制備干粉吸入組合物的方法

制備干粉吸入組合物的方法
【專利摘要】本發明公開了制備包含兩種或多種活性成分以及惰性微粒賦形劑的干粉吸入組合物的方法，本發明還公開了調節此類組合物性能的方法。所述方法包括將第一種活性成分和部分第二種活性成分與第一種賦形劑混合以提供第一種預混物，將剩余的部分第二種活性成分與第二種賦形劑混合以提供第二種預混物，最后將第一種和第二種預混物混合到一起，其中兩種等級的賦形劑的平均粒徑不同。第二種活性成分的FPD水平可以簡單地通過改變第一種和第二種賦形劑之間的比例而調節。
【專利說明】
制備干粉吸入組合物的方法
技術領域
[0001] 本發明涉及用于制備包含兩種或多種活性成分和惰性顆粒賦形劑的干粉吸入組 合物的方法以及用于調節此類組合物的性能的方法。
【背景技術】
[0002] 用于治療呼吸系統疾病(例如哮喘和C0PD)的吸入藥物通常配制為干粉，采用干粉 吸入器(DPI)遞送。藥物被微粉化為例如具有可吸入的氣體動力學直徑，其通常直徑范圍在 0.5 - lOwii之間。此類微粉化顆粒有凝聚的趨勢，流動性較差。為了提高流動性和計量的準 確度，可吸入大小的細微藥物顆粒通常與較粗的賦形劑顆粒混合以形成有序的混合物，其 中微細藥物顆粒附著到較粗的賦形劑顆粒上。在進入患者的口腔和咽喉之前，該技術需要 使得藥物/賦形劑團聚體破裂，而單個大顆粒和聚集的大、小顆粒有沉積的趨勢。粉末的有 效霧化和解聚作用需要克服顆粒上被施加的力（例如顆粒與設備表面之間的力，藥物顆粒 與賦形劑顆粒之間的力，或藥物顆粒自身之間的力），如此方能獲得可吸入大小的藥物顆粒 的超細顆粒量(FPD)。已有報道，通過適當地調節賦形劑顆粒的粒度范圍可以改善FPD和劑 量均勻性。
[0003] 當吸入粉末包含兩種或多種不同的活性成分時，藥物與賦形劑之間的相互作用變 得更為復雜。在開發此類組合產品時，通常需要獨立地調節每個活性成分的FH)水平。然而， 這通常被證明是非常困難的，因為影響一個活性成分的FPD水平的企圖也會影響該組合中 其它活性成分的FH)水平。
[0004] 控制包含兩種或多種活性成分的干粉吸入產品的性能的努力最近已有報道。EP 2221048公開了下列方法:首先將各種不同的活性成分與不同的賦形劑(其粒度不同）預混 合，然后在主要混合步驟中將獲得的預混物混和在一起以獲得最終的組合物。據稱該方法 能夠使得各種活性成分與一種賦形劑粘附，而不與其它賦形劑粘附。然后，一種活性物質的 FH)通過適當地調節每種賦形劑的粒度而獨立地區分于其它活性物質。
[0005] EP 2221048的方法的缺點在于每一個調整步驟(tuning step)均需要具有不同粒 度分布的各種等級的乳糖。除了粒度不同外，商業乳糖等級的其它特性有可能也不盡相同， 可能會出現對FH)的意料之外的影響。因此，需要簡化的方法，用于獨立地調節吸入干粉組 合產品中各個活性物質的FTO水平。

【發明內容】

[0006] 發明概述
[0007] 已經發現，組合產品中各個活性成分的FH)水平可以被獨立調節，無需改變組合物 中使用的賦形劑的等級。這可以通過如下方法實現:提供平均粒度不同的兩種等級的賦形 劑，將第一種活性成分和部分第二種活性成分與第一種賦形劑混合以提供第一種預混物， 將剩余部分的第二種活性成分與第二種吸附劑混合以提供第二種預混物，最后將第一種和 第二種預混物混合到一起。第二種活性成分的FPD水平可以通過改變第一種和第二種賦形 劑的分配比例而簡單地調節。發現采用較粗的賦形劑的預混合與較低的FPD水平有關。因 此，第二種活性成分的Fro值可以通過改變與較粗賦形劑預混合的第二種活性成分的比例 而調節至需要的水平。同時，第一種活性成分的Fro水平僅受到最低限度的影響。
【附圖說明】
[0008] 圖la顯示了觀察到的通過調節預混參數(細乳糖的百分比以及與較粗賦形劑預混 合的昔萘酸沙美特羅的比例)而導致的昔萘酸沙美特羅的細顆粒量(FPD)的變化。
[0009] 圖lb顯示了觀察到的采用各種預混參數(細乳糖的百分比以及與較粗賦形劑預混 合的昔萘酸沙美特羅的比例)而導致的體外丙酸氟替卡松的Fro的變化。
[0010] 發明詳述
