本發明屬于醫藥
技術領域：
：，特別涉及聚普瑞鋅在制備治療或減輕放化療所致消化道并發癥及腸易激綜合征藥物中的應用。
背景技術：
：：放化療是治療腫瘤的主要手段，放化療殺滅腫瘤細胞同時常導致患者發生惡心、嘔吐、胃黏膜受損等不適癥狀，降低了患者的生活質量，阻礙腫瘤治療順利進行,也容易導致產生一些與之相關的并發癥，如營養不良、代謝紊亂、脫水、消化道出血等。聚普瑞鋅是鋅與L-肌肽的螯合物，L-肌肽是鋅理想的轉運體，能夠增加鋅在體內的吸收與代謝，它兼具抗炎和抗氧化的功能，對酒精，醋酸，鹽酸和非甾體抗炎藥等引起胃黏膜損傷具有顯著的保護和修復作用。現有技術公開了許多聚普瑞鋅治療胃酸失衡等原因導致的消化道潰瘍的技術，如CN201310227401.6公開了一種聚普瑞鋅化合物，通過粘附在粘膜受損處，提高粘膜防御作用的功效；現有技術也公開了一些聚普瑞鋅對改善放化療引起的并發癥方面的用途，如聚普瑞鋅能緩解服用環磷酰胺導致的膀胱疼痛、治療紫杉醇引起周圍神經病變。但是現有技術并沒有公開聚普瑞鋅治療放化療導致的嘔吐及消化道損傷的用途。技術實現要素：本發明提供了聚普瑞鋅在制備治療或減輕放化療所致消化道并發癥藥物中的應用。進一步的，所述放化療所致消化道并發癥為放化療所致嘔吐。進一步的，所述放化療所致消化道并發癥為放化療所致消化道損傷。本發明還提供了聚普瑞鋅在制備治療或減輕腸易激綜合征藥物中的應用。腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome，IBS)是一種常見的功能性腸病，以腹痛或腹部不適為主要癥狀，排便后可改善，常伴有排便習慣改變，缺乏解釋癥狀的形態學和生化學異常。其病因一般是機體應激反應與心理因素相互作用的結果，不同的個體都可能涉及遺傳、環境、心理、社會和胃腸感染等因素，導致胃腸動力改變、腦-腸軸相互作用的紊亂、自主神經和激素的變化等，伴有精神障礙(如恐慌、焦慮、創傷后應激紊亂等)、睡眠障礙和心理應對障礙的患者，應激性生活事件常可導致癥狀的加重。研究發現腸易激綜合征患者均出現體內5-羥色胺水平明顯升高的癥狀，因此推斷5-羥色胺水平與腸易激綜合征密切相關，腸易激綜合征患者可以通過服用聚普瑞鋅控制體內5-羥色胺水平來治療腸易激綜合征，減輕腸易激綜合征的不適癥狀。本發明還提供了一種制劑，所述制劑包括聚普瑞鋅和藥用載體。進一步的，所述制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑或微丸制劑。進一步的，所述制劑優選為片劑，所述片劑由重量份數比為1：20-30的聚普瑞鋅和藥用載體制備而成，所述藥用載體包括如下重量份數的各成分：采用由預凝膠淀粉、甘露聚糖、羥甲基纖維素鈉、麥芽糖醇、乳酸鈉組成的藥用載體和聚普瑞鋅一起制成片劑可延長片劑在消化道內的作用時間，延長治療或減輕放化療所致消化道并發癥的療效。進一步的，所述藥用載體還包括如下重量份數的各成分：乙基麥芽酚1-3抗壞血酸棕櫚酸酯0.5-1.5。在片劑中加入乙基麥芽酚和抗壞血酸棕櫚酸酯可進一步延長片劑在消化道內的作用時間，延長片劑治療或減輕放化療所致消化道并發癥的療效，減少其中一個成分，或變化其中一個成分，片劑的作用時間變短。進一步的，所述藥用載體還包括如下重量份數的各成分：沒食子酸丙酯0.2-0.8山梨酸鉀0.1-0.3。在片劑中加入沒食子酸丙酯和山梨酸鉀可提高片劑的穩定性，減少其中一個成分，或變化其中一個成分，片劑的穩定性下降。進一步的，所述片劑的制備方法包括如下步驟：S1.將羥甲基纖維素鈉和一半的甘露聚糖溶解于10倍質量的蒸餾水中制得混合溶液；S2.將聚普瑞鋅、預凝膠淀粉與余量的甘露聚糖混合均勻后粉碎制得粒徑為10-20μm的微顆粒物；S3.將S1步驟所得的混合溶液和S2步驟所得的微顆粒物混合制軟材，再過14目篩制粒，干燥后過14目篩整粒獲得藥物顆粒；S4.