物：
[0054]
[00巧]式I ;
[0056] 其在用于多發性硬化癥之外，還可W有效地應用于囊腫性疾病，尤其是常染色體 線性多囊腎。
[0057] 芬戈莫德（Flingolimod)或其鹽
[005引芬戈莫德是由抑A于2010年9月批準的、用于復發性多發性硬化癥（Multiple sclerosis, 1巧的治療，其化學結構式如式I所示：
[0059]
[0060] 本發明人發現，芬戈莫德除了具有免疫抑制作用之外，還對囊腫內襯上皮細胞具 有誘導調亡和抑制增殖的作用。在體內實驗中，芬戈莫德對患有常染色體顯性多囊腎病大 鼠的疾病進展有顯著的延緩作用，并能夠有效地改善腎功能，降低血肌酢、血尿素氮等腎功 能指標。同時，在對肝囊腫和膜腺囊腫來源的囊腫內襯上皮細胞體外抑制實驗中，發明人也 發現了相同的誘導調亡和抑制增殖作用。因此，芬戈莫德不僅可用于常染色體顯性多囊腎 并發其他多器官囊腫的全身性用藥，也未單純性的肝囊腫、腎囊腫或膜腺囊腫的患者提供 了新的非手術治療方法。
[0061] 此外，發明人經過進一步的實驗發現，芬戈莫德作為活性成分作用于囊腫內襯上 皮細胞的作用機制是抑制組蛋白去己醜化酶化istone deacetylases，HDACs)起到的作用。 目前，臨床上雖然已知HDAC過度激活使基因表達失控，導致包括腫瘤在內的多種增生性疾 病的發生，但目前只開發了一些抗惡性腫瘤（如淋己瘤等）的HDACs抑制劑，而送些抑制劑 大多存在副作用大（如納差、消瘦、靜脈血栓形成、必源性粹死、嚴重胃腸道反應）、半衰期 短等的缺點，根本無法用于囊腫送樣的良性疾病。而本發明的發現無疑為HDACs抑制劑家 族增加了新的成員，而HDACs抑制劑的治療譜也相應得到擴展。
[0062] 當然，作為已經上市的藥物，芬戈莫德的毒理性質已經非常清晰，安全性得到證 實，送為其作為治療囊腫性疾病的藥物而言帶來極大的方便。
[0063] 芬戈莫德可W W游離堿或鹽酸鹽等形式獲得。目前芬戈莫德鹽的制劑產品有膠囊 劑或片劑等形式。
[0064] 囊腫性疾病
[0065] 在本發明中，囊腫性疾病包括在人體或非人哺乳動物的體表或體內形成的囊狀良 性包塊。囊腫性疾病往往具有邊界清楚、內容物呈液態的特征。
[0066] 通常，在人體中，常見的囊腫性疾病包括腎囊腫、肝囊腫、膜腺囊腫、多囊性腎病 等。在多囊性腎病患者中，還往往多見同時并發肝囊腫或膜腺囊腫，腎臟、肝臟或膜腺上皮 細胞的纖毛的功能的破壞被認為是囊腫疾病發生的一個因素，纖毛的功能與HDAC相關，而 纖毛功能的破壞會增加細胞內的巧含量，激活一系列促進細胞增殖的信號通路，從而促進 囊腫性疾病的發生。
[0067] 正是由于芬戈莫德對HDAC具有抑制作用，因此可W改善上皮細胞的纖毛功能，從 而改善或治療囊腫性疾病。
[0068] 藥物組合物
[0069] 本發明還提供了一種藥物組合物，它含有（a)安全有效量的本發明活性成分；W 及化）藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明活性成分的數量通常為10微克-100毫克/ 劑，較佳地為100-1000微克/劑。
[0070] 為了本發明的目的，有效的劑量為給予個體約0.0 l毫克/千克至50毫克/千克， 較佳地0. 05毫克/千克至10毫克/千克體重的本發明活性成分。此外，本發明的多膚可 W單用，也可與其他治療劑一起使用（如配制在同一藥物組合物中）。
[0071] 藥物組合物還可含有藥學上可接受的載體。術語"藥學上可接受的載體"指用于治 療劑給藥的載體。該術語指送樣一些藥劑載體：它們本身不誘導產生對接受該組合物的個 體有害的抗體，且給藥后沒有過分的毒性。送些載體是本領域普通技術人員所熟知的。在 Remington' S pharmaceutical Sciences(Mack 化b. Co.，N.J. 1991)中可找到關于藥學上 可接受的賦形劑的充分討論。送類載體包括（但并不限于）：鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘 油、己醇、佐劑及其組合。
[0072] 治療性組合物中藥學上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和己醇。另外， 送些載體中還可能存在輔助性的物質，如潤濕劑或乳化劑、抑緩沖物質等。
[0073] 通常，可將治療性組合物制成可注射劑，例如液體溶液或懸液；還可制成在注射前 適合配入溶液或懸液中、液體載體的固體形式。