[0011] 在一個方面，本發明提供了制備包含微粉化形式的第一種和第二種活性成分的干 粉吸入組合物的方法，該方法包括下列步驟：
[0012] (a)將第一種活性成分和部分第二種活性成分與第一種微粒賦形劑混合以提供第 一種預混物；
[0013] (b)將剩余部分的第二種活性成分與第二種微粒賦形劑混合以提供第二種預混 物;和
[0014] (c)將第一種和第二種預混物混合到一起；
[0015] 其中第一種微粒賦形劑和第二種微粒賦形劑的平均粒徑不同，如此則細微粒賦形 劑的VMD(體積平均粒徑)小于較粗微粒賦形劑VMD的90%。
[0016] 術語"約"是指與指定數值有5 %的偏差。
[0017] 本文中使用的術語"較細微粒賦形劑"是指選自具有最低VMD值的第一種和第二種 微粒賦形劑的賦形劑。
[0018] 本文中使用的術語"較粗微粒賦形劑"是指選自具有最高VMD值的第一種和第二種 微粒賦形劑的賦形劑。
[0019]術語"微粉化開$式"是指粒徑低于約1〇_，例如粒徑范圍在〇. 5 - lOym之間，特另|J是 在1 - 6ym之間。
[0020 ] 微粒材料的粒徑，例如體積平均粒徑（VMD)，可以通過激光衍射儀（例如Ma 1 v e r n Instruments Ltd,UK)采用干分散方法和Fraunhofer近似法確定。
[0021]另一方面，本發明提供了制備包含微粉化形式的第一種和第二種活性成分的干粉 吸入組合物的方法，該方法包括下列步驟：
[0022] (a)將第一種活性成分和部分第二種活性成分與VMD范圍在約30至約70wii的第一 種微粒賦形劑混合以提供第一種預混物；
[0023] (b)將剩余部分的第二種活性成分與VMD范圍在約80至約150M1的第二種微粒賦形 劑混合以提供第二種預混物；
[0024] (c)將第一種和第二種預混物以及任選的另外的(additional)第一種或第二種微 粒賦形劑混和到一起;和
[0025] (d)任選將獲得的混合物與另外的第一種或第二種微粒賦形劑混合。
[0026] 第一種和第二種活性成分(它們在本文中應當理解為是不同的）通常可以是任何 兩種活性成分，其適合于作為一種組合以干粉的形式吸入給藥。具體地講，所述活性成分可 以選自那些用于治療呼吸系統疾病(例如哮喘和coro)的成分。本方法也可以用于制備包含 兩種以上不同活性成分的干粉吸入組合物，例如制備三種活性成分的組合。
[0027] 根據本發明的一個實施方案，第一種和第二種活性成分可以選自抗炎留體類藥物 和支氣管擴張藥物。抗炎留體類藥物的示例包括但不限于布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、 環索奈德、氟替卡松、莫米松及其藥學上可接受的鹽。支氣管擴張藥物的示例包括但不限于 福莫特羅（formoterol)、沙美特羅、阿地溴銨(aclidinium)、福莫特羅（arformoterol)、卡 莫特羅、非諾特羅、格隆銨、茚達特羅、異丙托銨、奧達特羅、沙丁胺醇、噻托溴銨、蕪地溴銨 (umeclidinium)、維蘭特羅及其藥學上可接受的鹽。
[0028] 根據本發明的一個具體的實施方案，第一種活性成分為抗炎留體，第二種活性成 分為支氣管擴張藥物。根據本發明的另一個具體的實施方案，第一種活性成分為支氣管擴 張藥物，第二種活性成分為抗炎留體。根據本發明的另一個具體的實施方案，第一種活性成 分為布地奈德或其可藥用的鹽，第二種活性成分為福莫特羅或其可藥用的鹽。根據本發明 的另一個具體的實施方案，第一種活性成分為氟替卡松或其可藥用的鹽，第二種活性成分 為沙美特羅或其可藥用的鹽。
[0029] 所述活性成分應當是微粉化形式，即粒徑小于約lOwn，例如粒徑范圍為約0.5至約 10M1，特別是范圍為約1至約6wii，例如能夠沉積在肺中的目標區域。可以采用常規方法(例 如研磨）以提供微粉化形式的活性成分。
[0030] 干粉吸入組合物中活性成分的量可以取決于例如活性成分以及使用的干粉吸入 器的類型。通常，干粉吸入組合物中活性成分的量的范圍為組合物重量百分比的0.02 - 30%，通常為0.05 -10%，更通常為0.1 - 5%。