將S3步驟所得藥物顆粒與麥芽糖醇、乳酸鈉混合均勻后置于壓片機中，制得片劑。進一步的，所述制劑優選為顆粒劑，所述顆粒劑主要由重量份數比為1：4-10的聚普瑞鋅和藥用載體制備而成，所述藥用載體包括如下重量份數的各成分：進一步的，所述顆粒劑的制備方法包括：將所有原料混合均勻，加入60％的乙醇水溶液中，攪拌至所有原料溶解后制成顆粒，干燥即可得到顆粒劑。進一步的，所述制劑優選為微丸制劑，所述微丸制劑主要由重量份數比為1：4-10的聚普瑞鋅和藥用載體制備而成，所述藥用載體包括如下重量份數的各成分：進一步的，所述微丸制劑的制備方法包括：將聚普瑞鋅、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素和交聯聚維酮分別過100目篩后充分混合均勻獲得混合料；將混合料與甘露醇混合均勻制成軟材；將軟材投入擠壓機內擠壓成條狀擠出物；再將條狀擠出物加到滾圓機內滾圓5-8min后進行干燥即可制得微丸制劑。本發明還提供了一種緩釋制劑，所述緩釋制劑為由緩釋層和速釋層組成的雙層片劑，所述緩釋層由重量分數為8-15份的麥芽糊精、5-10份的聚甲基丙烯酸甲酯、5-10份的微晶纖維素、1-3份的麥芽糖醇和0.5-1.5份的肉豆蔻醇制備而成，所述速釋層由由重量份數為3-6份的聚普瑞鋅、3-8份的預凝膠淀粉、2-5份的葡聚糖、2-5份的淀粉甘醇酸鈉和1-2份的海藻酸鉀制備而成。麥芽糊精、聚甲基丙烯酸甲酯、微晶纖維素、麥芽糖醇和肉豆蔻醇制成的緩釋層溶解度適宜，起到了緩釋的效果；速釋層中的預凝膠淀粉和葡聚糖可以促進人體對聚普瑞鋅的吸收，淀粉甘醇酸鈉和膽酸鈉共同發揮崩解劑的作用，使速釋層的崩解時限低于10s。進一步的，所述緩釋制劑的制備方法包括：將聚普瑞鋅與預凝膠淀粉和葡聚糖混合均勻，采用超微粉碎機粉碎制得粒徑為10-25μm的微粉化物，再將微粉化物與淀粉甘醇酸鈉、海藻酸鉀混合均勻，干法制粒，制得第一顆粒；將麥芽糊精、聚甲基丙烯酸甲酯、微晶纖維素、麥芽糖醇和肉豆蔻醇混合均勻，干法制粒，制得第二顆粒；將第一顆粒和第二顆粒置于雙層壓片機中，即可制得緩釋制劑。本發明提供了聚普瑞鋅在制備治療或減輕放化療所致消化道并發癥及腸易激綜合征藥物中的應用，聚普瑞鋅可以降低放化療引起的血液和腦組織中和嘔吐有關的神經遞質5-羥色胺和NF-κB升高，降低放化療對消化道的刺激和傷害，同時也可以減輕與5-羥色胺相關的腸易激綜合征的相關癥狀，臨床試驗證實，聚普瑞鋅可以有效減輕放化療患者的嘔吐或消化道損傷的癥狀，用于治療與5-羥色胺相關的腸易激綜合征也極為有效。附圖說明圖1為連續給藥20天后，SD大鼠小腸細胞形態和組織結構圖；圖2為連續給藥20天后，SD大鼠前胃細胞形態和組織結構圖；圖3為連續給藥20天后，SD大鼠腺胃細胞形態和組織結構圖。具體實施方式實施例1一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例2一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：所述片劑的制備方法包括：S1.將羥甲基纖維素鈉和一半的甘露聚糖溶解于10倍質量的蒸餾水中制得混合溶液；S2.將聚普瑞鋅、預凝膠淀粉與余量的甘露聚糖混合均勻后粉碎制得粒徑為10μm的微顆粒物；S3.將S1步驟所得的混合溶液和S2步驟所得的微顆粒物混合制軟材，再過14目篩制粒，干燥后過14目篩整粒獲得藥物顆粒；S4.將S3步驟所得藥物顆粒與麥芽糖醇、乳酸鈉混合均勻后置于壓片機中，制得片劑。實施例3一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例4一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例5一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：所述片劑的制備方法包括：S1.