[0074] 送些藥物組合物可根據常規方法通過混合、稀釋或溶解而進行配制，并且偶 爾添加合適的藥物添加劑，如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、等滲劑 (isotonicities)、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑和助溶劑，而且該配制過程可根 據劑型用慣常方式進行。
[00巧]一旦配成本發明的組合物，可將其通過常規途徑進行給藥，其中包括（但并不限 于）：口服、肌內、靜脈內、皮下、皮內、氣道內、粘膜、或局部給藥。待預防或治療的對象可W 是動物；尤其是人。
[0076] 本發明的藥物組合物還可W緩釋劑形式給藥。例如，本發明活性成分可被滲入 W緩釋聚合物為載體的藥丸或微囊中，然后將該藥丸或微囊通過手術植入待治療的組 織。作為緩釋聚合物的例子，可例舉的有己帰-己帰基己酸醋共聚物、聚居基甲基丙帰酸 醋（polyhy化ometaacrylate)、聚丙帰醜胺、聚己帰化咯焼麗、甲基纖維素、乳酸聚合物、乳 酸-己醇酸共聚物等，較佳地可例舉的是可生物降解的聚合物如乳酸聚合物和乳酸-己醇 酸共聚物。
[0077] 當本發明的藥物組合物被用于實際治療時，作為活性成分的本發明活性成分或其 藥學上可接受的鹽的劑量，可根據待治療的每個病人的體重、年齡、性別、癥狀程度而合理 地加 W確定。
[007引本發明的有益效果：
[0079] 1.效果確切，適用于各種囊腫性疾病；本發明體外和體內芬戈莫德通過抑制 HDACs,并使囊腫細胞的細胞周期阻滯于G2/M期，對囊腫細胞具有誘導其調亡和/或抑制其 增殖的作用，從而使囊腫體積縮小，并恢復腎功能。
[0080] 2.藥物來源可靠、穩定，且安全性高；作為已知上市的藥物，芬戈莫德的毒理已經 得到廣泛證實，且細胞毒性實驗也證實了治療劑量下的芬戈莫德用于治療囊腫性疾病時， 無明顯的毒性。
[0081] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，送些實施例僅用于說明本 發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照 常規條件，例如Sambrook等人，分子克隆；實驗室手冊（New York = Cold Spring Harbor L油oratory Press, 1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否 則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
[0082] 實施例1 ;芬戈莫德對人多囊腎囊腫襯里上皮細胞株WT9-12增殖的影響
[008引人多囊腎囊腫襯里上皮細胞株^9-12采用0161/。12培養基加入10%胎牛血清， 加入雙抗培養，膜酶消化傳代。至細胞融合70 %左右后膜酶消化，制成細胞懸液后顯微鏡下 細胞計數，然后接種于96孔板中，每孔6 X 103個細胞。同步化后給予芬戈莫德處理，芬戈 莫德濃度梯度為 50yM、25uM、12. 5uM、6. 25uM、3. 175uM、l. 588uM、0. 781UM。通過 MTT 法觀察給藥24、48、72小時后細胞增殖的變化。在各時間點吸去培養基，每孔予100 y I培 養基加10 UlMTT巧mg/ml水溶液），37°C賠育3小時后吸出培養液，每孔加入DMSO 100 ill, 室溫震蕩15min后酶標儀于492nm波長測量OD值。計算芬戈莫德抑制WT9-12細胞增殖的 ICso = 2. 091 U M，具體抑制率見表1和圖1。
[0084] 細胞存活率（％)計算方法為：
[0085] 存活率（％ )=(給藥孔OD-空白孔OD) /(對照孔OD-空白孔OD) X 100抑制率 (% ) = 1-存活率（％ )
[0086] 表1芬戈莫德抑制細胞生長的抑制率（％ )
[0088] 實施例2 ;芬戈莫德對人多囊腎囊腫襯里上皮細胞WT9-12的調亡和細胞周期的影 響
[0089] WT9-12細胞W 2 X IO5個細胞/孔接種于6孔板中，達到60-70 %融合時，分別給予 芬戈莫德1 U M，2 U M，10 U M處理細胞24小時。收取細胞和上清，膜酶消化后離必，用冷的 1 XPBS洗涂細胞后1000巧m/min離必10分鐘。棄上清，加入1 X結合緩沖液，將細胞濃度調 整為1 X 1