一種新型人工血管的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 具體涉及一種可逐步降解的多層小口徑人工血管。
技術背景
[0002]隨著生活質量的提高，動脈堵塞、硬化等心血管疾病已經嚴重威脅著人類健康。某些嚴重堵塞或者閉塞的血管所需的替代品越來越多，目前常用的血管替代品為自體血管，但自體血管來源不足、給患者帶來二次傷害等問題，難以滿足臨床需求，因此人工合成的組織工程血管受到越來越多的重視，雖然內徑在6mm以上的大口徑血管已經可以應用于臨床。但小口徑(<6mm)血管主要由于引起血栓、內膜增生、難于長時間暢通等問題，至今仍難以應用于臨床。
【發明內容】
[0003]針對現在技術的不足，本發明旨在提供一種可逐步降解的三層小口徑人工血管，通過靜電紡絲法制備。其內層為有序絲，同時在中層的紡絲纖維上結合藥物，通過這兩種途徑來促進血管內皮細胞的生長，快速實現內皮化，從而抑制血栓及血管平滑肌細胞的激增。其外層可以分階段降解，逐步提高孔隙率，在實現內皮化后滿足血管平滑肌細胞的生長需求，同時有利于纖維母細胞等細胞的生長和膠原等物質的形成。
[0004]為實現上述發明目的，本發明的技術方案是:
[0005]三層逐步降解靜電紡絲支架，內層通過自制接收裝置紡成有序絲。中間層搭載藥物，實現藥物緩釋，且部分降解緩慢，可以持續承當支架的作用。外層采用靜電紡絲共紡技術混合兩種纖維絲，一種是聚乙烯醇紡絲纖維，植入體內后可以迅速降解，提高孔隙率，另一種絲為聚己內酯和明膠混合液體的仿絲纖維。明膠降解速度較聚乙烯醇纖維絲較慢，可以在聚乙烯醇纖維絲降解完成后繼續降解，實現孔隙率的進一步增大，這樣可以滿足平滑肌細胞的持續生長需求。而聚己內酯降解最慢，可以充當支架作用，防止垮塌的發生。
[0006]所述本體管狀支架的厚度可以通過控制紡絲時間的長短來控制，厚度一般在200微米-500微米左右為宜，內徑(一般在lmm-5mm)和長度也可以按照需求控制。
[0007]所述本體有聚己內酯、明膠、聚乙烯醇等生物相容性好的材料組成，在體內均可降解為二氧化碳和水，對人體無任何毒副作用。
[0008]所述的藥物為肝素和血管內皮生長因子(VEGF)。肝素具有顯著的抗凝血功能，并且可以促進血管內皮的生長，而VEGF可以快速促進內皮細胞的生長。肝素結合的方法有很多，比如靜電自吸附、離子鍵結合，本專利中主要用的是酰胺鍵將肝素和明膠纖維結合在一起，再通過靜電吸附作用，將帶正電荷的VEGF和帶負電荷的肝素結合在一起。
[0009]與現有技術相比，本發明的優勢在于
[0010]1:本人工血管制作時間短，且可以長時間保存，解決了臨床上時效性的問題。
[0011]2:本人工血管可以實現逐步降解，解決了完全不降解造成排斥反應和降解速度過快無法滿足血管生長需求的問題。
[0012]3:本人工血管的逐步降解，可以逐步增加內部血管支架的孔隙率，解決了孔隙率不足，血管平滑肌無法在血管壁內生長的問題。
[0013]4:本人工血管內層采用有序纖維并結合藥物，能大大促進植入體內后的內皮細胞增殖，實現血管的快速內皮化。
【附圖說明】
[0014]圖1是橫截面的結構示意圖，其中I為有序靜電紡絲纖維構成的內層、2為無序紡絲纖維構成的中間層，3和4分別為聚乙烯醇紡絲纖維和聚己內酯、明膠混合紡絲纖維，兩者混合構成外層。
[0015]圖2為接收器結構示意圖，5為細鐵絲，6為自制不銹鋼圓盤。
[0016]圖3為外層紡絲過程示意圖，3為聚乙烯醇紡絲纖維，4為聚己內酯、明膠混合紡絲纖維。
【具體實施方式】
[0017]下面結合實施例對本發明做進一步的說明。
[0018]如圖1所示，本發明所述的逐步降解組織工程血管，包括本體1，所述本體內層1、中間層2、3與4混合而成的外層組成。
