一種蒿甲醚微球的制備方法
【專利摘要】本發明公開一種蒿甲醚微球的制備方法，包括：（1)將聚乙烯醇和表面活性劑加入水中，配制成水溶液；（2)將蒿甲醚和聚乳酸加入二氯甲烷溶劑中，配制成有機溶液；（3)在攪拌下，將有機溶液加入水溶液中，形成0/W型乳狀液后，繼續攪拌使二氯甲烷溶劑揮發掉，過濾，干燥得到蒿甲醚微球。采用本發明的方法包封率高，制備的蒿甲醚微球載藥量達25-30%，外觀圓整光滑，分散性好。
【專利說明】-種蒿甲醚微球的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，具體涉及一種蒿甲醚微球的制備方法。
【背景技術】
[0002] 蒿甲醚是從菊科植物黃花蒿（Artemisia anmua L)中提取分離出的抗痕新藥， 近年來在動物疾病防治方面取得進展，其具有低毒、速效和對動物附紅體病效顯著等特點。 但是，由于蒿甲醚水溶性較差、不穩定、易水解、生物利用度低、在動物模型中消除較快等缺 點，使其在臨床上的應用受到了 一定的限制。
[0003] 微球（microspheres)是近年來發展較快的一種新劑型，是以天然或人工合成的高 分子材料將藥物包裹其中，具有控制釋放、降低毒副作用等特點。微球與微囊的主要區別在 于，微球是將藥物溶解或分散在輔料中形成的小球狀實體；而微囊是則將固態或液態藥物 用輔料特別是可生物降解的高分子材料包封成的微小膠囊，它通過囊壁的降解而緩慢釋放 藥物。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種蒿甲醚微球的制備方法。
[0005] 本發明實現上述目的所采用的技術方案如下： 一種蒿甲醚微球的制備方法，包括： (1) 將聚乙烯醇和表面活性劑加入水中，配制成水溶液； (2) 將蒿甲醚和聚乳酸加入二氯甲烷溶劑中，配制成有機溶液； (3) 在攪拌下，將有機溶液加入水溶液中，形成0/W型乳狀液后，繼續攪拌使二氯甲烷 溶劑揮發掉，過濾，干燥得到蒿甲醚微球。
[0006] 進一步，所述水溶液中聚乙烯醇的濃度為l_40mg/ml。
[0007] 進一步，所述表面活性劑為吐溫80或吐溫20。水溶液中表面活性劑的濃度優選為 0· l_5mg/ml〇
[0008] 進一步，所述有機溶液中蒿甲醚與聚乳酸的質量比為1 : (1-10)。
[0009] 進一步，所述聚乳酸的分子量優選為25000-87000。有機溶液中聚乳酸的濃度為 0·02-0. 2g/ml。
[0010] 進一步，步驟（3)的攪拌速度為200-1000rpm。
[0011] 進一步，步驟（3)中，按油水體積比為1 :(5-20)，將有機溶液加入水溶液中。油水 比即有機溶液與水溶液比。
[0012] 采用本發明的方法包封率高，制備的蒿甲醚微球載藥量達25-30%，外觀圓整光滑， 分散性好。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明所述蒿甲醚微球的電鏡圖片。
【具體實施方式】
[0014] 以下結合實施例和附圖對本發明做進一步詳細說明。
[0015] 實施例1 將聚乙烯醇和吐溫80加入水中，溶解，制成水溶液，其中，聚乙烯醇的濃度為15mg/ml， 吐溫80的濃度為0· 5mg/ml。
[0016] 按蒿甲醚與聚乳酸(平均分子量25000)質量比為1 :2,將蒿甲醚和聚乳酸溶解于 二氯甲烷中，制成有機溶液，其中，聚乳酸的濃度為〇. lg/ml。
[0017] 在攪拌速度為200rpm下，將1ml的上述有機溶液緩慢滴入10ml的上述水溶液中， 至形成0/W型乳狀液。
[0018] 得到的0/W型乳狀液在200rpm的攪拌速度下持續攪拌5h，盡可能使二氯甲烷溶劑 揮發完全，然后停止攪拌，靜置，倒去上層清液，過濾，洗滌，室溫真空干燥12h，得到蒿甲醚 微球，所得微球的載藥量25. 0%，包封率78%。
[0019] 實施例2 將聚乙烯醇和吐溫80加入水中，溶解，制成水溶液，其中，聚乙烯醇的濃度為30mg/ml， 吐溫80的濃度為lmg/ml。
[0020] 按蒿甲醚與聚乳酸(平均分子量50000)質量比為1 :6,將蒿甲醚和聚乳酸溶解于 二氯甲烷中，制成有機溶液，其中，聚乳酸的濃度為〇. lg/ml。
[0021] 在攪拌速度為500rpm下，將1ml的上述有機溶液緩慢滴入20ml的上述水溶液中， 至形成0/W型乳狀液。
[0022] 得到的0/W型乳狀液在500rpm的攪拌速度下持續攪拌5h，盡可能使二氯甲烷溶劑 揮發完全，然后停止攪拌，靜置，倒去上層清液，過濾，洗滌，室溫真空干燥12h，得到蒿甲醚 微球，所得微球的載藥量25. 8%，包封率82. 5%。
[0023] 實施例3 將聚乙烯醇和吐溫80加入水中，溶解，制成水溶液，其中，聚乙烯醇的濃度為lmg/ml， 吐溫80的濃度為5mg/ml。
[0024] 按蒿甲醚與聚乳酸(平均分子量50000)質量比為1 :10,將蒿甲醚和聚乳酸溶解于 二氯甲烷中，制成有機溶液，其中，聚乳酸的濃度為〇. 〇5g/ml。
[0025] 在攪拌速度為800rpm下，將1ml的上述有機溶液緩慢滴入5ml的上述水溶液中， 至形成0/W型乳狀液。
[0026] 得到的0/W型乳狀液在800rpm的攪拌速度下持續攪拌5h，盡可能使二氯甲烷溶劑 揮發完全，然后停止攪拌，靜置，倒去上層清液，過濾，洗滌，室溫真空干燥12h，得到蒿甲醚 微球，所得微球的載藥量28. 3%，包封率90. 3%。