[0031]根據本發明的一個實施方案，干粉吸入組合物中使用的賦形劑為單-或二糖，特別 是乳糖或甘露醇，例如a乳糖單水合物。一般來講，賦形劑的粒徑優選能夠使其在空氣流中 被夾帶，但不能深度進入肺中。然而，所述賦形劑中可以存在少部分可吸入大小的顆粒(〈10 Mi)，如此則賦形劑的細顆粒有助于獲得較高的FPD值。所述組合物中使用的賦形劑（如乳 糖）的VMD適宜的范圍為例如約3 0至約15 Oym。具有期望VMD的賦形劑可以獲自商業途徑，或 者可以采用本領域已知的方法例如通過將已知粒徑的賦形劑粉末混合到一起或者通過過 篩獲得。
[0032] 在本發明方法中，可以采用平均粒徑不同的兩種微粒賦形劑，如此則較細微粒賦 形劑的VMD小于較粗微粒賦形劑VMD的90 %。根據本發明的一個實施方案，較細微粒賦形劑 的VMD小于較粗微粒賦形劑VMD的85%。根據本發明的另一個實施方案，較細微粒賦形劑的 VMD的范圍為約3 0至約7 0M，例如約3 5至約6 5m，較粗微粒賦形劑的VMD的范圍為約8 0至約 150iim，例如約90 至約 120iim。
[0033] 干粉吸入組合物中較細微粒賦形劑與較粗微粒賦形劑的重量比可以在較寬的范 圍內變化，但是通常范圍在0.2 - 5之間，更通常為0.25 - 3,例如0.5 -1.5。
[0034] 優選，第一種和第二種微粒賦形劑均為乳糖。
[0035] 在混合過程的第一步驟中，將全部第一種活性成分和部分第二種活性成分與第一 種微粒賦形劑(例如較細微粒賦形劑)混合以提供第一種預混物。在該步驟中，可以使用第 一種賦形劑的全部或者僅一部分。如果在該步驟中僅使用一部分第一種賦形劑，則其比例 通常為組合物中使用總量的5 - 80%，例如10 - 75%。然后其余的第一種微粒賦形劑可以用 于隨后的混合步驟。將第一種預混物的成分在適當的混合設備中混合，例如低剪切粉末混 合機或高剪切粉末混合機。混合速度和混合時間可以在較寬的范圍內變化，這取決于使用 的混合設備，但是通常選自例如能夠產生均勻粉末組合物的范圍。混合速度可以是例如在 10 - 50rpm的范圍內，例如20 - 40rpm。混合時間可以是例如在1 一60min的范圍內，例如3 - 15min〇
[0036] 第二種預混物可以通過將剩余部分的第二種活性成分與第二種微粒賦形劑(例如 較粗微粒賦形劑)混合而制備，以提供第二種預混物。在該步驟中，可以使用第二種賦形劑 的全部或者僅一部分。如果在該步驟中僅使用一部分第二種賦形劑，則其比例通常為組合 物中使用總量的1 一 50%，例如1 一 30%。然后其余第二種微粒賦形劑可以用于最終的混合 步驟。可以采用上述相同的混合條件。
[0037] 下一步，將第一種和第二種預混物適當地過篩，然后混合到一起。如果在制備第一 種預混物中僅使用了一部分第一種賦形劑，則將其余的第一種賦形劑(例如其余的較細微 粒賦形劑)在該步驟中與第一種和第二種預混物一起混合以獲得含有第一種和第二種活性 成分的混合物。然后優選將該混合物過篩。可以采用上述相同的混合條件。
[0038] 如果在制備第二種預混物中僅使用了一部分第二種賦形劑，則現在可以將其余的 第二種賦形劑(例如其余的較粗微粒賦形劑)與前面獲得的含有第一種和第二種活性成分 的混合物一起混合，例如獲得最終的干粉吸入組合物。可以采用上述相同的混合條件。最終 的組合物可以填充到適當的干粉吸入器中。
[0039] 如果需要，在上述混合步驟中或其它混合步驟中可以向上述組合物中加入其它賦 形劑或活性成分。
[0040] 在包含活性成分組合的干粉吸入組合物的研發中，通常需要調節一種活性成分的 細顆粒量(FPD)(fine particle dose)而不影響其它活性成分。根據本發明方法，組合物的 第二種活性成分的FH)可以通過簡單地改變與第一種微粒賦形劑混合的第二種活性成分的 比例而調節。已經發現，與較粗賦形劑預混合的活性成分與較低的FH)水平有關。因此，在第 一種微粒賦形劑為較細微粒賦形劑的情況下，第二種活性成分的Fro可以通過提高與第一 種微粒賦形劑混合的第二種活性成分的比例而提高。相反，第二種活性成分的Fro可以通過 降低與第一種微粒賦形劑混合的第二種活性成分的比例而降低。
[0041] 通過下列實施例進一步闡明本發明。
[0042] 實施例1.