將羥甲基纖維素鈉和一半的甘露聚糖溶解于10倍質量的蒸餾水中制得混合溶液；S2.將聚普瑞鋅、預凝膠淀粉與余量的甘露聚糖混合均勻后粉碎制得粒徑為15μm的微顆粒物；S3.將S1步驟所得的混合溶液和S2步驟所得的微顆粒物混合制軟材，再過14目篩制粒，干燥后過14目篩整粒獲得藥物顆粒；S4.將S3步驟所得藥物顆粒與麥芽糖醇、乳酸鈉混合均勻后置于壓片機中，制得片劑。實施例6一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例7一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例8一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例9一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：實施例10一種顆粒劑，由如下重量的各成分制備而成：實施例11一種顆粒劑，由如下重量的各成分制備而成：實施例12一種顆粒劑，由如下重量的各成分制備而成：實施例13一種微丸制劑，由如下重量的各成分制備而成：實施例14一種微丸制劑，由如下重量的各成分制備而成：實施例15一種微丸制劑，由如下重量的各成分制備而成：對照例1一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：對照例2一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：對照例3一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：對照例4一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：對照例5一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：對照例6一種片劑，制備100粒該片劑所需各成分的重量如下：聚普瑞鋅治療或減輕放化療所致消化道并發癥的效果試驗1.材料聚普瑞鋅藥粉：吉林省博大偉業制藥有限公司；無菌0.9％氯化鈉注射液：天津百特醫療用品有限公司；注射用順鉑(凍干型)：齊魯制藥有限公司；注射用環磷酰胺：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；標準蛋白BSA：Sigma公司；5-HTElisa檢測試劑盒：北京冬歌博業生物科技有限公司；NF-κBElisa檢測試劑盒：北京冬歌博業生物科技有限公司；SD大鼠：30只，雌，雄各半，140-160g，SPF級動物，由中國食品藥品檢定研究院提供。2.儀器設備超凈工作臺：北京新城縣梁家營凈化設備廠；奧豪斯電子精密天平：U.S.AOHAUScorp，量程范圍0.01～510g；倒置顯微鏡：日本NIKON；PM-6顯微鏡：Olympus；離心機：賽默飛T16-40；酶標儀：帝肯InfiniteF50；醫用凈化工作臺：蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司，CJ-2F型，凈化等級100級(美國聯邦標準209E)，平均菌落數≤0.5個/皿·時，平均風速0.4±20％，噪聲≦62dB(A)，振動≦3μm(X，Y，Z方向)。3.