[0027] 實施例4 將聚乙烯醇和吐溫20加入水中，溶解，制成水溶液，其中，聚乙烯醇的濃度為40mg/ml， 吐溫80的濃度為0· lmg/ml。
[0028] 按蒿甲醚與聚乳酸(平均分子量87000)質量比為1 :2,將蒿甲醚和聚乳酸溶解于 二氯甲烷中，制成有機溶液，其中，聚乳酸的濃度為〇. lg/ml。
[0029] 在攪拌速度為lOOOrpm下，將1ml的上述有機溶液緩慢滴入20ml的上述水溶液 中，至形成o/w型乳狀液。
[0030] 得到的0/W型乳狀液在lOOOrpm的攪拌速度下持續攪拌4h，盡可能使二氯甲烷溶 劑揮發完全，然后停止攪拌，靜置，倒去上層清液，過濾，洗滌，室溫真空干燥12h，得到蒿甲 醚微球。所得微球的載藥量25. 9%，包封率90. 1%。
[0031] 實施例5 將聚乙烯醇和吐溫80加入水中，溶解，制成水溶液，其中，聚乙烯醇的濃度為15mg/ml， 吐溫80的濃度為0· 5mg/ml。
[0032] 按蒿甲醚與聚乳酸(平均分子量50000)質量比為1 :2,將蒿甲醚和聚乳酸溶解于 二氯甲烷中，制成有機溶液，其中，聚乳酸的濃度為〇. lg/ml。
[0033] 在攪拌速度為600rpm下，將1ml的上述有機溶液緩慢滴入20ml的上述水溶液中， 至形成0/W型乳狀液。
[0034] 得到的0/W型乳狀液在600rpm的攪拌速度下持續攪拌5h，盡可能使二氯甲烷溶劑 揮發完全，然后停止攪拌，靜置，倒去上層清液，過濾，洗滌，室溫真空干燥12h，得到蒿甲醚 微球，如圖1所示。所得微球的載藥量29. 8%，包封率81%。
[0035] 本發明對于聚乙烯醇的分子量沒有特別的要求，可以采用市售常見的聚乙烯醇， 如平均分子量10000-300000。
[0036] 本發明中，載藥量（Drug loading efficiency, DE):是指緩釋微球中被實際包裹藥 物的質量的百分比，DE=微球中實際藥物總量/微球總質量X 100% ;包封率（Encapsulation efficiency, EE):是指緩釋微球中被實際包裹藥物的質量與最初投入制備體系中的藥物質 量的百分比，EE=微球中實際藥物總量/藥物投入總量X 100%。
[0037] 微球的藥物含量測定：稱取40mg微球，置于10ml具塞試管中，加入0. lmol/L NaOH 2ml。在50°C水浴中水解48 h，取出，加甲醇3ml，超聲振蕩30分鐘，以3000r/min 離心30分鐘，取上清液lml于10ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。用HPLC分析。色 譜柱：Lichrospher C18 柱（150mmX4. 6mm, 5Lm);流動相為乙腈-水（60 : 40，V/ V);檢測波長210nm ;流速1. OmL/min ;柱溫為室溫；進樣量20 μ L ;理論塔板數：按蒿甲醚 計為5000。
【權利要求】
1. 一種蒿甲醚微球的制備方法，包括： (1) 將聚乙烯醇和表面活性劑加入水中，配制成水溶液； (2) 將蒿甲醚和聚乳酸加入二氯甲烷溶劑中，配制成有機溶液； (3) 在攪拌下，將有機溶液加入水溶液中，形成0/W型乳狀液后，繼續攪拌使二氯甲烷 溶劑揮發掉，過濾，干燥得到蒿甲醚微球。
2. 根據權利要求1所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，所述水溶液中聚乙烯醇 的濃度為l-40mg/ml。
3. 根據權利要求1所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，所述表面活性劑為吐溫 80或吐溫20。
4. 根據權利要求1或3所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，所述水溶液中表面活 性劑的濃度為〇· l_5mg/ml。
5. 根據權利要求1所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，所述有機溶液中蒿甲醚 與聚乳酸的質量比為1 : (1-10)。
6. 根據權利要求1或5所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，所述聚乳酸的平均分 子量為 25000-87000。
7. 根據權利要求6所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，所述有機溶液中聚乳酸 的濃度為 0.02-0. 2g/ml。
8. 根據權利要求1所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，步驟（3)的攪拌速度為 200-1000rpm〇
9. 根據權利要求1或8所述蒿甲醚微球的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，按油水 體積比為1 : (5-20)，將有機溶液加入水溶液中。
【文檔編號】A61K47/32GK104208027SQ201410426101
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月27日 優先權日:2014年8月27日
【發明者】梁劍平, 張梅, 郝寶成, 尚若鋒, 王學紅, 郭文柱, 劉宇, 郭志廷, 陶蕾, 楊珍 申請人:中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所