[0043] 根據表1制備用于吸入的干粉制劑。
[0044] 表1.用于吸入的干粉制劑
[0046]將0.855g微粉化富馬酸福莫特羅二水合物、60.9g微粉化布地奈德和287g乳糖A在 搖擺式粉末混合機中混合，隨后將混合物過篩，將其與剩余的乳糖A(575g)在搖擺式粉末混 合機中混合，制備第一種預混物。將0.855g微粉化富馬酸福莫特羅二水合物和192g乳糖B在 搖擺式粉末混合機中混合，隨后將混合物過篩，將其與192g乳糖B在搖擺式粉末混合機中混 合，制備第二種預混物。將兩種預混物通過過篩混合，然后與其余的乳糖B(191g)在搖擺式 粉末混合機中混合，獲得最終的制劑。每個步驟的混合時間為5min，轉速為35rpm。
[0047] 實施例2.(參比實施例）
[0048]根據實施例1制備用于吸入的干粉制劑，但是將所有的富馬酸福莫特羅二水合物 摻入第二種預混物(采用乳糖B)中。
[0049] 實施例3.(參比實施例）
[0050]根據實施例1制備用于吸入的干粉制劑，但是將所有的富馬酸福莫特羅二水合物 摻入第一種預混物(采用乳糖A)中。
[0051 ] 實施例4.
[0052]將實施例1、2和3的制劑填充到Easy ha丨er@粉末吸入裝置中，采用本領域眾所周 知的方法體外測定活性成分(富馬酸福莫特羅二水合物和布地奈德)的FPD值。結果如表2所 不。
[0053]表2.實施例1 一 3的制劑的細顆粒量(Fro)
[0055]可以看出，富馬酸福莫特羅二水合物的FPD可以通過將部分富馬酸福莫特羅二水 合物與乳糖B(較粗乳糖)混合而調節，而布地奈德的FH)最最低限度地受到影響。FH)的變化 依賴于與乳糖b(較粗乳糖)混合的福莫特羅的比例。
[0056] 實施例5.
[0057]根據表3制備用于吸入的干粉制劑。
[0058]表3.用于吸入的干粉制劑
[0060] 通過將0.95g微粉化昔萘酸沙美特羅、13.0g微粉化丙酸氟替卡松和107.3g乳糖A 在搖擺式粉末混合機中混合，制備第一種預混物。通過將〇.95g微粉化昔萘酸沙美特羅和 7.3g乳糖B在搖擺式粉末混合機中混合，制備第二種預混物。將兩種預混物通過過篩混合， 然后將其與38.2g乳糖A在搖擺式粉末混合機中混合。將獲得的混合物過篩，最后與332.3g 乳糖B在搖擺式粉末混合機中混合，獲得最終的制劑。每個步驟的混合時間為5min，轉速為 35rpm〇
[0061] 實施例6.第二種預混物中沙美特羅/乳糖比例對細顆粒量(Fro)的影響
[0062] 研究了第二種預混物中沙美特羅/乳糖B的比例的改變對最終的沙美特羅/氟替卡 松制劑的細顆粒量(Fro)的影響。根據前面實施例的方法制備一系列沙美特羅/氟替卡松制 劑，但是第二種預混物中使用的沙美特羅的比例以及制劑中使用的乳糖a的比例(相對于全 部乳糖的比例)有所改變。將制劑填充到Easyhaler%粉末吸入裝置中，采用本領域眾所周 知的方法體外測定活性成分的Fro值。將結果擬合為數學模型，其能夠證明所述變量對活性 成分Fro的影響。觀察到的昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的Fro的變化分別如圖la和lb所 示。在該圖中，在第一種預混物中與乳糖A(較細乳糖)混合的昔萘酸沙美特羅（sx)的比例 (相對于全部的％)如X-軸所示。組合物中使用的乳糖A的比例（相對于全部乳糖的％)如y-軸所示。獲得的昔萘酸沙美特羅的FPD值如圖la所示，區間范圍為約4yg/劑量至約lOiig/劑 量。獲得的丙酸氟替卡松的FH)值同樣如圖lb所示。
[0063]該圖證明，所述組合物中每個活性成分的FPD值（如框中所示）可以通過提高組合 物中乳糖A(較細乳糖）的比例而提高。例如，通過將乳糖A(較細乳糖）的比例由0 %提高至 30%，可以將沙美特羅的？?0由約4辟/劑量提高至約10辟/劑量（圖1&)。同時，氟替卡松的 FH)由約60yg/劑量提高至約100yg/劑量(圖lb)。