試驗方法將30只SD大鼠隨機平均分為如下5組，分別為：對照組(C)：正常飼養；環磷酰胺組(CTX)：隔三天用一次環磷酰胺，每次用量40mg/kg；順鉑組(DDP)：隔三天用一次順鉑，每次用量5mg/kg；聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)：聚普瑞鋅藥粉每天固定時間灌胃1次，每次用量200mg/kg；環磷酰胺隔三天用一次，每次用量40mg/kg；聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)：聚普瑞鋅藥粉每天固定時間灌胃1次，每次用量200mg/kg；順鉑隔三天用一次，每次用量5mg/kg。試驗共進行20天，試驗過程中SD大鼠在具有屏障系統的動物飼養室內飼養，飼養室溫度22～25℃、日溫差≤3℃，相對濕度40～60％、光照12小時明暗交替，空氣潔凈度為100級，氨濃度≤14mg/m3，噪聲≤60分貝，工作照度為150-300LX，動物照度為100-200LX；SD大鼠食用滅菌鼠飼料，自由飲用過濾消毒水。末次給藥24小時后，處死SD大鼠，稱取體重；然后取每只SD大鼠的胃、腸組織，采用10％福爾馬林固定，HE染色，顯微鏡觀察；并取每只SD大鼠的腦組織和血清檢測其中的5-羥色胺和NF-κB，其中，采用5-HTElisa檢測試劑盒分別檢測大鼠血和腦組織勻漿液中5-羥色胺的含量；采用NF-κBElisa檢測試劑盒分別檢測大鼠血和腦組織勻漿液中NF-κB的含量。4.統計學分析數據用±S表示，組間比較采用t檢驗，p值<0.05為差異顯著，p值<0.01為差異非常顯著，有統計學意義。5.試驗結果(1)稱量5組SD大鼠試驗前和試驗結束時的體重，計算SD大鼠試驗前后的體重變化，結果見表1。表1SD大鼠體重變化統計其中：*與對照組(C)比較；**與環磷酰胺組(CTX)比較；***與順鉑組(DDP)比較。由上述結果可知，環磷酰胺組(CTX)和順鉑組(DDP)的SD大鼠給藥20天后體重與對照組對比明顯較低，而聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)和聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)顯示SD大鼠服用聚普瑞鋅后體重降低被抑制，聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)、聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)與環磷酰胺組(CTX)、順鉑組(DDP)相比，體重變化統計學比較差異顯著，說明聚普瑞鋅可以有效治療或減輕放化療所致的消化道并發癥。(2)采取每只SD大鼠的血清和腦組織，分別檢測試驗結束后SD大鼠的血清和腦組織中的與嘔吐相關神經遞質5-羥色胺和NF-κB，并將各組的檢測結果進行比較，結果見表2。表2SD大鼠體內5-羥色胺和NF-κB的檢測結果其中：*與環磷酰胺組(CTX)比較；**與順鉑組(DDP)比較。由上述結果可知，環磷酰胺組(CTX)和順鉑組(DDP)的SD大鼠單獨用CTX或DDP20天后5-羥色胺和NF-κB値與對照組相比明顯升高；而聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)和聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)采用灌胃聚普瑞鋅聯合用藥，5-羥色胺和NF-κB値相對于環磷酰胺組(CTX)和順鉑組(DDP)顯著降低，統計學比較差異顯著，說明聚普瑞鋅可以有效治療或減輕放化療所致的嘔吐癥狀。(3)分別采取每只SD大鼠的小腸、前胃、腺胃組織，采用10％福爾馬林固定，HE染色，然后置于400x顯微鏡下觀察，結果見圖1-3。