一種特定粒徑的鹽酸芬戈莫德及其固體組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種特定粒徑的鹽酸芬戈莫德，其固體組合 物，以及制備方法。
【背景技術】
[0002] 芬戈莫德（Fingolimod)，化學名為2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]-1,3-丙 二醇，結構如下式：
[0004] 芬戈莫德能夠促使淋巴細胞回迀至淋巴結（遠離中樞神經系統），調節神經細胞 的SlP受體；是首個可經口服給藥的用于治療復發緩解型多發性硬化癥的新型免疫抑制 劑。芬戈莫德膠囊制劑由諾華公司于2010年在美國上市。
[0005] 芬戈莫德的口服劑量規格為0. 5mg，在制劑中含量極低，容易導致制劑含量不均勻 的問題。一般而言，可以通過控制原料藥的粒徑改善含量均勻度的問題；然而，對于芬戈莫 德的固體制劑而言，預測合適的粒徑的原料藥，以便控制制劑含量均勻度而同時又不影響 溶出均一性是極其困難的。
【發明內容】
[0006] 發明概述
[0007] 本發明第一方面提供了一種具有特定粒徑的鹽酸芬戈莫德及其制備方法，該粒徑 的鹽酸芬戈莫德能夠使制得的固體制劑含量均勻，溶出速率快。
[0008] 本發明另一方面提供了一種包含有特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物及其 制備方法，固體組合物含量均勻，溶出速率快，質量穩定；其制備方法簡單易行，成本較低， 適合工業化生產。
[0009] 術語定義
[0010] 術語"D90"是指一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理 意義是粒徑小于它的顆粒占90%，例如"例如應不大于62應的粒則表示"不大于62應的的 顆粒占90%"。DlO指一個樣品的累計粒度分布數達到10%時所對應的粒徑。D50是指一 個樣品的累計粒度分布數達到50%時所對應的粒徑。
[0011] 術語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現，并且該 描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及其中它不出現的情況。例如，"任選地其他藥 學上可接受的賦形劑"是指其他藥學上可接受的賦形劑可以存在或可以不存在。
[0012] 術語"包含"為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的 內容。
[0013] 在本發明的上文中，無論是否使用"大約"或"約"等字眼，所有在此公開了的數字 均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現5%以下的差異或者本領域人員認為的合理 的差異，如 〇. 1%、〇. 5%、1%、2%、3%、4%或 5%的差異。
[0014] 發明詳述
[0015] 本發明人對改善鹽酸芬戈莫德在制劑中的含量均勻度及溶出速率進行了深入研 究，在研究中發現，使用粒徑D90不大于62 μ m的鹽酸芬戈莫德時，尤其是使用粒徑D90不 大于62 μ m且不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸芬戈莫德時，所制 備得到的固體組合物的含量均勻且溶出速率快，此特定粒徑范圍的鹽酸芬戈莫德有利于增 加藥物的溶出及在體內的吸收，有利于制備固體制劑。
[0016] 因此，本發明提供一種粒徑D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒徑D50不大于 14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸芬戈莫德。
[0017] 本發明還提供了一種制備所述鹽酸芬戈莫德的方法，該方法包括：將鹽酸芬戈莫 德在乙醇中溶解，在第一個溫度減壓蒸餾至有固體析出；在第二個溫度加入乙酸乙酯，降 溫；在第三個溫度保溫攪拌析晶；然后除去溶劑，所得固體干燥后即得。
[0018] 所述第一個溫度為50°C-7(TC。在一些實施方式中，所述第一個溫度為 55 °C -65 °C。
[0019] 所述第二個溫度為50°C-7(TC。在一些實施方式中，所述第二個溫度為 55 °C -65 °C。
[0020] 所述第三個溫度為-KTC-10 °c。在一些實施方式中，所述第三個溫度 為-5 °C -5 °C。在一些實施方式中，所述第三個溫度為(TC -5 °C。
[0021] 鹽酸芬戈莫德與乙醇的質量比為1:3-1:10。
[0022] 鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質量比為1:5-1:40。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫 德與乙酸乙酯的質量比為1:8-1:35。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質量 比為1:10-1:35。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質量比為1:8-1:30。在 一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質量比為1:10-1:30。
[0023] 所述析晶的時間為1小時-10小時。在一些實施方式中，所述保溫析晶的時間為 3小時-7小時。
[0024] 所述除去溶劑可采用過濾，離心等常規固液分離方法。
[0025] 所述干燥可采用真空干燥，鼓風干燥等能夠除去溶劑的方法。干燥的溫度可控制 在 10°C -30°C。