[0064]另一方面，當組合物的部分沙美特羅與乳糖B(較粗乳糖)混合時，沙美特羅的FPD 值有所降低。該降低依賴于沙美特羅與乳糖B(較粗乳糖)混合的比例。例如，當組合物中乳 糖A與乳糖B的比例設定為10:90(即乳糖A的比例為10%)時，通過將與乳糖B(較粗乳糖)混 合的部分沙美特羅的比例由〇 %提高至100 %時，則沙美特羅的FPD可以由約7.2yg/劑量線 性降低至約5.5yg/劑量。這相當于沙美特羅的FPD降低了 24%。重要的是，與此同時，氟替卡 松的FPD降低了僅5% (由約74yg/劑量降低至約70yg/劑量）。所以，將組合中的部分第二種 活性成分與第二種乳糖等級（與第一種乳糖等級的粒徑不同）混合可以提供調節第二種活 性成分的FH)的方法，同時僅最低限度地影響組合物中第一種活性成分的FPD。
【主權項】
1. 制備包含微粉化形式的第一種和第二種活性成分的干粉吸入組合物的方法，該方法 包括下列步驟： (a) 將第一種活性成分和部分第二種活性成分與第一種微粒賦形劑混合以提供第一種 預混物； (b) 將剩余部分的第二種活性成分與第二種微粒賦形劑混合以提供第二種預混物;和 (c) 將第一種和第二種預混物混合到一起； 其中第一種微粒賦形劑和第二種微粒賦形劑平均粒徑不同，如此則較細微粒賦形劑的 VMD(體積平均粒徑)小于較粗微粒賦形劑VMD的90%。2. 權利要求1的方法，其中所述較細微粒賦形劑的VMD小于較粗微粒賦形劑VMD的85 %。3. 權利要求1或2的方法，其中所述較細微粒賦形劑的VMD在約30至約70μπι的范圍內，較 粗微粒賦形劑的VMD在約80至約150μπι的范圍內。4. 制備包含微粉化形式的第一種和第二種活性成分的干粉吸入組合物的方法，該方法 包括下列步驟： (a) 將第一種活性成分和部分第二種活性成分與VMD范圍在約30至約70μπι的第一種微 粒賦形劑混合，獲得第一種預混物； (b) 將剩余部分的第二種活性成分與VMD范圍在約80至約150μπι的第二種微粒賦形劑， 獲得第二種預混物； (c) 將第一種和第二種預混物以及任選的另外的第一種或第二種微粒賦形劑混和到一 起;和 (d) 任選將獲得的混合物與另外的第一種或第二種微粒賦形劑混合。5. 權利要求1 一4中任一項的方法，其中所述第一種和第二種微粒賦形劑為乳糖。6. 權利要求1 一5中任一項的方法，其中所述第一種和第二種活性成分選自抗炎留體類 藥物和支氣管擴張藥物。7. 權利要求1 一 6中任一項的方法，其中所述第一種活性成分為抗炎留體藥物，第二種 活性成分為支氣管擴張藥物。8. 權利要求1 一 6中任一項的方法，其中所述第一種活性成分為支氣管擴張藥物，第二 種活性成分為抗炎留體藥物。9. 權利要求1 一 8中任一項的方法，其中所述抗炎留體藥物為布地奈德、氟替卡松、倍氯 米松或其可藥用的鹽。10. 權利要求1 一9中任一項的方法，其中所述支氣管擴張藥物為福莫特羅、沙美特羅或 其可藥用的鹽。11. 權利要求7的方法，其中所述第一種活性成分為布地奈德或其可藥用的鹽，第二種 活性成分為福莫特羅或其可藥用的鹽。12. 權利要求7的方法，其中所述第一種活性成分為氟替卡松或其可藥用的鹽，第二種 活性成分為沙美特羅或其可藥用的鹽。13. 權利要求7的方法，其中所述第一種活性成分為倍氯米松或其可藥用的鹽，第二種 活性成分為福莫特羅或其可藥用的鹽。
【文檔編號】A61K31/58GK105873575SQ201480065585
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月5日
【發明人】T·馬蒂拉, A·海波寧, J·海加萊寧
【申請人】奧賴恩公司