由圖1可知：對照組(C)SD大鼠小腸組織結構正常，細胞排列整齊；環磷酰胺組(CTX)SD大鼠小腸細胞間隙增寬；順鉑組(DDP)SD大鼠細胞核固縮細胞萎縮；聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)SD大鼠小腸結構清楚；聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)SD大鼠小腸絨毛排列基本正常，結構清楚。由圖2可知：對照組(C)SD大鼠前胃鱗狀上皮結構正常；環磷酰胺組(CTX)SD大鼠前胃細胞腫大、脫落；順鉑組(DDP)SD大鼠前胃細胞腫大、脫落；聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)SD大鼠前胃鱗狀上皮結構清楚；聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)SD大鼠前胃鱗狀上皮結構清楚，細胞形態基本正常由圖3可知：對照組(C)SD大鼠腺胃細胞形態正常，絨毛完整，腺體排列整齊；環磷酰胺組(CTX)SD大鼠腺胃細胞間隙增寬，細胞萎縮；順鉑組(DDP)SD大鼠腺胃細胞結構不清，絨毛萎縮；聚普瑞鋅+環磷酰胺組(PZ+CTX)SD大鼠腺胃細胞排列整齊，形態基本正常；聚普瑞鋅+順鉑組(PZ+DDP)SD大鼠腺胃絨毛完整，腺體排列整齊。由上述觀察結果可知：對SD大鼠腹腔給藥CTX或DDP會引起小腸黏膜和胃黏膜的損傷，而聚普瑞鋅具有有效治療或降低放化療所致消化道損傷的效果。聚普瑞鋅與其他治療胃潰瘍的藥物和止吐藥物在治療或減輕放化療所致消化道并發癥的效果上的比較試驗1.材料聚普瑞鋅藥粉：吉林省博大偉業制藥有限公司；無菌0.9％氯化鈉注射液：天津百特醫療用品有限公司；注射用順鉑(凍干型)：齊魯制藥有限公司；注射用環磷酰胺：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；標準蛋白BSA：Sigma公司；5-HTElisa檢測試劑盒：北京冬歌博業生物科技有限公司；NF-κBElisa檢測試劑盒：北京冬歌博業生物科技有限公司；SD大鼠：30只，雌，雄各半，140-160g，SPF級動物，由中國食品藥品檢定研究院提供。2.儀器設備超凈工作臺：北京新城縣梁家營凈化設備廠；奧豪斯電子精密天平：U.S.AOHAUScorp，量程范圍0.01～510g；離心機：賽默飛T16-40；酶標儀：帝肯InfiniteF50；醫用凈化工作臺：蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司，CJ-2F型，凈化等級100級(美國聯邦標準209E)，平均菌落數≤0.5個/皿·時，平均風速0.4±20％，噪聲≦62dB(A)，振動≦3μm(X，Y，Z方向)。3.試驗方法將30只SD大鼠隨機平均分為3組，分別為試驗1-3組。所有SD大鼠每隔三天用一次環磷酰胺，每次用量40mg/kg；其中試驗1組每天固定時間采用聚普瑞鋅藥粉灌胃1次，每次用量200mg/kg；試驗2組每天固定時間采用帕洛諾司瓊藥粉灌胃1次，每次用量20mg/kg；試驗3組每天固定時間采用枸櫞酸鉍鉀藥粉灌胃1次，每次用量100mg/kg。試驗共進行20天，試驗過程中SD大鼠在具有屏障系統的動物飼養室內飼養，飼養室溫度22～25℃、日溫差≤3℃，相對濕度40～60％、光照12小時明暗交替，空氣潔凈度為100級，氨濃度≤14mg/m3，噪聲≤60分貝，工作照度為150-300LX，動物照度為100-200LX；SD大鼠食用滅菌鼠飼料，自由飲用過濾消毒水。末次給藥24小時后，處死SD大鼠，稱取體重；并取每只SD大鼠的腦組織和血清分別檢測5-羥色胺和NF-κB，其中，采用5-HTElisa檢測試劑盒分別檢測大鼠血和腦組織勻漿液中5-羥色胺的含量；采用NF-κBElisa檢測試劑盒分別檢測大鼠血和腦組織勻漿液中NF-κB的含量。4.