含有布比卡因或其藥用鹽的皮膚外用制劑的制作方法

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種含有長效局麻藥布比卡因或其藥用鹽的皮膚外用制劑及其制備方法。

背景技術：

疼痛是患者在手術傷口愈合期間不可避免的一種反應，一般持續3-7天，現有術后止痛方法多是口服止痛藥物或是使用止痛泵，雖然上述方法在一定程度上緩解患者的疼痛，但是，口服止痛藥給藥后藥物在全身分布，僅有少量藥物到達傷口，不僅止疼效果差，還會對其他器官組織產生不必要的毒性，此外，還需要患者在傷口愈合期間需要多次服用止疼藥物，而使用鎮痛泵不僅成本高，而且對患者的生活也會帶來許多不便。目前，臨床上也會使用麻醉藥來達到術后止痛的效果，市售局麻藥多為軟膏劑或者注射劑，隨著制劑學的發展，80年代歐洲研制了利多卡因經皮給藥制劑，現今，利多卡因貼劑已在國外上市。但是，利多卡因外用制劑為中效麻醉藥，作用時間短，已經無法滿足目前臨床的需求，急需開發一種長效局麻藥的皮膚外用制劑。

布比卡因是一種酰胺類長效局部麻醉藥，常用其鹽酸鹽，化學名稱為1-丁基-n-（2,6二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽一水合物，其結構式如下：

其鹽酸鹽為白色結晶性粉末，無臭、味苦，極易溶于乙醇，在水中也可溶解。布比卡因適用于神經傳導阻滯麻醉，該產品與神經膜上受體結合，阻滯鈉離子通道，使神經膜電位不能達到動作電位閾值，神經沖動就不能傳導，到達止痛的效果，其0.25%-0.5%的濃度就有血管擴張作用。其局麻作用強于利多卡因（約4倍），布比卡因經肝臟代謝，分解產物及原藥由腎臟排出，在血液內濃度低，體內積蓄少，作用持續時間長，故其成為一種安全的長效局麻藥，越來越受到人們的關注。目前，市售布比卡因制劑為布比卡因鹽酸鹽的注射液，注射用藥使用時會給患者帶來一定的損傷，尤其是對兒童用藥更是不便，同時，注射用藥會帶來短時間內藥物濃度過高，對患者的用藥安全存在一定的隱患。因此，布比卡因皮膚外用制劑的開發顯得尤為重要。專利文獻（專利號us6224857b1）公開了含有布比卡因游離堿的透皮給藥系統，該文獻報道的布比卡因貼劑采用聚丁烯壓敏膠為粘合劑的材料，同時加入了特殊輔料蔗糖醋酸異丁酸酯，用于降低貼劑的剝離強度，該聚丁烯壓敏膠貼劑易析晶，使得有效藥物活性成分含量降低，貼劑穩定性降低，為制劑在儲存和使用過程中帶來不便，同時蔗糖醋酸異丁酸酯輔料不易獲得，提高了生產成本，為工業化生產帶來了極大的不便。

本發明人經過深入研究布比卡因藥物的特性，發現采用含有羥基的丙烯酸壓敏膠或硅酮壓敏膠作為布比卡因或其藥用鹽的粘合劑層，與藥物活性成分不發生反應，使得藥物更加穩定，臨床使用更為安全、可靠，同時該類壓敏膠材料不僅可以有效避免了貼劑析晶現象的產生，同時在其特定配方含量的基礎上還可以控制貼劑的粘度，使患者在使用時不易脫落，剝離時不損傷皮膚，同時不在皮膚上有殘留，無污染，為患者的使用帶來極大的便利。與此同時，本發明人員經過潛心研究，經過對制劑配方的改進，發現即使不添加特殊輔料蔗糖醋酸異丁酸酯，采用現有輔料，以特定的配方、在特定含量下也可制備出穩定性更強、透皮率更高，使用更安全的布比卡因或其藥用鹽的皮膚外用制劑。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明提供了一種穩定性強、透皮率高，使用更安全，更易于工業化生產的布比卡因或其藥用鹽的皮膚外用制劑，發明內容如下：