[0026] 在一些實施方式中，將鹽酸芬戈莫德在3倍-10倍（質量比）乙醇中溶解，在 50°C -70°C減壓蒸餾至有固體析出；在50°C -70°C加入8倍-35倍（質量比）乙酸乙酯，降 溫，在-5°C _5°C攪拌保溫析晶3小時-7小時；然后除去溶劑，所得固體在10°C -30°C真空 干燥，得到D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸 芬戈莫德。
[0027] 本發明還提供了一種包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物，該固體組 合物可以是顆粒劑，也可以是膠囊劑。
[0028] 所述的固體組合物還包含其他藥學上可接受的輔料，包括稀釋劑和潤滑劑。
[0029] 所述的稀釋劑選自但不限于甘露醇、乳糖、復合淀粉、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖 醇、右旋糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、淀粉、預膠化淀粉、粉狀纖維素、微晶纖 維素、硅酸化微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉或其組合。在一些實施方式中， 所述稀釋劑為復合淀粉。
[0030] 所述的潤滑劑選自但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、富馬酸、硬脂 酰富馬酸鈉、聚乙二醇、山崳酸甘油酯或其組合。在一些實施方式中，所述潤滑劑為硬脂酸 鎂。
[0031] 在一些實施方案中，所述包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物包括： 粒徑D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸芬戈 莫德，稀釋劑和潤滑劑。
[0032] 在一些實施方案中，以包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物為100份 計算，所述包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物包含粒徑D90不大于62 μ m且 不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸芬戈莫德0. 5份-10份；稀釋 劑55份-99份；潤滑劑0. 5份-10份。
[0033] 在一些實施方案中，以包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物為100份 計算，所述包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物包含粒徑D90不大于62 μ m且 不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸芬戈莫德0. 5份-10份；復合 淀粉55份-99份；硬脂酸鎂0. 5份-10份。
[0034] 在一些實施方案中，所述包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物包括粒 徑D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于6 μ m的鹽酸芬戈莫 德，復合淀粉和硬脂酸鎂。
[0035] 在一些實施方案中，按照質量比計算，所述包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的 固體組合物包含粒徑D90不大于62 μ m且不小于15 μ m，粒徑D50不大于14 μ m且不小于 6 μ m的鹽酸芬戈莫德0. 62 %，復合淀粉97. 38 %，硬脂酸鎂2 %。
[0036] 在一些實施方案中，本發明所述的包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合 物可以是顆粒的形態，也可以是最終制備成膠囊的制劑，所述的固體組合物除上述組合物 成分外，還包括膠囊外殼、遮光劑及色素。
[0037] 所述膠囊外殼材料選自明膠；所述的遮光劑選自二氧化鈦；所述的色素選自FD&C 紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、 D&C紅色8號、焦糖、氧化鐵紅、氧化鐵黃的一種或幾種。
[0038] 本發明另一方面還提供了所述包含所述特定粒徑的鹽酸芬戈莫德固體的固體組 合物的制備方法，該方法包括以下步驟：將鹽酸芬戈莫德和稀釋劑過篩混合；再加入潤滑 劑進一步混合均勻后，制備得到固體顆粒，任選地將固體顆粒填充于明膠空心膠囊中，制備 得到膠囊。
[0039] 本發明提供的具有特定粒徑的鹽酸芬戈莫德，能夠使制得的固體組合物含量均 勻，溶出速率快；能有效增加藥物的溶出及在體內的吸收。本發明提供的固體組合物含量均 勻，溶出速率快，穩定性好，可以用于制備藥物制劑。本發明提供的鹽酸芬戈莫德固體制劑 的制備工藝簡單易行，成本低，適于工業化生產。
【具體實施方式】
[0040] 為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非 限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。
[0041] 本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法制 備而得。
[0042] 本發明中，kg表示千克，g表示克，mL表示毫升，μ m表示微米，nm表示納米，rpm 表不轉/分鐘，mol/L表不摩爾/升。
[0043] 實施例1 :鹽酸芬戈莫德制備方法
[0044] 向溶解釜內投入無水乙醇1200g、鹽酸芬戈莫德200g，釜內控溫35°C，攪拌至 溶清，趁熱過濾，濾液在60°C減壓蒸餾蒸出乙醇至有固體析出，停止減壓蒸餾；體系控溫 60°C，滴加乙酸乙酯7kg。滴加完畢后降溫至4°C析晶，保溫攪