芬戈莫德或其鹽在治療囊腫性疾病中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域。具體芬戈莫德（Flingolimod)或其鹽在囊腫性疾病治 療中的用途，尤其是作為HDACs抑制劑在常染色體顯性多囊腎病治療中的應用。
【背景技術】
[0002] 常染色體顯性多囊腎病（autosomal dominant poly巧Stic ki化巧 disease, ADPKD)是最常見的遺傳性腎臟病，發病率約為1/400~1/1000,我國目前約有 150~300萬患者。ADPKD主要表現為雙側腎臟出現無數大小不一的囊腫，囊腫類似于良 性腫瘤，進行性增大，最終破壞腎臟的結構和功能，導致終末期腎功能衰竭。60歲W上患者 中有50%進展至尿毒癥，占終末期腎衰竭病因的5~10%。作為遺傳性疾病，患者子女有 50%的患病概率。
[0003] ADPKD的發病機制仍不是十分明確，目前主要認為與纖毛功能障礙有關，即認為 ADPKD也是纖毛病的一種。初級纖毛是一種流體的機械傳感器，通過上面存在的多囊蛋白復 合物感受流體變化，纖毛彎曲后刺激巧離子流入細胞內，引起細胞內信號傳遞的改變。
[0004] 除累及腎臟外，ADPKD還可伴有肝囊腫、膜腺囊腫、煩內動脈瘤、必臟瓣膜異常等。 因此，ADPKD的患者還往往需要同時治療各種并發的其他部位的囊腫性疾病，例如手術切除 肝囊腫、膜腺囊腫等，患者的生活質量也受到嚴重影響。
[000引至今ADPKD仍無有效治療方法，也無延緩疾病進展的治療藥物，臨床上多訓華壓、 止痛等對癥支持治療為主，疾病進展至終末期后采用透析或腎移植治療，給患者家庭及社 會都帶來沉重負擔。美國每年用于多囊腎病診療和護理的費用高達20億美元。因此，研發 多囊腎病治療藥物具有重大的科學價值、社會效益和經濟效益。
[0006] 因此，本領域迫切需要開發一種能夠有效治療囊腫性疾病、副作用小的藥物。
【發明內容】
[0007] 本發明發現了芬戈莫德在囊腫性疾病中的新用途。
[000引本發明第一方面，提供了芬戈莫德（2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基）己基]-1,3-丙 二醇，Fingolimod)或其鹽的用途，（i)用于制備治療囊腫性疾病的藥物組合物；（ii)用于 制備抑制組蛋白去己醜化酶（HDACs)表達和/或活性的藥物組合物。
[0009] 在另一優選例中，所述的囊腫性疾病為人或非人哺乳動物的囊腫性疾病。
[0010] 在另一優選例中，所述的囊腫性疾病包括多囊性腎病、腎囊腫、肝囊腫、膜腺囊腫。
[0011] 在另一優選例中，所述的藥物組合物包括安全有效量的芬戈莫德和藥學上可接受 的載體。
[0012] 在另一優選例中，所述的安全有效量的芬戈莫德的施用劑量為0. 01-50mg/kg，較 佳地，為 0. l-20mg/kg，更佳地，為 0. 5-lOmg/kg。
[0013] 在另一優選例中，所述的治療囊腫性疾病包括誘導囊腫細胞的調亡，和/或抑制 囊腫細胞的增殖。
[0014] 在另一優選例中，所述的囊腫細胞為囊腫內襯上皮細胞。
[0015] 在另一優選例中，所述的囊腫細胞來源于多囊性腎病、腎囊腫、肝囊腫、膜腺囊腫。
[0016] 在另一優選例中，所述的囊腫內襯上皮細胞的典型細胞系為WT9-12細胞系。
[0017] 在另一優選例中，所述的HDACs包括HDAC1、2、3、4、5、6、7。
[0018] 本發明第二方面，提供了一種體外非治療性的誘導囊腫細胞的調亡，和/或抑制 囊腫細胞的增殖；或抑制組蛋白去己醜化酶（HDACs)表達和/或活性的方法，其特征在于， 在芬戈莫德的存在下培養囊腫細胞，從而誘導囊腫細胞的調亡或增殖；或抑制組蛋白去己 醜化酶表達和/或活性。
[0019] 在另一優選例中，所述的囊腫細胞為囊腫內襯細胞。
[0020] 在另一優選例中，所述的囊腫細胞來來源于多囊性腎病、腎囊腫、肝囊腫、膜腺囊 腫。
[0021] 在另一優選例中，所述的芬戈莫德或其鹽還可通過抑制HDAC6減少目-catenin的 激活。
[0022] 在另一優選例中，所述的接觸為培養接觸。