本發明的布比卡因或其藥用鹽的皮膚外用制劑，含有壓敏膠粘合劑層，背襯層，防粘層，其中壓敏膠粘合劑可選自丙烯酸壓敏膠、硅酮壓敏膠或者二者的混合物，藥物活性成分、稀釋劑及其他藥學上可接受的賦形劑，藥物活性成分可以是布比卡因或其藥用鹽，壓敏膠的型號可以選自duro-tak87-2510，duro-tak387-2516，duro-tak87-2074，duro-tak87-2087，duro-tak87-4287，duro-tak87-6908，duro-tak87-9301，gelvagms3253，gelvagms788中的一種或幾種混合，優選duro-tak87-2510，duro-tak387-2516，duro-tak87-2074，可單獨使用，也可混合使用，例如duro-tak87-2510和duro-tak387-2516混合膠，duro-tak87-2510和duro-tak87-2074混合膠，duro-tak387-2516和duro-tak87-2074混合膠，或者三種膠的混合物，其含量為50%-85%（重量）。

該發明制劑中的布比卡因或其藥用鹽可以是布比卡因游離堿、鹽酸布比卡因或者鹽酸布比卡因水合物，其含量為5%-30%（重量），此外，在其活性成分中還可以添加利多卡因、腎上腺素或者透明質酸中的一種或幾種，利多卡因可在一定程度上加快布比卡因的起效時間，腎上腺素或透明質酸可有效延長布比卡因的作用時間，提高藥效。

本發明所制備的制劑中稀釋劑可選自乙醇、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或幾種。

上述所述的布比卡因或其外藥用鹽的皮膚外用制劑中的賦形劑可以選自增粘劑、穩定劑、抗氧劑中的一種或幾種，其中增粘劑可選自萜烯樹脂、石油樹脂、松香甘油酯、飽和脂肪族樹脂中的一種或幾種，其含量為5%-20%（重量）；抗氧劑可以選自2,6-二叔丁基對甲苯酚、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或者檸檬酸，其含量為0.1%-1.0%（重量）；穩定劑可以選自vitanmine、二異丙醇胺、焦亞硫酸鈉焦或者亞硫酸鐵，其含量為0.1%-2%（重量），優選0.5%-1%（重量）。

本發明中的背襯層選自對活性成分吸附低的聚脂薄膜，防粘層可以選含氟的聚脂薄膜、含硅的聚酯薄膜或者聚酯薄膜。

含有布比卡因或其藥用鹽的皮膚外用制劑的制備方法如下：

（1）將賦形劑溶解在稀釋劑中，攪拌均勻；

（2）將藥物活性成分溶解在稀釋劑中，攪拌均勻；

（3）將上述兩種混合均勻得溶液中加入到裝有膠體的的容器中，攪拌1-3h，攪拌均勻；

（4）將混合好的膏體，均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，干燥，待稀釋劑揮發后，裁剪成所需尺寸，即得本發明所制備的貼劑。

說明書附圖

圖1實施例1-6及比較例1-3的體外累積釋放度的對比圖。

圖2實施例1-6及比較例1-3的仿人皮的藥物透過量對比圖。

具體實施方案

具體實施例下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明但不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照廠商所建議的條件。

實施例1

制備方法：將處方量的布比卡因加入到適量的乙酸乙酯中，混合，得主藥混合液；將處方量的膠體混合均勻，將主藥溶液加入到膠體中，攪拌，混合均勻；將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯揮發后，裁剪成所需的尺寸。

實施例2

注：乙酸乙酯與乙醇的按體積比為1:1制備成混合溶液。

制備方法：將處方量的萜烯樹脂加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻；將，處方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯、乙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

實施例3

注：乙酸乙酯與乙醇的按體積比為1:1制備成混合溶液。

制備方法：將處方量的萜烯樹脂加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻；將，處方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯、乙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

實施例4

注：乙酸乙酯與乙醇的按體積比為1:1制備成混合溶液。

制備方法：將處方量的飽和脂肪族樹脂、vitanmine加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻；將，處方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯、乙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