統計學分析數據用±S表示，組間比較采用t檢驗，p<0.05為差異顯著，p<0.01為差異非常顯著，有統計學意義。5.試驗結果(1)稱量試驗1-3組SD大鼠試驗前和試驗結束時的體重，計算SD大鼠試驗前后的體重變化，結果見表3。表3SD大鼠體重變化統計其中：P值均為與試驗1組比較。由上述結果可知，試驗2組和試驗3組的SD大鼠給藥20天后體重與試驗1組相比明顯較輕，體重變化統計學比較差異顯著，說明聚普瑞鋅與止吐藥物帕洛諾司瓊和治療胃潰瘍藥物枸櫞酸鉍鉀相比對治療或減輕放化療所致的消化道并發癥更為有效。(2)采取每只SD大鼠的血清和腦組織，分別檢測試驗結束后SD大鼠的血清和腦組織中的與嘔吐相關神經遞質5-羥色胺和NF-κB，并將各組的檢測結果進行比較，結果見表4。表4SD大鼠體內5-羥色胺和NF-κB的檢測結果其中：P值均為與試驗1組比較。由上述結果可知，試驗2組和試驗3組的SD大鼠給藥20天后5-羥色胺和NF-κB値與試驗1組相比明顯較高，統計學比較差異顯著，說明聚普瑞鋅與止吐藥物帕洛諾司瓊和治療胃潰瘍藥物枸櫞酸鉍鉀相比對治療或減輕放化療所致的嘔吐癥狀效果更佳。片劑體外釋放度評價分別取本發明實施例3、實施例6、對照例1-4的片劑，置藥物溶出儀中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分別取樣，用高效液相色譜法檢測片劑溶出百分率，并計算片劑的累積釋放百分率，結果見表5。表5片劑的累積釋放百分率(％)試驗結果時間(h)實施例3實施例6對照例1對照例2對照例3對照例40000000139225249363426238757059554855297938078691641001009088129978----97961610090----10010024--99--------由上述試驗結果可知，本發明實施例3提供的片劑可以持續在16h內緩慢釋放，而對照例1和對照例2提供的片劑在6h內就完全釋放完畢，說明本發明提供的片劑可延長其在消化道內的作用時間，延長治療或減輕放化療所致消化道并發癥的療效。本發明實施例6提供的片劑可以持續緩慢釋放超過24h，而實施例3、對照例3和對照例4提供的片劑在16h內就完全釋放完畢，說明在片劑中加入乙基麥芽酚和抗壞血酸棕櫚酸酯可進一步延長片劑在消化道內的作用時間，延長片劑治療或減輕放化療所致消化道并發癥的療效，減少其中一個成分，或變化其中一個成分，片劑的作用時間變短。片劑穩定性評價1.加速試驗取實施例6、實施例9、對照例5-6的片劑，均在溫度40℃±2℃下，相對濕度為75％±5％的條件下放置6個月，在試驗期間1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，檢測片劑的性狀、色澤、氣味、主成分含量(標示量％)和水分，結果發現，實施例9的片劑的各項指標均無明顯變化；而實施例6和對照例5-6的片劑出現不同程度的水分含量增高和顏色變深現象。2.長期試驗取實施例6、實施例9、對照例5-6的片劑，均在溫度25℃±2℃下，相對濕度為60％±10％的條件下放置12個月，在試驗期間0個月、3個月、6個月、9個月、12個月末分別取樣一次，檢測片劑的性狀、色澤、主成分含量(標示量％)和水分，結果發現，實施例9的片劑的各項指標均無明顯變化；而實施例6和對照例5-6的片劑出現不同程度的水分含量增高和顏色變深現象。從上述加速試驗和長期試驗的結果可知，在片劑中加入沒食子酸丙酯和山梨酸鉀可顯著提高片劑的穩定性，減少其中一個成分，或變化其中一個成分，片劑的穩定性下降。最后應說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。當前第1頁1 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