射器而非空注射 器。一般在190mm/min的止擋件移動速度下測量所述力。在一個實施方案中，以連接至注射 器的30G X 0.5英寸針頭測量力。在一個實施方案中，注射器具有介于約0.5ml與Iml之 間的標稱最大填充體積，包含小于約100 U g的硅油及具有介于約2N至5N之間的松脫力。
[0029] 在一個實施方案中，注射器筒包括具有平均厚度約450nm或更小（即400nm或更 小、350nm或更小、300nm或更小、200nm或更小、IOOnm或更小、50nm或更小、20nm或更小） 的硅油的內部涂層。測量注射器中的硅油厚度的方法在本領域是已知的且包括rap. ID Layer Explorer? Application,其也可用于測量注射器筒內娃油的質量。
[0030] 在一個實施方案中，注射器不含硅油，或實質上不含硅油。可利用未涂布的注射器 筒及/或通過避免使用硅油作為產品接觸機械部件、注射器組裝件中的泵及填充管線的潤 滑劑而實現該低硅油含量。另一種減少預填充注射器中硅油及無機二氧化硅含量的方法為 避免使用填充管線中的硅管，例如在儲存罐及泵之間。
[0031] 根據本發明的注射器也可滿足針對顆粒物內容物的某些要求。在一個實施方案 中，眼科用溶液每毫升包括不超過2個直徑>50 y m的顆粒。在一個實施方案中，眼科用溶液 每毫升包括不超過5個直徑>25 y m的顆粒。在一個實施方案中，眼科用溶液每毫升包括不 超過50個直徑>10 y m的顆粒。在一個實施方案中，眼科用溶液每毫升包括不超過2個直徑 >50 y m的顆粒、每毫升包括不超過5個直徑>25 y m的顆粒及每毫升包括不超過50個直徑 >10 的顆粒。在一個實施方案中，根據本發明的注射器符合USP789(美國藥典：眼科用 溶液中的顆粒物質（United States Pharmacopoeia:Particulate Matter in Ophthalmic Solutions))。在一個實施方案中，該注射器具有使注射器足以符合USP789的低含量的硅 油。
[0032] VEGF 拮抗劑
[0033] 抗體VEGF拮抗劑
[0034] VEGF為一種刺激血管生成的良好表征的信號蛋白。已經批準兩種抗 體VEGF拮抗劑供人類使用，即雷珠單抗（ranibizumab) (l...ucent_is:.K)及貝伐單抗 (bevacizumab) (Avastin(E))0
[0035] 非抗體VEGF拮抗劑
[0036] 在本發明的一個方面中，非抗體VEGF拮抗劑為免疫黏附素 。一種該免疫黏附 素為阿柏西普（afliberc印t) U_:ylQi<:)，其近期已被批準供人類使用且也稱為VEGF捕 獲劑（Holash 等人，（2002)PNAS USA 99:11393-98 ;Riely&Miller(2007)Clin Cancer ReS13:4623-7s)。阿柏西普是在本發明中使用的優選的非抗體VEGF拮抗劑。阿柏西普為 一種重組人類可溶性VEGF受體融合蛋白，其由融合至人類IgGl的Fc部分的人類VEGF受 體1及2細胞外結構域組成。其為具有97千道爾頓（kDa)的蛋白質分子量的二聚糖蛋白 且包含糖基化，該糖基化構成額外15%的總分子量，產生115kDa的總分子量。其通常借由 在重組CHO Kl細胞中表達而以糖蛋白形式產生。各單體可具有下列氨氨基酸序列（SEQ ID N0:1)：
【權利要求】
1. 一種預填充注射器，所述注射器包括玻璃本體、止擋件及柱塞，所述本體包括位于出 口端的出口，及所述止擋件經配置在所述本體內使得所述止擋件的前表面及所述本體界定 流體可通過所述出口排出的可變體積室，所述柱塞包括位于第一端的柱塞接觸表面及在所 述柱塞接觸表面與尾部之間延伸的桿，所述柱塞接觸表面經配置以與所述止擋件接觸，使 得所述柱塞可被用于迫使所述止擋件向所述本體的所述出口端方向移動，從而減少所述可 變體積室的體積，其特征在于所述流體為包括VEGF拮抗劑的眼科用溶液，其中： (a) 所述注射器具有介于約0. 5ml與約lml之間的標稱最大填充體積， (b) 所述注射器填充有劑量體積介于約0. 03ml與約0. 05ml之間的所述VEGF拮抗劑溶 液， (c) 所述注射器筒包含少于約500 y g的硅油，及 (d) 所述VEGF拮抗劑溶液每毫升包含不超過2個直徑>50 y m的顆粒。
2. 如權利要求1所述的預填充注射器，其中所述注射器填充有介于約0. 15ml與約 0. 175ml之間的VEGF拮抗劑溶液。
3. 如權利要求1或2所述的預填充注射器，其中所述注射器填充有約0. 165ml的所述 VEGF拮抗劑溶液。
4. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器填充有約0. 05ml 的劑量體積的VEGF拮抗劑溶液。
5. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述劑量體積由當所述止擋件 的預定部分與所述注射器上的加注標示對準時的所述可變體積室的體積來確定。
6. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器筒具有平均厚度為 約450nm或更小，優選400nm或更小，優選350nm或更小，優選300nm或更小，優選200nm或 更小，優選l〇〇nm或更小，優選50nm或更小，優選20nm或更小的娃油內部涂層。
7. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器筒具有少于約 500 ii g的硅油，優選少于約100 ii g的硅油，優選少于約50 ii g的硅油，優選少于約25 ii g的 硅油，優選少于約10 U g的硅油的內部涂層。
8. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器筒具有多于約 lu g、多于約g、多于約g、多于約g或多于約10ii g的硅油的內部涂層。
9. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器筒具有約1 y g至 約500 y g、約3 y g至約200 y g、約5 y g至約100 y g或約10 y g至約50 y g的娃油的內部 涂層。
10. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述硅油為DC365乳液。
11. 如權利要求1至5中之一所述的預填充注射器，其中所述注射器不含硅油。
12. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述VEGF拮抗劑溶液進一步 包含（i)每毫升不超過5個直徑>25 y m的顆粒，及（ii)每毫升不超過50個直徑>10 y m 的顆粒中的一項或多項。
13. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述VEGF拮抗劑溶液符合 USP789。
14. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述VEGF拮抗劑為抗VEGF抗 體。
15. 如權利要求14所述的預填充注射器，其中所述抗VEGF抗體為雷珠單抗。
16. 如權利要求15所述的預填充注射器，其中雷珠單抗的濃度為10mg/ml。
17. 如權利要求1至13中任一項所述的預填充注射器，其中所述VEGF拮抗劑為非抗體 VEGF拮抗劑。
18. 如權利要求17所述的預填充注射器，其中所述非抗體VEGF拮抗劑為阿柏西普或康 柏西普。
19. 如權利要求18所述的預填充注射器，其中所述非抗體VEGF拮抗劑為40mg/ml濃度 的阿柏西普。
20. 如上述任何權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器具有小于約11N 的止擋件松脫力。
21. 如權利要求20所述的預填充注射器，其中所述注射器具有小于約5N的止擋件松脫 力。
22. 如上述權利要求之一所述的預填充注射器，其中所述注射器具有小于約11N的止 擋件滑動力。
23. 如權利要求22所述的預填充注射器，其中所述注射器具有小于約5N的止擋件滑動 力。
24. 如權利要求20至23中任一項所述的預填充注射器，其中所述止擋件松脫力或止擋 件滑動力為利用已填充的注射器，在190mm/min的止擋件移動速度下，用連接至所述注射 器的30G x 0.5英寸針頭測得。
25. -種泡罩包裝，其包括如上述任一項權利要求所述的預填充注射器，其中所述注射 器已利用H202或EtO滅菌。
26. 如權利要求25所述的包括預填充注射器的泡罩包裝，其中所述注射器的外表面具 有〈lppm EtO或H202殘留物。
27. 如權利要求25所述的包括預填充注射器的泡罩包裝，其中所述注射器已經利用 EtO或H202滅菌，及在所述注射器外部與所述泡罩包裝的內部存在的EtO或H20 2總殘留物 為〈0? lmg。
28. 如權利要求25至27中任一項所述的包括預填充注射器的泡罩包裝，其中〈5 %的 所述VEGF拮抗劑經烷基化。
29. 如權利要求25至28中任一項所述的包括預填充注射器的泡罩包裝，其中所述注射 器已經利用EtO或H202滅菌，其中無菌性保證水平為至少10'
30. 如權利要求25至29中任一項所述的泡罩包裝，其中所述預填充注射器具有長達6 個月、9個月、12個月、15個月、18個月、24個月或更長的保質期。
31. -種試劑盒，其包括：（i)如權利要求1至24中任一項所述的預填充注射器，或 如權利要求25至30中任一項所述的包括預填充注射器的泡罩包裝，（ii)針頭，及任選的 (iii)給藥說明書。
32. 如權利要求31所述的試劑盒，其中所述針頭為30號xl/2英寸針頭。
33. 如權利要求1至24中任一項所述的預填充注射器，其用于治療中。
34. 如權利要求1至24中任一項所述的預填充注射器，其用于治療選自脈絡膜血管新 生、濕性年齡相關的黃斑變性、繼發于視網膜靜脈梗阻包括分支RV0及中央RV0的黃斑水 腫、繼發于病理性近視的脈絡膜血管新生、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病及增生性 視網膜病的眼病。
35. -種治療患有選自如下眼病的患者的方法：脈絡膜血管新生、濕性年齡相關的黃 斑變性、繼發于視網膜靜脈梗阻包括分支RVO及中央RVO的黃斑水腫、繼發于病理性近視的 脈絡膜血管新生、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病及增生性視網膜病，其包括利用如 權利要求1至24中任一項所述的預填充注射器向該患者施用眼科用溶液的步驟。
36. 如權利要求35所述的方法，其進一步包括初期加注步驟，其中內科醫生按壓該預 填充注射器的柱塞以將該止擋件的預定部分與該加注標示對準。
37. 如權利要求35或36所述的方法，其中所施用的所述VEGF拮抗劑為非抗體VEGF拮 抗劑，且其中所述患者先前已經接受抗體VEGF拮抗劑治療。
【文檔編號】A61K9/00GK104427972SQ201380035900
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年1月25日 優先權日:2012年7月3日
【發明者】J·西格, C·魯瓦耶, A·M·布萊恩特, H·M·布艾特根, M·皮奇 申請人:諾華股份有限公司