[0023] 本發明第H方面，提供了一種篩選促進芬戈莫德活性的候選化合物的方法，包括 步驟：
[0024] (a)向細胞培養體系中加入所述的候選化合物，作為實驗組；向相同的細胞培養 體系中不加入所述的候選化合物作為對照組；
[0025] 化）觀察細胞培養體系中HDACs的表達量；
[0026] 其中，當實驗組細胞培養體系中HDACs的表達量El與對照組細胞培養體系中 HDACs的表達量EO相比時，El顯著低于E0,則表明，所述的候選化合物為能夠促進芬戈莫 德活性的候選化合物。
[0027] 在另一優選例中，所述的細胞為囊腫細胞。
[0028] 在另一優選例中，步驟化）還包括觀察細胞培養體系中囊腫細胞的增殖情況。
[0029] 在另一優選例中，所述的顯著低于指的是El《1/沈0。
[0030] 本發明第四方面，提供了一種治療囊腫性疾病的方法，向所需要的對象施用安全 有效量的芬戈莫德。
[0031] 在另一優選例中，所述的囊腫性疾病包括多囊性腎病、腎囊腫、肝囊腫、膜腺囊腫。
[0032] 在另一優選例中，所述需要的對象包括人或非人哺乳動物，較佳地，為人、小鼠或 大陽Ii。
[0033] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可W互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說明】
[0034] 圖1顯示了 FTY720對人多囊腎囊腫襯里上皮細胞株WT9-12增殖的作用。
[0035] 圖2顯示了 FTY720對人多囊腎囊腫襯里上皮細胞株WT9-12調亡的作用。
[0036] 圖3顯示了 FTY720對人多囊腎囊腫襯里上皮細胞株WT9-12細胞周期的作用。
[0037] 圖4顯示了 FTY720對人多囊腎囊腫襯里上皮細胞株WT9-12內HDACs轉錄的影響。
[0038] 圖5顯示了治療后各組Han: SP畑大鼠腎重/體重比。
[0039] 圖6顯示了治療后Han: SP畑大鼠腎臟病理切片圖，其中，
[0040] A. WT化n: SP畑大鼠腎組織（X 40化.WT化n: SP畑大鼠腎組織（X 400)
[0041] B.切多囊腎大鼠腎組織（X40)F.切多囊腎大鼠腎組織（X400)
[0042] C. FTY720 (Img/Kg)治療大鼠腎組織（X40)G. FTY720 (Img/Kg)治療大鼠腎組織 (X400)
[004引 D. FTY720 (lOmg/Kg)治療大鼠腎組織（X40)H. FTY720 (lOmg/Kg)治療大鼠腎組織 (X400)
[0044] 圖7顯示了治療后各組大鼠 BUN (圖7A)和Scr (圖7B)的水平。
[004引圖8顯示了 FTY720對多囊腎病大鼠腎組織HDACl的影響。
[0046] 圖9顯示了 FTY720對多囊腎病大鼠腎組織HDAC2的影響。
[0047] 圖10顯示了 FTY720對多囊腎病大鼠腎組織HDAC6的影響。
[0048] 圖11顯示了 FTY720對多囊腎病大鼠腎組織和WT9-12細胞Ace-目-catenin的影 響。
[0049] 圖12顯示了 FTY720對多囊腎病大鼠腎組織和WT9-12細胞中目-catenin和c-myc 的影響。
[0050] 圖13顯示了 FTY720對多囊腎病大鼠腎組織目-catenin定位的影響。
【具體實施方式】
[0051] 本發明人經過廣泛而深入的研究，首次意外地發現了目前作為治療多發性硬化癥 的上市藥物芬戈莫德（Flingolimod)對人體囊腫性疾病有良好的治療作用。實驗證明，芬 戈莫德通過抑制HDACs,并使囊腫細胞的細胞周期阻滯于G2/M期，對囊腫細胞具有誘導其 調亡和/或抑制其增殖的作用，從而使囊腫體積縮小，并恢復腎功能。此外，細胞毒性實驗 也證實了作為已知上市的藥物，治療劑量下的芬戈莫德用于治療囊腫性疾病時，也無明顯 的毒性。在此基礎上，完成了本發明。
[0052] 術語
[005引如本文所化術語"芬戈莫德"、"本發明活性成分"、"FTY720""式I所示化合物" 均指化學結構式如式I所式的化合