[0019]內層制備方法:將聚己內酯和明膠分別以10% (w/v)溶于三氟乙醇中，溶解完全后l:l(v/v)混合后再加入2%冰乙酸使溶液恢復澄清。通過靜電紡絲技術，使用特制的接收裝置，如圖2所示，5是細鐵絲，6是自制小圓盤。將整個接收裝置連接負高壓，這樣由于鐵絲具有同樣的負高壓，落在鐵絲中間的紡絲纖維絲便受到靜電牽引，從而制的有序纖維絲。
[0020]中間層制備方法:持續紡絲之后，纖維絲完全覆蓋鐵絲，此時落下的絲便不在受到牽引力的作用，有序性逐漸降低，最終形成無序絲。這樣中間層作為支架，可以滿足血管軸向和周向拉應力。
[0021]外層制備方法:通過靜電紡絲共紡技術。4為聚己內酯和明膠混合溶液紡絲纖維絲，3為聚乙烯醇以10% (w/v)溶于超純水制的溶液的纖維絲。通過控制流速，使明膠聚己內酯紡絲占2/3左右，這樣便制的人工血管的外層。
[0022]通過控制接收器的外徑、靜電紡絲時間來控制血管支架的孔徑和厚度。這樣，通靜電紡絲技術制備的人工血管便含有三種材料:聚己內酯、明膠和聚乙烯醇。
[0023]為了抑制血栓的形成，促進血管內皮細胞的快速增長以實現內皮化，本新型人工血管采取了兩種途徑，首先是將內層制成有序絲，研宄表明血管內皮細胞在有序絲上可以更好的生長。其次是通過激活中間層和外層纖維絲明膠上的氨基和肝素鈉的羰基結合形成酰胺基，從而在明膠上結合肝素，而后通過靜電吸附的作用將帶正電荷的VEGF結合在帶負電的肝素上，研宄表明這種方法可以實現肝素和VEGF的持續釋放，這樣便可以促進人工血管的快速內皮化。
[0024]為了增大人工血管的孔隙率，以滿足內皮化之后血管平滑肌細胞的生長需求，從而使血管走向成熟。外層加入了聚乙烯醇靜電紡絲纖維。植入體內后，聚乙烯醇紡絲最先在體內降解，增大孔隙率，血管平滑肌細胞便滲透進人工血管，聚乙烯醇降解完之后，聚己內酯、明膠仿絲纖維中的明膠降解速度相對較慢，因此明膠的進一步降解可以繼續增大孔隙率，來以保證細胞生長所需空間，而中間層和外層的聚己內酯由于降解速度極慢，可以長期充當支架的作用。
[0025]上述以較佳實例公開了本發明，然其并非用以限制本發明，凡采用等同替換或者等效替換方式所獲得的技術方案，均落在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1.可逐步降解的多層小口徑人工血管，包括內層(1)，為有序纖維。中間層(2)，其特征是可以在上面結合藥物，抑制血栓、促進血管內皮細胞快速生長，同時(2)中部分降解緩慢，承當支架作用。外層由(3)和(4)共同組成，其特征是(3)可以迅速降解，增大孔隙率，(4)中部分較(3)降解較慢，可以在(3)降解完全后繼續降解增大孔隙率，⑷中另一部分降解更慢，亦可以承當支架作用。
2.根據權利要求1所述可逐步降解的多層小口徑人工血管，其特征是，內徑(2毫米-5毫米)和厚度(一般200微米-500微米)均可控。
3.根據權利要求1所述內層為聚己內酯和明膠混合溶液靜電紡絲制備的有序纖維絲，中間層為聚己內酯和明膠混合溶液靜電紡絲制備無序纖維絲，外層為聚己內酯和明膠混合溶液與聚乙烯醇通過靜電紡絲共紡技術制備，具有兩種纖維絲。
4.根據權利要求1所述中間層結合的藥物為肝素和血管內皮生長因子。
【專利摘要】本發明人工血管屬于醫療器械領域。針對現在技術的不足，本發明旨在提供一種可逐步降解的三層靜電紡絲人工血管，內層通過靜電紡絲制備有序靜電紡絲纖維，同時在中層的紡絲纖維上結合肝素和血管內皮生長因子，通過這兩種途徑來抑制血栓，抑制血管平滑肌細胞的激增，促進血管內皮細胞的生長，實現快速內皮化。外層可以實現逐步降解，逐步提高孔隙率，在實現內皮化后滿足血管平滑肌細胞的生長需求，同時有利于纖維母細胞等細胞的生長和膠原等物質的形成。
【IPC分類】A61L27-40, A61L27-54, A61L33-10, A61L27-50
【公開號】CN104826169
【申請號】CN201510191015
【發明人】譚志凱, 王洪杰, 高祥凱, 譚擁軍
【申請人】湖南大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月21日