實施例5

注：乙酸乙酯與乙醇的按體積比為1:2制備成混合溶液。

制備方法：將處方量的飽和脂肪族樹脂、vitanmine加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻；將處方量的布比卡因、檸檬酸加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將處方量的膠體預先混合均勻，將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯、乙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

實施例6

制備方法：將處方量的飽和脂肪族樹脂、萜烯樹脂、vitanmine加入一定量的異丙醇溶液，攪拌均勻；將處方量的布比卡因、檸檬酸加入一定量的異丙醇溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待異丙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

比較例1

注：乙酸乙酯與乙醇的按體積比為1:1制備成混合溶液。

制備方法：將處方量的萜烯樹脂加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻；將，處方量的布比卡因加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯、乙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

比較例2

注：乙酸乙酯與乙醇的按體積比為1:2制備成混合溶液。

制備方法：將處方量的飽和脂肪族樹脂、vitanmine加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻；將處方量的布比卡因、檸檬酸加入一定量的乙酸乙酯和乙醇的混合溶液，攪拌均勻，得主藥溶液；將處方量的膠體預先混合均勻，將上述所得的混合溶液加入到裝有膠體的容器中，繼續攪拌，待攪拌均勻后，將制備的膏體均勻涂抹在防粘層上，加蓋背襯層，待乙酸乙酯、乙醇揮發后，裁剪成所需的尺寸。

比較例3參照專利us8956644b2

試驗例1體外釋放度試驗

使用本發明實施例1-6級比較例1-3制得的貼劑按照下述方法進行試驗。

取本品1片，除去防粘層，用雙面膠粘在網碟上，膠面朝上，照釋放度測定法進行測定，分別于0、1、2、4、6、12、16、18、24、36h取樣，并同時補充相同溫度、相同體積的釋放介質，取出的樣品釋放溶液用0.45μm微孔濾膜濾過，取濾液作為測試樣品溶液。通過hplc法測定布比卡因的累積釋放度。

表1實施例1-6及比較例1-3布比卡因外用制劑的釋放結果

表1結果顯示，本發明所制備的制劑，釋放速度快，使得藥品使用后能快速起效，釋放度高，有效提高了藥物的生物利用度。

試驗例2體外皮膚通透性試驗-strat-membrane試驗

將本發明實施例1~6及比較例1~3所制得的貼劑按照下述方法進行試驗：

將樣品貼剪裁成適合面積貼于仿人皮strat-membrane膜上，固定于擴散池上下兩室之間，角質層朝上（供體側）。接收池內置一磁性攪拌子，加入ph5.8等滲磷酸鹽緩沖液，將離體透皮裝置于37℃水浴中，啟動磁力攪拌器恒速攪拌，在0、3、6、12、18、24、36h不同時間點對接受液取樣，通過hplc法測定仿人皮strat–membrane膜透過的布比卡因的量。

表2實施例1-6及比較例1~3所制得貼劑的體外皮膚的透過量試驗

表2結果顯示，本發明所制備的制劑藥物透過量顯著提高，避免了藥物因透過量低而不能達到治療效果的不良現象產生，同時提高了藥物的利用率，藥物持續有效的透過皮膚，使得藥物能持續作用于患處，提高了藥物的臨床應用。

試驗例3穩定性試驗

對實施例1-6及比較例1-3所制備的制劑進行苛酷試驗(60℃±2℃，rh75％±5％)，考察制劑的穩定性，樣品放置2個月穩定性試驗后，利用hplc檢測制劑中藥物活性成分的含量及觀察是否有析晶現象產生，結果如表3所示。

表3實施例1-6及比較例1-3的穩定性試驗結果

表3結果顯示，本發明所制備的貼劑與比較例相比更穩定，本發明的制劑經加速試驗后，制劑中的活性成分均在90%以上，而比較例中的制劑經穩定試驗后均有不同程度的析晶產生，同時藥物活性成分含量大幅降低，嚴重影響了患者的用藥安全，因此本發明所制備的制劑更穩定、更安全。